平
12月
19日
薬 事 ・食 品 衛 生 審 議 会
薬事 ・
食 品衛 生 審議 会 薬事分科会
[ 報 道発表用資料 ]
1 医 薬 品エルカル チンFF内 用 液 10%及 び同FF静 注 1000 mgの 生物 由来製 品及
び特定生物 由来製 品の指 定 の要 否、製造販売承認 の可否及び再審査期間 の指
定並びに毒薬 又は劇薬の指定 の要否 について
担 当 :審査管理課 課 長補佐 井 上 (内線4221)第
2 医 薬 品トビエニ ス錠 4mg、 同錠 8mgの 生物 由来製 品及び特 定生物 由来製 品の
指 定 の要否、製造販売承認 の可否及び再審査期間 の指定並 びに毒薬 又は劇薬
の指定の要否 について
担 当 :審査管理課 課長補佐 井 上 (内線 4221)第
3 医 薬 品ニュープロパッチ 2 25mg、同 パッチ4 5mg、同パッチ9mg及 び同 パッチ
13 5mgの生 物 由来製品及 び特定生物 由来製 品の指 定の要否、製造販売承認 の
可否及び再審査期 間の指 定並びに毒薬又は劇薬 の指 定の要否 について
担 当 :審査管理課 課長補佐 井上 (内線4221)第
4 医 薬品エリキュース錠 25mg及 び同錠 5mgの 生物 由来製品及 び特定 生物 由来
製 品の指定の要否、製造販売承認の可否及び再審査期間の指定並 びに毒薬 又
は劇薬 の指定 の要否 について
担 当 :審査管理課 課長補佐 井 上 (内線 4221)第
5 医 薬 品コレアジン錠 125 mgの 生物 由来製品及び特定生物 由来製品の指定の
要否、製造販売承認 の可否及び再審 査期間の指 定並びに毒薬又は劇薬の指定
の要否について
担 当 :審査管理課 課 長補佐 井 上 (内線 4221)第
-10月
-10月
-11月
-11月
-11月
6 医 薬品シムジア皮下注 200mgシ リンジの生物 由来製 品及び特定生物 由来製 品
の指定の要否、製造販売承認 の可否及 び再審査期間 の指 定並びに毒薬 又は劇
薬の指定の要否 について
担 当 :審査管理課 課長補佐 井 上 (内線4221)第
二11月
7 医 薬 品マラElン配合錠 の生物 由来製 品及 び特定 生物 由来製品の指 定の要否、
製造販売承認 の可否及 び再審査期 間の指定並 びに毒薬 又は劇薬の指定 の要否
について
担 当 :審査管理課 課長補佐 井上 (内線 4221)第
二 11月
8 医 薬 品 アメパロモカプセル250mgの 生物 由来製 品及 び特定生物 由来製 品の指
定 の要否、製造販売承認 の可否、再審査期間の指定並 びに毒薬 又は濠l薬の指
ついて
定 の要否に・
当 :審査管理課 課長補佐 井 上 (内線 4221)第
担
二 11月
9 希 少疾 病用 医薬品の指定 について (エルビテグラビル、コビシスタット、乾燥 ポリエ
テレングリコール 処理人免疫グロブリン、SAR302503、 シナカルセト塩酸塩、BMN
l10、インフルエンザワクチン(H5Nl株 )、インフルエンザワクチン(プロトタイプワクチ
一 第二
ン))
第
担当 :審査管理課 課長補佐 井 上 (内線4221) 78月
10 医 薬品ボトックス注用 50単 位、同注用 100単 位 の製造販売承認事項 一部変更
承認 の可否及び再審査期間の指 定 について
担 当 :審査管理課 課長補佐 井 上 (内線 4221)第
11 医 薬 品マキュエイド硝子体 内注用 40 Mgの 製造販売承認事項 一部変更承認 の
可否及び再審査期間の指定 について
担 当 :審査 管理 課 課長補佐 井 上 (内線 4221)第
-10月
-10月
1 2 医 薬 品ライゾデグ配 合注 フレックスタッチ及び同配合注 ペンフィルの生 物 由来製
品及び特定 生 物 由来製 品の指 定 の要否、製造販売承認 の可否及び毒薬又は劇
薬 の指 定 の要否 について
担 当 : 審査管理課 課長補佐 井上 ( 内線 4 2 2 1 ) 第 - 1 1 月
1 3 医 薬品 アクトネル錠 7 5 m g 及びベネット錠 7 5 m g の生物 由来製品及び特定生物
由来製 品の指定の要否、製造販売承認 の可否及び再審 査期間の指 定並びに毒
薬又は劇薬の指定の要否について
担 当 : 審査管理課 課長補 佐 井 上 ( 内線4 2 2 1 ) 第
1 4 医 薬品ホスリボン配合顆粒 の生物 由来製 品及び特定生物 由来製 品の指定の要
否、製造 販売承 認 の可否及び再審査期間の指定並びに毒薬 又は劇薬 の指定 の
要否 について
担 当 : 審査管理課 課長補 佐 井 上 ( 内線4 2 2 1 ) 第
-11月
-11月
1 5 医 薬 品ミニリンメルトO D 錠 6 0 μ g の生物 由来製品及び特 定生物 由来製 品の指定
の要否、製造販売承認 の可否及 び毒薬又は劇薬の指定の要否について、並びに
ミニリンメルトO D 錠 1 2 0 μ g 及び同O D 錠 2 4 0 μ g の製造販売承認事項 一部変更承
認 の可否について
担 当 : 審査管理課 課長補 佐 井上 ( 内線4 2 2 1 ) 第 - 1 1 月
1 6 医 薬品アフィニトール錠 2 5 m g 及び同錠 5 m g の 製造販売承認事項 一 部変更承
ー
認 の可否 及び再審査期間の指定 について、並びにアフィニト ル分散錠 2 m g 及 び
同分散錠 3 m g の 生物 由来製 品及び特 定 生物 由来製品の指定の要否、製造販売
承認 の可否、再審査期間 の指 定並 びに毒薬又は劇薬 の指定 の要否 について
担 当 : 審査管 理 課 課長補佐 井 上 ( 内線 4 2 2 1 ) 第
二1 0 月
1 7 医 薬 品ディレグラ配合錠 の生物 由来製 品及び特定生物 由来製品の指定 の要
否、製造販売承認 の可否及 び再審査期間 の指定並びに毒薬 又は劇薬の指定 の
要否 について
担 当 : 審査管理課 課長補佐 井上 ( 内線4 2 2 1 ) 第
二11月
1 8 医 薬 品ベルケイド注射用 3 m g の 製造販売承認事項 一部変 更承認 の可否及び再
審査期間の指定について
担 当 : 審査管理課 課長補佐 井上 ( 内線 4 2 2 1 ) 第 二1 1 月
1 9 医 薬 品ストナリニZ 、コンタック鼻 炎 Z 、コンタック鼻炎 2 4 の製造販売承認 の可否に
ついて
担 当 : 審査管理 課 課長補 佐 松岡( 内線 2 7 4 1 ) 一 般 1 0 月
20 医
ー
薬品セレキノンB S 、セノレックス旧S 、アダプトコ ワB S の 製造販売承認の可否
につ い て
担 当 : 審査管理課 課長補佐 松 岡 ( 内線 2 7 4 1 ) 一 般 1 0 月
21 医
薬 品エパデールT 、エパアルテの製造販売承認の可否 について
担 当 : 審査管理課 課長補 佐 松岡 ( 内線 2 7 4 1 ) 一 般 1 0 月
2 2 医 薬 品エバステルA L の製造販売承認 の可否 について
担 当 : 審査管理課 課長補 佐 松岡( 内線 2 7 4 1 ) 一 般 1 1 月
2 3 医 薬品ロートアルガードプレテクト、日―トアルフィットE X の製造販売承認 の可否 に
ついて
担 当 : 審査管理課 課長補 佐 松岡 ( 内線 2 7 4 1 ) 一 般 1 1 月
2 4 医 薬 品ペミラストンA C 点 眼薬、ロートアルガードプロ1 2 、ロートアルガードコアバス
ター、ノアールP ガード点眼液 の製造販売承認 の可否 について
担 当 : 審査管理課 課長補佐 松岡 ( 内線 2 7 4 1 ) 一 般 1 1 月
(報道発表用)
1
販 売
名
①エルカルチンF F 内用液 1 0 %
②エルカルチンF F 静注 1 0 o o m g
2
一 般
名
レボカル ニチ ン
3
申 請 者 名
大塚製薬株式会社
4
成 分 ・分 量
O l m L 中 にレボカルニチンを 1 0 0 叫 含有
②l 管 ( 5 m L ) 中レボカルニチン 1 0 0 0 m g を
含有
①通常、成人 には、 レボカル ニ チ ン として 、 1日 15∼ 3g(15∼ 30mL)を 3
回 に分害」
経 口投与す る。 なお、患者 の状態 に応 じて適宜増減す る。
