Handout Vorlesung Teil 5

Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie
Konfidenzintervalle
… ein paar kleine Refresher-Aufgaben...
Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie
In einer Placebo-kontrollierten Klinischen Studie wird jeweils
1.500 Patienten ein Wirkstoff respektive ein Placebo zur Impfung
gegen Varicellen verabreicht. Nach aktiver Impfung zeigt sich eine
einjährige Erkrankungsrate von 1 %, unter Placebo von 5 %.
a) Welches 99%-Konfidenzintervall ergibt sich für
Erkrankungsrisiko unter aktiver Impfung laut dieser Studie?
das
b) Um wieviel Prozent ist das Risiko einer Erkrankung unter
Impfung absolut respektive relativ gegenüber Placebo gesenkt?
c) Ist der Impfstoff zum Niveau 1% signifikant wirksam gegenüber
Placebo?
d) Enthält das 99%-Konfidenzintervall des Relativen Risikos den
Wert „1“? Enthält das 95%-Intervall den Wert „1“?
Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie
Grundideen der Fallzahlplanung
… zwischen schwarzer Magie und Biometrie...
Hunting for significance… (I)
oft unbedachte Eigenschaft von Signifikanzaussagen:
Fallzahl-Abhängigkeit !!!
Komplikationsraten 10% versus 20% bei wachsender Fallzahl n
n = 30 Zähne pro Gruppe:
95%-KI = ( –9% ; 29% )
–9%
10%
29%
(
X
)
Hunting for significance… (IV)
Komplikationsraten 10% versus 20% bei wachsender Fallzahl n
n = 30 Zähne pro Gruppe:
95%-KI = ( –0.09 ; 0.29 )
n = 60 Zähne pro Gruppe:
95%-KI = ( –0.06 ; 0.26 )
n = 90 Zähne pro Gruppe:
95%-KI = ( –0.01 ; 0.21 )
n = 120 Zähne pro Gruppe: 95%-KI = ( 0.01 ; 0.19 )
10%
(
(
(
(
X
X
X
X
)
)
)
)
Hunting for significance… (V)
Komplikationsraten 10% versus 20% bei wachsender Fallzahl n
n = 30 Zähne pro Gruppe:
95%-KI = ( –0.09 ; 0.29 )
p = 0.286
n = 60 Zähne pro Gruppe:
95%-KI = ( –0.06 ; 0.26 )
p = 0.215
n = 90 Zähne pro Gruppe:
95%-KI = ( –0.01 ; 0.21 )
p = 0.061
n = 120 Zähne pro Gruppe: 95%-KI = ( 0.01 ; 0.19 )
p = 0.030
n = 150 Zähne pro Gruppe: 95%-KI = ( 0.02 ; 0.18 )
p = 0.014
Rumgedreht: Fallzahlplanung
Fakt: je größer die Fallzahl, desto schmaler das Intervall
Idee: Intervallbreite vorgeben, daraus Fallzahl bestimmen
also: Fallzahlplanung abhängig von Vorinformation!!!
KI 0.95
hW (1 − hW ) + hK (1 − hK )
= (hW − hK ) ± 1.96 ∗
n
Fallzahlplanung (II)
Unterschied:
hW = 20 %
hK = 10 %
maximal ± 5 %
Intervallbreite:
10 %
0%
(
X
± 5%
)
(Stift-gestützt)
(konservativ)
Fallzahlplanung (III)
Unterschied:
hW = 20 %
hK = 15 %
maximal ± 5 %
Intervallbreite:
0% 5%
(
X
± 5%
)
(Stift-gestützt)
(konservativ)
Fallzahlplanung (IV)
Unterschied:
Intervallbreite:
hW = 20 %
hK = 15 %
maximal ± 2,5 %
0% 5%
( X )
±2,5%
(Stift-gestützt)
(konservativ)
Fallzahlplanung (VII)
Intervallbreite
Zähne pro Gruppe
± 2.5 %
1276
±5%
319
± 7.5 %
142
± 10 %
80
realistische Empfehlung:
drop out-Rate:
Nettofallzahl:
142 Zähne pro Gruppe
10%
160 Zähne pro Gruppe
Fallzahlplanung (VIII)
Intervallbreite
Zähne pro Gruppe
δ = 20% - 5% // δ = 20% - 10%
± 2.5 %
1276 // 1537
±5%
319
// 385
± 7.5 %
142
// 171
± 10 %
80
// 97
realistische Empfehlung:
drop out-Rate:
Nettofallzahl:
385 Zähne pro Gruppe
10%
424 Zähne pro Gruppe
Fallzahlplanung (IX)
Faustregel 1: Je geringer der nachzuweisende klinisch relevante
Unterschied gefordert wird, desto höher die Fallzahl der Studie!