通常、小児 には 、レボカル ニ チ ン と して、1日 体重 lkgあ た り 25∼100mg(025
∼ lmL)を 3回 に分割 経 口投与す る。 なお、息者 の状態 に応 じて適 宜増 減す
5
用 法 ・用 量
る。
② 通常 、レボカ ル ニ チ ン として 1回 体重 lkgあ た り50mgを 3∼6時 間 ご とに、
緩徐 に静 注 (2∼3分 )又 は点滴静注す る。なお、患者 の状態 に応 じて適 宜増
減す るが、1日 の最大投与量は体重 lkgあ た り300mgと す る。
血 液透析 に伴 うカル ニ チ ン欠乏症 に対 しては、通常、 レボカル ニチ ン として
体重 lkgあ た り 10∼20mgを 透析終了時 に、透析回路静脈側 に注入 (静注)
す る。 なお 、患者 の状態 に応 じて適 宜増減す る。
6
効 能 ・効 果
カル ニ チ ン欠 乏 症
7
備
添付 文 書 (案)は 別紙 として添付。
考
添付 文 書 ( 案)
2012年12月作成
別紙
日
873999
レボカルニチン製剤
舘趙
承認番号
こ
tとエルカルチ瓦 FF内 用液 10%
呻す
薬征収載
販売開始
レポカルニチン内用液
L¨Cartir FF oral solution 10%
国際 誕 生
貯 法 :室温保存
使用期限 :製造後 5年 (外箱等に表示)
TD10蝋 2BOl
3相 互作用
併用注意 0丼用 に注意すること)
禁 忌 (次の患者には投与しないこと)〕
〔
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
組成 ・性状〕
〔
1組 成
販売名
有効成分
添加特
エルカルチンFF l m L 中 レ ポ カ ル DLリ ンゴ酸(pH調整剤)、
ニ チ ン1 0 0 m g
内用液 10%
希塩酸 6H調 整剤)、安息
香酸ナ トリウム、 サ ッカ
リンナ トリウム水和物、
精製水
2製 割の性 状
本剤 は無色 ∼微 黄色澄明の波 であ る。pⅡは43-47で ある。
効能 ・効果〕
〔
カルニチ ン欠乏症
l藩
ニ
電霧
総
覇
こ1露
専
性ル
景
嘉
電
圏
罪
貿
チン
欠
乏
症
と診 された
い カルニ ン
断
場合 ある は
チ 欠乏症 が発症
す る可能性が極 めて 高い状態であ る場合 にのみ投 与
す ること。
(2)本剤 の投 与 に際 しては、 原則 として、 カルニチ ンの
欠乏状態 の検査 に加 え、 カルニチ ン欠乏の原因 とな
る原疾患 を特 定す ること。
〔
用法 ・用量〕
通常、成人 には、 レポ カル ニ チ ンと して、
瑚h5翌
鵠l=鑢 ヽどふ
ぽ寵λ
瓢
想
に応 じて適宜増 減す る。
《
留
漏 晃ち劣 捏 ￨ : 楡 g と ダ l l i 3 を
i 呂 涯卜 当忌 告 最 掌¥
る。 なお、患者 の状態 に応 して適宜増 減す る。
薬剤名等
■床症状 ・措置方法 機序 危険国子
糖尿病用剤
低 血 糖 症 状 が あ ら 機序 は不 明である。
経 口糖尿病 治療薬 わ れ るお そ れ が あ
イ ンス リン製剤等 る。
4副 作用
本剤 は 副作 用 発現 頻 度 が 明確 とな る臨 床 試験 を実施 し
て い な い 。 なお、 エ ル カルチ ン錠 (レポ カ ルニ チ ン塩 化
物 錠)に お い て、 調査症例 293例 中 9例 (3"%)に 副作 用
が 認 め られ て い る。 (エル カ ル チ ン錠 の 承 認時及 び再 審
査終 了時)
溜 頻度
1%未 満
頻度小明 ●
消化器
食欲不振、下痢、軟使、 悪′
さ 嘔 吐、腹痛
腹部膨満感
その他
顔面浮腫、血尿、貧血
体臭
*:レ ポカルニチンにおいて海外で認められた副作用
5高 齢者 への投与
一 般 に高齢者 で は生理機能が低 下 してい るので、
患者
の状態 を観察 し、 減量す るな ど十分 にl■意 しなが ら本
剤 を投与す るこ と。
6妊 婦、産婦、授乳婦等 への投与
(1)妊婦 又 は妊娠 して いる可能性 の あ る婦 人 に は治療上
の有益性 が危 険性 を上 回る と判 断 され る場合 にのみ
投与す る こと。 [妊娠 中の投与 に関す る安全性 は確 立
していなし、]
( 2 ) 授乳 中の婦 人には投 与 しない こ とが望 ま しいが、 投
与す る場合 は授乳 を避 け させ る こ と。 [ レポ カルニチ
ン塩 化物 を投 与 した動物 実験 ( ラッ ト) で乳汁 中へ 移
行す るこ とが報告 されている1 ) ]。
薬物動態〕
〔
:卜
;:菱
,i言
薪
曇
乏状態等か ら投与量を総合的に判断 す るこ と。また、
増量す る場合 には慎重 に判断 し、 漫然 と投 与 を継続
しないこ と。
(2)i欝
黒
貫
]:育
:[磯
][[「
暑
妻
:1じ
]量
曇
:
に
析
終
了
後
投
与
、成人用量 を
1血 漿中濃度
(1)単回投与試験2)
健康成人 に、 本剤30∼90mg/kgを空腹時 単回経口投与 した時
の血漿中遊離カルニチン濃度の推移を図 1に示す。また、遊離
カルニチン、総 カルニチ ン及びアシルカルニチ ンの薬助動態パ
ラメー タを表 1に 示す。
遊離カルニチン、総カルニチン及 びアシルカルニチンの血漿中
、AUCzh)は 用量依存的に増加 した
薬物動態パ ラメー タ(claぎ
が、用量比例的な増加 ではなかった。
80
70
ｏ呈 ︶
ミ 一
墨籠 ハ¨ロミミ■ 掏 〓 事 日
,こ
i:庁
事
青
ilE当
選
雪
7智
」
桑
轟
蔀
( 3 ) 小児へ の投 与に際 しては、原則 として
超 えない ことが望 ましい。
1969年 9月
tttξ
働聯翼盤li号
『
i称
常
:
季
攣
倉
i暑
]iSi番
][1量
言
:IIittil言
ヨ
膚
渥
〔
使用上の注意〕
ン等 の有 害 な代謝物 が 蓄積す るおそ れが あ る。 低用量
されていない。
]
2 重 要な基本的注意
｀
鍛馨
i躍醸
靭ま
議獣協い甥
状態のモ■タリングを行うことが望
まし 。
60
50
4o
00
20
10
0
0
6
12
18
24
投与後●m(h)
豊
図 1 健 康成人におけらレポカルニチン単回投与時の血漿中遊離カルニ
チン濃度推移(平均値士標駒 需差)
投与ニ
AUい
fun'ol/L)(“nol
5 0Xl
(3∞ 5∞ )
”ｍ
““
90nlg/kg
"89
(1256)
30m′ kg
60mg/Lg
351u
( 2 ∞5 1 y l )
5000
( 3 ∞ 5 ∞)
４
︲ “
．
０ ∞
ン田
総 カルニ チ ン
“5 2 4
6743
( 2 6 1 2 ) (22738)
754
92)
(■
1184
(469)
10223
1836
(8123)
(798)
“ゅ
６お
５
90mg′kg
30mg/kg
ァンルカルニチン 60mg kg
90mg/kg
4157
(4,38)
︲“
７
“Ｒ
5 mXl
(41X16∞)
︲
■２
38491
(§
8,4)
“
０
３
︲
蓮 離 カルニ チ ン 60mg/kg
tranI
(h)
h/L)
２
３
２
●
31"
)
(88‐
4389
(1447)
30ng kg
Ｍ０
ー
表 1 レ ポカルニチン単回投与時の案衡動態バラメ タ(遊離カルニチ
ン、おカルニチン及びアシルカルニチン)
2尿 中排泄
健康成 人に、本剤 30、60及び90mノkg空腹時単回経口投与 し
た時の24時間までのベースラインで補正 した遊離カルニチンの
蒻
592士
怒 illiF｀
讚滝瓢ttti分
断[こ
3そ の他
ー
レポ カル ニチ ンは、 有機 カチ オ ン/カ ル ニ チ ン トラ ンス ポ
ー
41。
タ (OCTN2)の 基質であ る
臨床成績〕
〔
51Xp
( 4 " 駐 ∞)
2294
(1403)
511X
(200ヽ00)
2483
(2513)
5 1XXl
(21XF_94∞)
4061
(4151)a
873
4500
(21X13∞ ) 048)b
11214
45111
) (20052)C
(21X18∞
―
平均値、 ( ) 内 は標準偏差、ただ しh a x のみ中央値 ( 最小植 最大値)
本剤 で の 臨床 試験 は実 施 して い な いの で、 公 表論 文 の 成
績 を以 下 に示す ( 外国 人 に よる成績 ) 。
一 次性 カル ニ チ ン欠乏症
11111醗
を
墓
鳥あ
義
ウ
ぞ
†
Ъ
撃
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営
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電
先天代 謝異 常
霧
悛奄詈 奮 ゼ ( C A C T )
量
ittiを
塑う
を
籍輔 銃俳ド
れた。。
・プロピオン酸血症患児 にレポカルニチ ン2 5 m g / k g / 日、
メチ ルマ ロ ン酸 血 症 患 児 に レポ カル ニ チ ン1 0 0 m ノ
:[l里讐ダ1が導慧己愕メラ鴇静論ン膿饗算t先『
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I[[‖
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￨llill」
Ψ盤 留 誂 色
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濃
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また、遊離 カルニチ ン、総 カルニチ ン及 びアシル カルニチ ンの
FTilこ
釜
ぉ Lttλ
71τ
滲
ttι
ttλ
編
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禁
揺
身
凝
嬌
途
議
ー
てほぼ
５
３
、両製剤
薬物動態パ ラメ タ(Cm蘇、AUC24h、tttx)は
類似 していた。
∞
‐20)
エルカルチン腱 (゛
一
n=20)
本剤 〈
５
２
。
２
５
・
・
る。
1組 織内における 慢性的なカルニチ ン欠乏 状態を是正す
・
・
2組 織内で過剰に蓄積 した有害な プロピオエル基 をプロピオニ
ルカルニチンとして体外(尿中)へ排泄す る。
'か
プロピオニル基 らミトコンドリア機能を保護 し、そ
3有 害な´
0
4
8
12
16
20
24
崚与●時口 ( 1 )
図 2
表2
ニ
に
梨
チン
欠
乏
症
患
者
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賃
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F」
計
種
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10。
(薬効薬理〕
。
0
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薬
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“
¨塗謹一僣
コ・壼ヨ
侵獨へ・
―
また尿 中進離 カル ニチ ン及 びア シル カル ニチ ン温 度
が上昇 した。。
健康成人における単回投与時 の血栞中邊離カルニチン凛 壼推移
(平均値士標準偏差)
ラメータ(遊離カルニチン、おカルニチ
単回投与時の薬菊動態ノ｀
ン及びアシルカルニチン)
t l2′
lmα
AuC2h
CmII
(h)
moih/ロ
lhl
(″mo1/L) ( μ
408
511X
22834
“ l16
本剤
mgl
(802)
(10730) ( 2 い l X l ) 0786)
(10Ю
違籠カルニチン
5 ∞0
26549
エルカルチン腱 2474
(050401)
( 9 9 8 ) (1郎 68)
02 0ml
投与量
4143
9)
(40■
3862
(3046)
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囀”
螂
ｍｍ
ｍｍ
エルカルチン箕
mgl
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エルカルチン彙 2982
(1263)
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ｍ誠
ァシルカルニ■ン
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(lommg'
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2274
5 1XX
(2501)a
(050“l ll〉
5 1XX
-1200) (:I:3b
(10Ю
1693
5 ∞0
( 4 0 0 2 4 ∞) (郎 92)C
―
平均値、 ( )内 は標準慎差、ただ しtmaの み中央値 (最小値 最大値)
ニ
ル
カ
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い
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籠揉
カルニチ ン塩 化物 及 び出 カ ルニチ ン
鶴 を光学異性 体 で ある′‐
塩化物 と比較検 討 した。 その結果、み体 は ミ トコ ン ドリア呼吸
リ
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』
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者
磯
￡
ヒ
学的知見〕
〔
有効成分に関する理イ
一般名 ￨レポカルニチン〔
LevOcarnhneCAN)〕
化学名 :(R)3 Hydroェy4timcthylammOiObutanoate
構
造
式
‖∬＼>pH cOr
雀
課 ￨ピ
軒″凝
鍵毬般
動甥壽 熊糞
金み
水溶液 (1‐ 20)のpHは 65∼ 85で あ る。
C(分解 )
融 点 :約200°
取扱い上の注意〕
〔
小 児 の手 の届 かな い所 に保管す ること。
包 装〕
〔
エル カル チ ンF F 内用液1 0 % : 1 0 m L X 1 0 瓶
主要文献及び文献請求先〕
〔
主要文献
1)羽鳥泰彦 ほか :医 薬品研 究,19(2)324340.1988
2)桐 生千花 :社 内資料 (単回経 口投与試験).21111
3)桐 生千花 1社 内資料 (レポ カルニチ ン44L物 錠 との薬物動態比
較試験).20H
4)を 吉道 iビ タ ミン,84(12),604609,2010
5)Lcvitan,M D etal:Can J NeuroI Sci 14(1).5054.1987
6)Pierre c et al:I hhert NLtab D`.∞
(5)815.21107
7)Chalmers,R A etal:Pediatr Res,18(12),132,1328,1984
8)Mayatepek E ct al:Pedia●
Neuro1 7(1),137140,1991
9)Oovenali P et al:Kidney lnt,46(6).161● 1619,1994
10)Gidal,B E etal:Pediatr NeurOl,16(4).3013051997
11)藤澤茂樹 ほか :日 本薬理学雑議 93(5)30,313,1989
文献請求先
主要文献 に記載 の社内資料 につ きまして も下記に ご請求 くだ さい。
大塚 製 薬株式 会社 医 薬情 報 セ ン ター
〒1088242東 京都港 区港 南2‐
164
品川 グ ラ ン ドセ ン トラル タヮ ー
電話 02,189‐ 840
F層【 0367171414
,
01suko
大塚製薬株式会社
東京都千代日区神田司町2‐
9
製造元
Sigma Tau industrie Farmaceutlche Riunite s P A,イ
タリア
TD100X2B01
添付 文書 (案)
2012年12月作成
別紙
日
レポカルニチン製剤
873999
露 術靭ょ
噛祉 エルカルチ説FF静 注10oomg
レボカルニチン注射液
承認番号
薬価収載
販売開始
国際誕生
1969年 9月
L‐