Faustregel 2: Je geringer die einzuhaltende Intervallbreite, desto
höher die Fallzahl der Studie!
Fallzahlplanung (X)
Faustregel 1: Je geringer der nachzuweisende klinisch relevante
Unterschied gefordert wird, desto höher die Fallzahl der Studie!
Faustregel 2: Je geringer die einzuhaltende Intervallbreite, desto
höher die Fallzahl der Studie!
Faustregel 3: Je geringer der einzuhaltende α-Fehler gefordert
wird (also je höher das Konfidenzniveau), desto höher die Fallzahl
der Studie!
KI 0.95
hW (1 − hW ) + hK (1 − hK )
= (hW − hK ) ± 1.96 ∗
n
Zusammenfsg: Fallzahlplanung
Vorgehen entlang Konfidenzintervallen:
1. genaues Festlegen eines (!) primären Endpunkts (wenn möglich
binär mit Interpretation „Erfolg ?“ [ja / nein])
2. Vorgabe des klinisch relevanten Unterschieds δ in dessen
Auftrittshäufigkeiten
3. Vorgabe der maximal tolerablen Breite ± B und des
Konfidenzniveaus (1–α) zum Konfidenzintervall dieses
Unterschied in den Auftrittshäufigkeiten
4. Fallzahlvariation entlang Eingabewerten B und δ
5. Fallzahlempfehlung inclusive 10% – 20% drop outs
höhere Fallzahl bei
kleinerem Unterschied δ
kleinerer Breite B
Beispiel: Fallzahlplanung
Fragestellung:
konventionelle versus minimal-invasive Hüft-Totalendoprothetik
primärer Endpunkt:
„WOMAC-Index 2 Wochen nach OP > 50 % [ja / nein]“
Planungsannahme:
Erfolgsrate
konventionell
minimal-invasiv
Signifikanzniveau
Konfidenzniveau
1%
99 %
40 %
55 %
Beispiel: Fallzahlplanung
Unterschied:
hM = 55 %
hK = 40 %
maximal ± 12.5 %
Intervallbreite:
0%
(
15 %
X
± 12.5%
)
(minimal-invasiv)
(konservativ)
besser ± 10 %
Beispiel: Fallzahlplanung
Planungsannahme:
Erfolgsrate
konventionell
minimal-invasiv
Signifikanzniveau
Konfidenzniveau
40 %
55 %
1%
99 %
Fallzahl pro Studien-Arm:
zu erwartende drop out rate:
n = 324
10 %
(auszuwerten)
zu rekrutierende Fallzahl:
2 x 324 x 1.10
= 2 x 357
= 714 Eingriffe
Beispiel II: Fallzahlplanung
Planungsannahme:
Erfolgsrate
konventionell
40 %
minimal-invasiv A
55 %
minimal-invasiv B
50 %
Ziel:
paarweise Vergleiche „A / B versus konventionell“
Beispiel II: Fallzahlplanung
Planungsannahme:
Erfolgsrate
konventionell
40 %
minimal-invasiv A
55 %
minimal-invasiv B
50 %
Ziel:
paarweise Vergleiche „A / B versus konventionell“
Signifikanzniveau
Konfidenzniveau
also:
1%/2
= 0.5 %
= 99.5 %
Fallzahl für Vergleich „A versus konventionell“
wird höher durch Hinzunahme des Studienarmes !!!
Beispiel II: Fallzahlplanung
Planungsannahme:
Erfolgsrate
konventionell
40 %
minimal-invasiv A
55 %
minimal-invasiv B
50 %
Ziel:
paarweise Vergleiche „A / B versus konventionell“
Signifikanzniveau
Konfidenzniveau
Fallzahl:
1%/2
= 0.5 %
= 99.5 %
A versus konventionell
B versus konventionell
Patientenzahl:
2 x 632 x 1.10
+
2 x 389
2 x 632
+10%
+10%
389 x 1.10
= 1819

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