Cartir FF iniectiOn 10oomg
貯 法 :室温保存
使用期限 :製造後 4年 (外箱等 に表示)
TD10Ⅸ 2B01
禁 忌 (次の患者には投与しないこと)〕
〔
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
3相 互作用
併用注意 (併用 に注意すること)
薬剤名尋
臨床症状 ・槽口方法
機序 ・危険国子
糖尿病用剤
低 血 糖 症 状 が あ ら 機序 は不 明 である。
経 日精尿病治療薬 わ れ る お そ れが あ
イ ンス リン製剤 等 る。
組成 ・性状〕
〔
1組 成
販売名
エルカルチンF F
静注 1000mg
有効成
濠加物
1 管 ( 5 m L ) 中レポ カ 希塩酸(pH調 整剤)
ルニチ ン1 0 0 0 m g
2製 剤の性 状
本剤 は無色 ∼微黄色澄明 の注射波 である。
pH 160∼ 65
浸透圧比 (生理食塩液に対する比 )1約 7
副作用
本剤 は副作 用発現頻 度が明確 とな る臨床試験 を実施 し
黎
難沈算矛勤娩覗霧警
hi煎
勲
働 能 ,効果〕
カル ■ チ ン欠乏症
1%未 満
富
宅￨:換 言
経
秀銭
蕎
彰
各
政雪
i:き
ilふ 各 蓬:言
(2)客
菫5災劣
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署
ど
堡
書:鷺
if留夕 皇
[￨』
用法 ・用量〕
〔
1｀1月中
ヽ 悪′
鰈謙ぎ痢難ヽ き 嘔 吐、腹痛
その他
顔面浮腫 、血 尿、貧血
効能・
効果に
《
ニ
性ル
チ
欧乏
稚搬 鼎計鴨 編 電
症
躯
消化器
体臭
*￨レ ポカルニチンにおいて海外 で認められた副作用
5高 齢者 へ の 投与
一般 に
高齢 者 で は生 理 機 能 が低 下 して い るので、 患 者
離 るど創こ
漁し
な
がら
本
鶏
誉
き
ξ
と
翼
草
伊
。 すな十
6妊 婦、産婦、授乳婦等 への投与
(1)汚
[曇
糧祭
経換
涯ビ
皇百普
讐覇酔:場
雰オ
合
場:檀
投与す る こ と。 [妊娠 中の
に関す る
してVヽ
ない。
]
投与
安全性 は確立
②勢螺 麟
ttiう
編ケ
錯ξ
某
ダL摯
汁
堤
狩こ
単
よ
絆
ま
な 職 7:lFDで乳
7夢
翌 ぅ 1 務 τ 卜時 : 本 品 は イ ー ジ ー カ ッ トア ン プ ル で
、
tTゝ
裏
[〃
了
1寧
:ご
』
鯛
菫ま
,ま
/1占
艘
言万
亨
つ
卜
部分で手指 を傷
けないよう十分 に注意す ること。
(薬物動態〕
1血 景 中濃度2)
〔
使用上の注意〕
珈 ¨獅 徊 ¨ Ш 動 。
カル ニ チ ンの 欠乏
:為 螢
雪j;暑
雰
ヒ
淡
驚
タ
リ
『
篇
曇ま
しい。
離
、総
及 びアシルカル
ニチンの薬物動態バ ラメー タを表 1に 示す。
遊離カルニチン及び総カルニチンのll漿中薬物勤態パ ラメー タ
(Cm凛、AUC2411)は
用量増加 に伴 い上昇 した。
ゞ ０量 ︶
︵
﹁口ヽヽ１
１ミヽ■月〓３月
2 重 要 な基本 的注意
本剤投与 中 は、定期 的にバ イ タルサイ ン、 臨床検査 (血
暦
馨
;1禽
垢
与
鋼朋懺糧催
Ith産 =推
予
舞毬
に示す。また、遊 カルニチン
カルニチ ン
亀
■与`呻匈(hl
図 1
健康 成 人 にお けるレポカルニチ ン単 回投 与時 の血 漿 中遊 離カルニ
チン燿 鷹推移 (平均f●±標 準偏差 )
表 1 レ ポカルニチン単回投与時の華菊動態バラメータ(遊睡カルニチ
ン、綸カルニチン及びアシルカルニチン)
違 菫 カルニチ ン
205939
(21680)
●“
(h)
ｍ
ｍ
ｍ﹄
30mg/Lg
¨
¨
鍛与ニ
C_
AuC拗
molh/L)
(llmo1/L) ( μ
385016
( 2 ●2 3 ) a
30mg/kg
134‐
52
( ″1 6 9 )
60mg kg
258245
(54967)
219086
0170
( 2 4 3 3 8 ) (008117)
406651
0125
( 3 1 9 8 4 ) a 0略 017)
総 カルニチ ン
刀82
(869'
2172
(452)
1846
(1780)a
９
︲
︲
３
l lXXl
(008 61Xl)a
23'3
(578)
＆ ３
13147
(3204)
︲
２ “
ωmg kg
螂
ｍ
30m′ 埼
アシルカルニチン
回
¨
60mg/kg
960630
(55244
t1/2
(h)
最大値)、
平均値、( )は 標準偏差、ただし、tnaxのみ中央値(最小植―
10例(a19例 )
投与後 の血漿中濃度は、本剤 を投与していない状態 で測定 した内因
性 の血漿中濃度をベ ースラインとし、ベースラインで補正 した濃度
ベースラインでの瀾え値」
)として示 した。
(「
投 与後の口定値」―「
2尿 中排泄
健康成 人 に、 本剤30及 び60mノ kgを 空腹時 単 回静脈 内投 与 し
た時の24時 間までのベ ース ライ ンで補 正 した避離 カルニチ ンの
平均 累積尿 中排泄 率 (fe,24h)は、 それぞれ7580■ 542%、 7520
±382%で あったり。
3そ の他
レポ カルニ チ ンは、 有機 カチ オ ン/カ ル ニ チ ン トラ ンス ポー
ター (OCTN2)の 基質 であるめ。
臨床成績〕
〔
本剤 での臨床 試験 は実施 して いないの で、 公 表論文 の成
績 を以下 に示す (外国人による成績)。
先天代謝異常症 に伴 う二次性 カルニチ ン欠乏症
カルニチ ンアシルカルニチ ン トラ ンスロカーゼ (CACT)
欠損症 患児 に レポ カルニ チ ン200mg/kg/日 を静脈 内投
与 した ところ、 血漿 中進離 カルニチ ン濃 度 の上昇及 び
長鎖 ア シル カルニチ ン濃 度 の低 下が認 め られ、 心機能
が正常化 し、不整脈が消失 した0。
透析患者での二次性 カルニチン欠乏症
・非糖尿 病性 の安 定期維持透 析患 者 に レポ カル ニチ ン
"mg/kg/日
静脈 内投与 した ところ、 血 清 中尿 素窒
素 (suo、 ク レアチ ニ ン及 び無 機 リ ン値 の減少、 透
析 中の筋 肉痙 攣 及 び低 血圧 の発現率 の減少、 身体持
久力 な どの臨床症状 の改善力=認め られたう。
・末期腎不全 の血 液透析 患者 に レポ カルニ チ ン20mg/
kg/日 静脈 内投 与 した ところ、 血 漿 中 カルニチ ン濃
度が上昇 し、倦怠感の改善が認め られた。。
・慢性 腎不全 の安定 した血 液透析 愚者 に レポ カル ニチ
ン20mg/kg/日 静脈 内投与 した ところ、 ヘ モ グロ ビ
ン値及 びヘマ トクリッ ト値の上昇が認 め られたつ。
・血 液透析 息者 に レポ カル ニ チ ン15mg/kg/日 静脈 内
投与 した ところ、 ヘマ トクリッ ト値 は上昇 し、ヒ ト
エ リスロポエチ ン投与量 は減少 した。。
〔
有効成分に関する理化学的知見〕
一般名 :レ ポカルニチ ン〔
Levocarnhine CAN)〕
化学名 :(R)3HvarOxy4trineul■ lammoniobutanOate
縦キ
腫■
織
け
分テ 式 :C・I“NO`
分子量 1161211
性 状 :自 色 の結晶性 の粉末 で ある。水 に極 めて溶けやす く、
エ タノー ル (995)に やや溶 けやす い。 吸湿性 である。
水溶液 (1→ 20)の pHは 65∼ 85で ある。
C(分 解 )
融 点 :約 2110°
(包 装 〕
エルカルチンFF静注1000mg:5 mL× 5管 (ガラスアンプル入り)
主要文献及び文献請求先〕
〔
主要文献
1)羽鳥泰彦 ほか :医 薬品研究 19(2).324‐
3 40.1988
2)lld生
千花 ,社 内資料 (単回静脈内投与試験)2011
3)を吉道 :ビ タ ミン,84(12).604609.2010
4)Iacobazzi,V:Am」 Med Cenet A,126A(2),15● 155,2004
5)Ahmad,S I Kidney lnt,38(5),9129181990
6)Brass E P I An J Ki置 cy Dis_37(5),1018‐1028.2001
7)Ardllini,A:Nephrol Dial Transplant,21(9),26712672
2006
8)Vesela E :NephrOn,88(3),218223.2001
3131989
9)藤澤茂樹 ほか :日 本薬理学雑誌,93(5),305‐
文献請求先
主要文献に記載の社内資料 につ きまして も下記 にご請求 くだ さい。
大塚製薬 株 式会社 医 薬情報 セ ン ター
〒1088242東 京都港 区港 南2_164
品川 グ ラ ン ドセ ン トラ ル タワー
電話 0120189840
さヽX 03‐ 6717_1414
〔
薬効薬理〕
・
1組 織内における・
慢性的なカルニチ ン欠乏 状態を是正す る。
・
・
ロピ
で
2組 織内 過剰に蓄積 した有害な プ
オニル基 をプロピオニ
ルカルニチンとして体外 (尿中)へ排泄す る。
・
3有 害な プ ロピオニル基"からミトコン ドリア機能 を保護し、そ
の代謝 を賦活する0。
ラツト肝 ミトコントリアを用いて、レ ポカルニチン塩化物 (み
体)を光学異性体であ る´カルニチン塩化物及じa■カルニチ ン
塩化物 と比較検討 した。その結果、み体 は ミ トコン トリア呼吸
活性へ の抑制作用を示 さず、プロピオ ン酸 によるミトコン ドリ
ア呼吸能の抑制作用に対して有意な回復作用 を示 した9)。
●
ｕ
・ ｓ
︲
ｏ
ko
製造元
Sigma・Tau lndustrie Farlnaceutiche Rlunlte S pタリア
A,イ
TD108X211111
(報道発表用)
1
販売名
トビエ ー ス 錠 4mg、 同 錠 8mg
2
一般 名
フェ ソテ ロジンフマ ル 酸塩
3
申請者 名
4
成分 ・含 量
1 錠 中にフェソテ ロジンフマル酸塩 を 4 m g 又 は 8 m g 含 有す るフィルム コー テ ィン
グ錠
5
用 法 ・用 量
通常、成人 には フェソテ ロジンフマル 酸塩 として 4コ
喝 を 1日 1回 経 日投与す る。
なお 、症状 に応 じて 1日 1回 81ngまで増量 できる。
6
効能 ・効果
過活動膀眺 における尿意切迫感、頻尿及 び 切迫性 尿失禁
7
備 考
フ ァイザー株 式 会社
添付文書 (案)は 別紙 として添付
A022A‐ N101
口本 標 準 商 , 5 分頂 千 け
20124111月
￨:成 (第 11狡)
8725,
過 活 動 膀 眺 治療剤
'
処方せん区業侃1江
゛
トビエース 錠 4mg
Q錠 8mg
トビエース
T t l v i a z Xb●
icヽ
徐 放 性 フ エ ツテ ロ ジ ン フ マル 融塩 錠
“1
法
8:og
1 ■ 温イ
ヌ存
使 用 ` " 限 ￨ ] ヵ , ( セ ■ 年 月を ●
I ヽ■ に記 ■ )
, I ) ′L 意― 「L T 4 の 処方せ ん r ょ り使 用す る こ と
承￨
20xx 11 ヽり
￨
「
コl
20Xヽ■￨、 り
j
【
効能 ・効果】
【
禁 忌 】飲 の患者には投与しないこと)
(1)尿開 を■ す る患者 [抗 コ リンll用に よ り排 尿 時 の膀 就 1又
1が あ る。]
縮 が抑 制 され 、IT状が悪 化す るおそオ
(2)眼圧 が 調 節 できな い 閉基 隅 角緑 内障 の 患 者 [眼「 の 上 昇
を招 き、症 状 が悪 化す るおそれ が あ る。]
(3)山門 1■ 指 賜 又は 陽管 が 閉塞 してい る虐者 及び 麻痺性
イ レ ウ スの あ る患 者 「
抗 コ リン作 用 に よ り胃腸 の 平滑筋
の1文
縮 及 び運 動 が抑 制 され 、症 状 が悪 化す るお それ が あ
る.]
抗 コ リン作 用 に
(4)冑ア トニ ー 又は1丹ア トニ ー の あ る患 者 「
よ り消化 管運 動 が 低 卜す るた め l■
状 が悪 化 す るお それ が
あ る.1
患 者 [抗 コ リン作 用 に よ り筋 緊張 の ltrド
(5)重症 筋 1〔力 l.tの
がみ られ lT状が 悪化す るおそれ が あ る。 ]
(6)重度 の肝 障害 の あ る患者 (chnd Pu8h分類 C)[前 [中濃度
が過度 に上 昇す るおそれ が あ る。]
さ疾 患 の 患者 [抗 コ リン作用 に よ り l■状 を悪化
(7)重篤 な ′
させ るお それ があ る。:
(8)本剤 の 成分 あ るい は酒 ●酔 トルテ ロ ジ ン に対 して 'C敏症
過活動膀肌 にお1 1 る尿意切迫感、順尿及び切迫性尿失禁
[効能 ・効果に関連する使用上の注意]
1 本 剤 をi菌用す る際 1分 なP.1診
に よ り臨床 l■
状 を確 認す
l のl_llをヽ
)に、燿 l・
Lす る疾 患 (尿路感 染 症 尿
る ととヽ
t 癌や 前 立腺 痛 な ど√,「部 尿路 にお け る新生
路結 石 、膀 l・
71等)が あ る こ とに響 意 し、尿 検 査 等に よ り除外 診 断 を
実施 す る こ と.な お 、 必 要 に応 して 専 門的 な検 査 も考慮
す る こ と.
2 ド 部尿 路 開塞疾 患 ( 前立腺 1 巴人症 等) を 合 併 して い る」
者 で は 、それ に 対す る治療 を優 先 させ る こ と. [ 「 重 要
基本 的 注 意 J の 項 参照
用法 ・用量】
【
通 常 成 人には ,コ1ソテ ロジ ンフ マ ル触塩 と して 4 mgを
1日 t回 経 投 与す る。 なお 、症状 に応 じて 1日 1巨 18
mgま で増 量 で き る。
の 既 往 歴 の と, る患者
外 ,レ 大 き さ (mm)
蜃 ￨
鐸
重 度 の 腎 障 害 ( ク レア チ エ ン ク リア ラン ス 3 0 m L / m i n 未
満) の あ る忠 者 、 中年度 の肝障害 の あ る患者 ( C h n d P t l R h 分
類 B ) 、 又は強 力 なチ トク ロム P 4 5 0 ( C Y P ) 3 A 4 阻 害業 を投
与 中 の 患者 で は 、本 斉J の活性 代 謝物 トル テ ロ ジン 5 - ヒドロ
キ シ メチ ル 体 ( 5 H M I ) ′) 而漿 中濃 度 が 上 昇す る可能性 が
あ るの で、 1 口 投 与量 は フェ ンテ ロジ ンフマル 酸塩 と して 4
m g と し、 8 m g への増 量 は 行わ ない もの とす る。 「 「
オ
H 互作
用J及 び 「
薬 F71動
態Jの 項参照]
しム コー ァ ィ)″ 碇IS
フ ィ′
′
キ,,ト ー￨, ,L貰 水ォ
]物 llnセ ルに― ス ヒ
7 0 メ ロー ス 、 ′ , 十 リン1 1 1 4 醸エ ス テ ル タ ル
ク ホ ,ビ ニ,し
/ 1 レコ‐ ル 酸 イ
クロ
L チ タ) マ
コー ■ 大 立 しシチ レ 古 ι 2 サ アル ミニ ■ム レ
●ビ t― ス 錠 6mЧ
1,`ヽ
ヽ 「趾 ￨
r L),
E ; r - J- . ) L f e . \ t t n t
立
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←
色,剤 形′
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卜 加物
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フ ィルムコーティング掟■]
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7.\ f J]!t) -.lin j(*J.7 j )r. t)t
ti/.,, nll\a=t)atrt-rL,
f t i 1 , 7 i / , , - ? a tc
';- rr., )\i,.a;1t_
x'!',2 ,".7)r:-),Lr'
使用上の注意】
【
1 慎 重投与 (次の患者 には慎 重 に投与す る こ と)
疾 患 (前ヤ腺肥 大l.L等
)を 合併 して い る
(1)ド部尿 路 Frl塞
患者 [抗 コ リン作 用 に よ り 尿 開 を誘 発す るお それ が
あ る.]
(2)消化 管運 動 が 低 「す る危 険性 の あ るJ者 [腸管 の 閉塞
を招 くおそれ が あ る。1
(3)横瘍性 人腸 炎の 患者 [中寺性 巨 人結 腸 が あ らわれ るお
それ が あ る。 ]
(4)眼圧 が調 整 可能な開塞 隅 角緑 ll障の患者 [眼圧 の 「昇
を招 き、症状 が悪 化す るお それ があ る。]
心症 等 の 虚 If■
疾 患 の あ る患者 [抗 コ リン作用 に
性 ,さ
(5)lt′
よ り頻脈 が生 し、lT状 を用悪 させ るおそれ があ る.]
用法 用 量 に Ftl連
す る使 用 上 の
(6)腎障 害 の あ る忠 者 「「
注意J及 び 「
薬物 動 fLE の項 参照]
千障 害 (重度 は 除 く)の あ る患 者 [「
用 法 用 量 に F・
D
(7)‖
連す る使 用上 の 注意 J及 び 「
薬物動 態」 の項参 照:
A022A・ Kl―A03
用 法 用 量 に 関連
(8)CYP3A4阻 害 薬 を投 与 中 の 患者 [「
す る使 用 上 の 注 意J及 び 「
薬物 動態 Jの 項参照:
9)甲 状腺 機 能克進 lTの患者 [抗 コ リン作用 に よ り 頻 脈
〔
等 の 交感神経 興 奮 lI状が悪 化す るおそれ が あ る。 ]
ー
害 の あ る患者 [lI状の
(10)バ キ ン ソン症 状 又はlll lllttl■
悪 化 あ る い は精 神 神 経 lT状が あ らわ れ るお それ が あ
る.]
気l■
機 能 障害 の あ る患者 [抗 コ リン作用 に よ
、認 矢口
(11)認
り、 lT状を悪 化 させ るお それ が あ る.:
重 要 な基本 的注意
(1)前立腺 ]じ人症 等 の ド部尿 路 開塞疾 患 を有す る患 者 に'￨
しては 、本斉J投与 ntに残 尿 量‖1定を実施 し、必要 に応
じて 、専 門的 な検 査 をす るこ と。 投 与後 は残 尿 量の 増
加 に注 意 し、 「分 な経 過観 察 を行 うこ と。
(2)眼調 節 li害 (霧4H等)、 め ま い 、眠 気 等 を起 こす こ と
が あ るの で 、本 剤 投 与中 の 患者 には 、 自動 車 の運 転 等
危 険 をイ
￨う機 械 を操 作す る際 には注 意 させ るこ と.
、認 知機 能 障 害患 者 で過1舌動膀 肌 の 自党症 状 の
(3)認編l■
の 投与対象 とな らない.
把握 が 困難 な場合 は、本 斉」
(4)本剤 投 与 で効 果 が 認 め られ な い場 合 、漫然 と使 用す べ
き では な い.
相 互 作用
本剤 の 代謝 には CYP2D6及 び CYP3A4が 関tし て い る.
[「
薬 物 動態Jの 項 参照 ]
(
類 薬 ( 他の過 活動膀 肌治療剤 ) に お い て Q T 延 長 、
心室性 頻抽 房 宝 プ ロ ック、徐 脈 等 が ぁ らわれ る と
の報 . ・
が あ るの で 、観 察 を 「分 に行 い 、 この よ うな
症 状 があ らわれ た場 合 には投 与 を 中 にし、適 切 な t l t
置 を行 うこと,
用 に注 意 す る こ と)
薬制 名 竿
肛 コ リ ン 作 用 ■ ● す ろ共 剤
■■ スi t ' つ 却
フェ ノチ ア ジ ン系 夫 珈￨
￨ [ ′ア ミン酸 イ
「籠 , 「1 占 剤
臨床 l■
状
1当置 方法
1 内 乾操 " r . り I F
困難 年 の コ￨ 1 川 か" く
, れ るl l そオ, がな, ■
機 序 i腕
国 了
注 2i;胡 頻度は 0]%未 満であった
l コリレ11,劇̀｀
晴J載さ
し
がある
itろおイオ
CVP,A4「■￨:薬
用薬 ■ の り
= 力な
■ヤF 代謝物 , H M T の n [ ￨ 十
アタザナ ビ■ ク テリスにマ I I " 総 t の 「P に ′
￨い
CYPIA4 m古
￨ ' 川[ ょ
イシン イ ンジ→ビル イ ト 効 人や 面 件川 の ■ J I が う
し, ア
ラ= ′ ゾー, しネ ′
ィリ= , 想 さオl うた め 1 1 投
′
し り ヽ十ビル ￨ プース ト, ` 「
I l i l i 4 m gす
にる こ
ユ: に' ■
‐￨ る企て● ツト, レ レ と
■ , を' む ) サ ■ナビル
テ リスロマインン筆
(YPヽ 4ご =楽
HMT′ )血 二れ らの楽 剤 1 / ひセ イ
Fi Mヨヽ潮'物 5‐
フェニ トイン カ ルバマゼ ■ 漿 1液 ■ 0`Fこ 伴 い ヨ ウオ トギ リノウt 7
ン リ ′アン ピシン フ =/
lが 蔵フ ,そ ,■ II・ ビy 口 A 4 藤 導 ″ 明に よ
パル「タール`
かある
る
ヤイヨウオ トキ, ソ ウ ( S l
ー
l o h いt ‖ : セ ン ト ジ ョ
シズ ワ ー ト) ' 有 食` l
CYP2D`Fl●条
r ■ 代 謝物 S H v T の 血 l ■H I 却 の , ソj な
キニ' レ ′｀ロキt , レ ■
漿 1 ' 農￨ . が 「, す る 0 「 C Y P 2 D ` F ■吉イ
¨周 に 1
能￢ が あ る こ￨ か ' , ￨
m8´ ′
, 8 m g ヽ の増 t
に時 t て は■￨ どの " , "
を 卜, に 観 察 [ な か い
嗅 重に, う 二と
ろ
6
度開
重尿
4 目1 作用
日本 を含 む ア ジア で実施 した 臨床 試験及 び 国 内長 期技 与
試 験 にお け る調 査 l T 例数 7 S S 例 中 ( うち 日本 人症 例 数
6 5 1 1 1 1 ) 出 l 作用 ( 臨床 検 査値 異常 を含 む) 発 現症 例 は
4 4 4 倒 ( 5 6 6 % ) で あ つた。 そ の 主 な t , のは 1 内 乾燥
3 2 1 1 1 ( 4 0 9 % ) 、 使 秘 6 5 例 ( 8 3 % ) 等 で あ つた。
外 国 で実施 した臨床 試験 にお け る調 査 I I 例数 2 2 8 8 1 ●
l 中、
出1 作用 ( 臨床 検 査 1 芭ソ
( 常 を 含 む ) 発 現 f I 例は 1 2 0 7 1 1
( 5 2 8 % ) で あ った。 そ のキ な もの は、 1 内 乾燥 8 4 8 例
(371%)、
(62%)、
頭 lrl llフ
使 f L 1 4 2 1l●
例
( 5 1 % ) 等 であった。
( 1 ) 重大 な副作 用
あ らわれ る こ とがあ るので 、
尿閉 ( 1 1 % ) l 尿 F l l が
観 察 を 1 分 に行 い , 「 l l があ らわれ た場 合 には投 与
を中 に し、適 切な処置 を行 うこ と.
血 管浮腫 ( 頻度不 明 注1 ' ) 1 顔面浮腫 、 1 1 唇腫 脹 舌
腫l l 、
‐喉頭 浮腫 が あ らわれ る こ とが あ るの で 、観 察
を 卜分 に行 い こ れ らの症 状 が あ らわれ た場 合 には
投与 を中 にし、適 切 な措 置 を行 うこ と.
( 2 ) 重大 な副作用 ( 類薬 )
妊 婦 、産 婦 、授写t婦等 へ の投与
(1)妊婦 又は妊娠 してい る可能性 の あ る婦 人 に￨ま
、治療 上
の イ「
益 IEが危 険性 を上回 る と判断iされ る場 合に の み投
与す る こ と,「 lyl娠
中の投 与に関す る安全性 は碓 立 し
て いない。 動物実験 にお い て 、 臨床 曝露 量洋)を超 え る
高 い 而lj4中
濃度 {AuCで 6∼27倍 (マウ ス)及 び3∼ 11
倍 (ウサギ)、 Cm,、
で77倍 (マウス)及 び 19倍 (ウサ
ギ)}に お いて軽 度 のlT 胎 児毒 ド
￨{吸 収1■数 の増 大
及 び それ に関連 した生 存胎 児数 の減 少 並び に胎 り
この 骨
化遅延 (ウサ ギのみ ))力 i認め られ た。 ]
注 :臨 床 最 大推奨 用 量 での CYP2D6の l嘲 酵 素活
性 が 矢損 して い る ヒ トにお け る摂 食 ドで の 曝露
量 (最も曝 露 量が高 くなる条件 )
(2)本剤 投 与 中 の tl人 は授 乳 を lEIける こ と.[フ ェ ンテ ロ
ジンが ヒ トの 幸し汁 中に移 行 す るかは不明 で あ る.活 性
代 謝物 が1司 で あ る類 薬 トル テ ロ ジンで は 動 物 実験
(マウス)で 孝L,中 へ の 移行 が わず 力ヽこ認 め られ てい
る。:
小 児等 へ の投 与
低 出生 体 重児 、新 生 児 、孝L児 、幼 児 又は小 児 に対 す る安
全性 ま確 立 して い な い (使用経験 がない)。
過 量投与
フェ ツテ ロ ジ ンの 過 量投 与 は、重度 の抗 コ リン作 用 を起
こす 可能 性 が あ る。 対症 療 法及 び 支 持療 法 に よ り対処 す
る。
( 1 ) 症 状 : 重 度 の 中枢 性抗 コ リン作 用 ( 例、幻 覚 、
の 興 奮) 、痙 攣 著 しい興奮 、呼 吸不全 頻 脈
散瞳
(2)処 置 :胃 洗 浄及 び 活性 炭 の 投 与 を行 い 、 必要 に応 じ
て以 ドの よ うな適 切な処 置 を行 うこ と。
重度 の 中IF性抗 コ リン作用 ("l、玄J覚、重度 の 興
奮)に 対 してはネオ スチ グ ミン を投 与す る。
痙攣及 び著 しい 興奮 に対 してはベ ンゾ ジアゼ ピン
系薬 剤 を投 与→ る。
呼吸不全 に対 しては 人工呼吸 を実施す る。
・IR脈に対 しては lr断薬 を投 与す る。
β
・尿 閉 に対 しては導婦 を実施す る。
散瞳 に対 しては ピロカル ビン 点1民
薬 に よる治療 を
行 うか 暗 い部屋 に移 す。 あ るい は 山,方の処 置 を
■)単 回投与・
健康成人男性に、本制 を用いてフェ ンテ ロジンフマル贅塩 4 8
及び 16・ nIを ■口141]投与 した1+の7T l■
代詢lll1 5 HMTの
楽物
動態■ ラメー タを表に示す.本 利 単回経 投 与後 血 漿中の 5_
HM「 trt度ま投与 ■にかかわ :,すl15時 F.￨で
最 高 前[漿中濃It
(cnパ)に せ し 兄 か￨,の1,失■減j初 (:)を
)`つ平均値は約 7∼'つ
の平
あった。4 8及 び 16に ng中 回経 中貰与￨キ
の CⅢ.、
時r.lで
均 値 ￨■268、 56,及 び 11l n′mL “ [策中濃度 由独 ド面rll
mLで あ り 投
(AUC`__)の 平 l」
値は 271 ,76及 び 116 ng h′
与量に1し
例 して増力]した.
表 日本人健康成人男性に本剤 を用いてフェッテ ロジンフマル酸塩 4、
3及 び 16注'冊gを 単回経 口投与 した時の活性代謝物 5 HMTの薬物
ラ メー タ (n=8 平 均 値 ±
I.物動態 ′
｀ラメー タ
C".. (ng'mL)
iⅢ
Ⅲ (h)
8 mg
4 ng
168±
1 18
500
(40-50)
565±
127
`00
50-60ヽ
16frg'
1l l± 256
5110
r50-60う
AUC0. {sg h/st-l
7 1 ■
96,
ユ
576±
163
116=278
t%(h)
98412 14
9`5±
181
762土
[06
最 大値)
、
ぬ は中央値 (最小値―
'L 16 mgは 承認用t外
°
(21反 復骰与
に フ ェアテ ロ'ン フマル破塩 4及 び 81嘔 を'■
健康成人男l■
する本剤を 24時 ￨●
の活性代謝物 5 HMT
I 毎に反彼経 口投与 した'キ
Itttt′
｀ラ メー タを表 に 平 均 前l漿中談度推移をはに示す.
の業 ・
の 5 HMTの CⅢ`、
l 毎に反篠投与 した￨十
本斉14及 び 8 mgを 24時 ￨●
の 1:均値は 255及 び 3'7■ ymL 投 与￨.1隔
での前[業中濃度 曲線
下面獄 (人υC.)の 平均値 は lS 7及T1351、 WnlLで おり、投
与 ■にイ
■ ,て ￨・
加 した ま た 反 t投 41+の トラフ濃度 ユ 費
与'￨イ,48'キ間後には 定 であ り “ [漿■ 5 HMT濃 度は 48「キ間1
以￨■`定 III態 に達 していると考え られた.
業物動態^ラ メー タ
4 mg
( ,,,- (nslmll
:Ⅲ Ⅲ (ll)
8 mg
25`± ]〕'
377■ 125
50
(20 5 0
50
`50-501
r\Uc.(ns.bnL)
257士 11 '
,51■ 131
t%lll)
513± 254
486土
1 6,
l… は 中央値 (最小値 ‐
最 大1貨)
i
￨￨
‡
11:
ヽ 【
薬物動態】
1 日 本人健康成人における血中濃度
表 日 本人健康成人男性に本剤 4 及 び 8 m g を1 日 1 回 5 日 間反復経
口投与 した時の活性代謝物 5 H M T の薬物動態バ ラメー タ ( n = 3 .
向
¨
い
ハ
一
・
一
・
に
︲
イF う.
8 適 用上 の注意
薬 剤交付 時 :
ー トか ら取 りIHして1限
用す
(1)PTP包 装 の 薬剤 は PTPシ
るよ う指導 す る こ と,[PTPレ ー トの誤 飲 に よ り、硬
い鋭 角部 が 食 道粘 膜 へ "」入 し、 更には,lLを お こ し
て縦 隔/・
l 炎等 の 重篤 な合 併 症 を併 発 す る こ とが報 告
され てい る.]
ート
(2)湿 気 、 高温 を避 けて保 存 し 服 用 直itに PTPシ
/1・
らlFVり
よ つ指 導す るこ と.
111す
服用 時 :
本 剤 は徐 lll性
製斉1であ るた め 、割 っ た り、砕 い た り、
す りつ ぶ した りしな い で そ の ままか ます に服 用 す
る よ う折導 す る こ と。 [ヨ1つた り、砕 いた り、す りつ
ぶ した り して服 用 す る と、 本斉1の徐 放性 が失 われ 、
山l中濃度 が上 昇す るお それ が あ る。]
a)初 「投与後 b)第 2ロ ロヽ5日 目の社与前値 c)最 終投与後
図 日 本人健康成人男性に本剤 4及 び 8 ngを 1日 1回 5日 間反復経
n=8)
口投与 した時の活性代謝物 5 HMTの 平均血栞中濃度推移 〈
・
(3) 食 事の影響
健康成 人男l■に 絶 A■ 及び高111方tF取
HMTの
ni■ 投 与 した'十活 性代謝物 5‐
った。絶t叶
時 食 後 とく
,に ,1キ ￨.￨で￨●
●L昇 は
C.ホ ユ 1●
γ,「7し たが ハ Uc,`t・
IJ題 となる影響 よないと考えらォし
た.
2 薬 物動態
“)吸 収 (外国人データ)'・
後に本制 8m3を 単
、ぃの中央値は絶交
と比較 して 食 後に
10`おであ り 臨 床 に
外 ■l 人健康成人‐
男性 に本制 を経 口世与 t た l . I n t 漿中に アェ ン
テ ロジンは定 ■されなかった ( 定■ 卜限 1 0 0 2 n g 力
mL).7ェ ツ
・
ラ 口' ン は経 口投与後 , F 特 異的エ ステ ラーゼ によつて遠やか
にかつ その, F とん どが力1 本分解 を受け活性( ヽ
謝物 に変換 さオ る
に対す る 本 剤継
と考えられ る. 7 , ン テ ロジン肯
" ] ( ￨ , 投与' キ
投与1 キの活l ■代謝物 5 ■l M T の ' ｀イオアベ イ ラ ビ リテ ィ ■
` 2 7 . である
( 2 ) 分布 ( 外国人デー タ' = "
活性代謝物 5 H M T の 市[ 漿蛋1 非 結合辛は約 5 0 % で あ り す とし
てヒ ト前1 清アルプ ミンと。1 贅性糖髯 r に 結 合す る. 5 H M T を
キの定I 状 態 の分布容■ の+ 1 / 値 は 1 6 , して
t i 菫静脈1 ■
投 , t _ た「
わる.
( 3 ) ●謝 ( 外国人デー タ) ' ' 1 ' に
本制を経 口投与後、 7 ● ンテ ロジンは速やかにかつ4 ′) に とん
H M 丁 に力1 水分1 1 され る. 5 H M I は C Y P 2 D 6
どが活性イ
ヽ議1 物 S ‐
てカルボキシ体
及び C Y P 3 A 4 が 関与す る 2 つ の■代初権 路をl●
・
ンプ ロビル l ■
カルボキシ、 脱 イソフ ロヒル体及び N ―
lltイ
にイ
ヽ
詢￨ され る. C Y P 2 D 6 の 代議1 耐素1 1 性が欠撮 している人 ( P M ) で
C_
はイ嘲 畔素f T 性が正甘な人 ( E M ) と 比弦 して , H M T の
1 1 7 イ 許及び 2 倍 に増力1 した.
及び 人u C は そ″ぞォ
( 4 ) 排泄 ( 外国人デー タ) . ・ Ⅲ
I I 性代謝物 5 H M T の 排泄には主 として1 「
代謝 と腎排l l が関与 し
ている. 本 制を祥 口投 年後 投 与 ■の約 7 0 % が 尿中に回収 され
その j l 訳は 5 H M T ( 1 6 % ' カ ルボキシ体 ( 3 4 % ) カ ルボ■シ_
N 脱 イ ンプ ロビル体 ( 1 8 7 ●
) 及 び N ‐脱イ ソフ ロビルl l ( 1 % )
であつた。 また、ナ に ( 7 % ) え ｀
贅中に回収 きオした. 5 H M T 静
L ■ 減期 , 約 4 1 + ￨ ●
り 本 刑祥 Π投 '
脈 ￨ , 投, 時 の■ の消―
l てt ・
l であることから 製 l ・
か らの溶出が' 速 i O ■
けの “ は約 7 1 キ￨ ●
になつていると考えられ る.
( 5 ) 特殊集団における築物動態
1 ) 腎 機能障害者 ( 外国人データ) “
の腎機能け■を有する人 ( クレアチエンク リ
嬌度又は中等1 蛯
ア ラン ス : 3 0 ∼8 0 m υm l l ) に 本 1 1 4 m g を 単口経 口世与 t
たI 与活 性 代a l 物 5 B M T の c Ⅲ. 、
成人と比
及び ハU C は 健 ￨ ・
べてそ■ぞオ
l l , I 及 び 1 8 伴 まで増力, した. ■ 度 の腎機能
「￨ “
￨ を拍す る人 ( クレアチエンクリアランス 1 3 0 m r m n 未
満 ) で は C Ⅲ , x 及び A u C が それ ぞ れ 2 o ィ普及 び 2 3 倍 に増
力] した.
2 ) 肝 機能 障害 者 ( 外国人 デ ー タ) ・
投 与■
ブ ラセ ボ
64
フェ ンテ ロ シ ン
4 inゴ
ロ
フェ ソテ ロ ジ ン
2 8 m O □江.
モ キ シ フ ロキサ ン
ン400mプロ
最 大値
20',
38
4ヽ
(63_29)
-53
208,
16]
(69 30)
(67]
-50
64
(785,
-27′
86
77
mo I itHrf;&-\ fr 4,j-,] 5 l,l ir it J Jii: l. .r8my
r .l F f l d e i c d $ - ( 1 1 . l r
. t,/d^':{r'!il
314
11 32
(2576)
】15
フェ ノテ ロジ ン
8mプ ロ
306
I(36
(2510)
‐
1 2`
lF
投与ユ
千
例
平均世
( 標4 編 差)
数
ブ ラセ ボ
505
`3406ヽ
フ ェ ソテ ロ ジ´
4 m ・l 口
フェ ンテ ロ ジン
48〕
(3123)
501
,5,8)
〈
8 nl,ロ
プ ラt ボ
●ツテ ロ ンレ
フ●
4mOロ
フエ ツラ ロンン
3m,日
30,
314
平均 値
( 栞工姉 差 ,
224
t1872
223
(1814)
226
(1 788)
-022
]01
-032
■J ヽ1 乗
平I j の
II
プラセガ
との■
両側 9 5 %
信 競 区1 1
ill
下 It
J“
-065
‐
'07
0"
‐
1 6`
-066
‐
109
-023
192“13)
いずれかの投与r t , 2 % 以 L の被験者に認 められた l ・
象
2
外国 で実施 された試験D
表
た りの平均切迫性尿矢禁回数
最終評価時 ( 1 2 週後) の 2 4 時r . ￨ あ
7・
外1 ・
l で実 施 された過活動膀航忠者を対象 としたヽ年 化 ニ エ盲
' 腋 試験 では 本 悧 4 : n g s m ` あ るい ■ブ ラセボを
検 並●研Fl・
1 口 1 同 1 2 週 間投 与し 有 効性及び安全l ■を検′￨ した. 主 要. I
仙i 項目である 2 4 1 + 円1 あた りの平均切i 色
性メ失禁回数 の変化 ■及
び 2 4 「1 嗣 あた りの平均排尿, 1 数の変化 電 面1 次評価項 日である
た りの平均メ意切迫感回数の変化 崚に 調して本打 4 m g
● 時￨ . ￨ あ
l l 1 8 m g ■ とも' ラ セボ群に比 しi 7 計的に' 意 な減少が詰め ら
ミ本利 で多 く発■ した四果関係 を
れた。 また ノ ラセボl l t に
比・
否定できない主な綺■ 1 , 象ま 国 内乾彙 使 秘 1 艮乾燥 であ り
そt r 多くは軽! 女あるいは中等, 支であった。
投与祥
表 最 終評 価 時 ( 1 2 週 後 ) の 2 4 時 間 あた りの 平均切 迫性 尿 失禁
投 キl l F
-0,1
￨]:
症 例数
あ るい は 等 度 で あ つキ.
投 与前
056
表 最 終評価時 (12週 後)の 24時 間あた りの平均尿菫切迫感回数
の変4じ
1 2 週 後 ( 投与 前 か らの 変 化 嘲
投 年前
I
T動 膀航息者を対象 とした1〔
日本を含むアジアで実施 された過・
■ハ化二 重盲検 並行鮮￨.1比
較試験 では 本 押14叫 8 illAある
いはプラセボを 1口 [口 12週 口,投与 じ 有 効l■
及び安全性 を
l FIH である 24時 間あた りの平均切迪じ ￨
ll討 した。 主要.■
失禁回数の変イ
に■ 讀 次評籠1■日である 241+問 あた りの平均
″1尿11数の変化 量及び 24吟 riあた りの平rl尿意 切迫感面数の
変化 量に関 tて 本沖14 mgF、 8 ng1/1ともブラセボ群に'ヒし続
ヽ本昴
FI的に●意な減少 が認めらヤ1た.ま た 、プ ラセボ群に比・
で多 く発,し た因栞l_係を否rで きない■な`111:象 は 国 内
乾燥 lt秘 購 肌 炎 排 尿困難 残 尿であ り そ の多 くはに■
症
例
数
にFLJ
‐
05,
フェツテロ' ン
4 、すロ
臨床成績】
【
1 二 重盲検比較試験・・
の変化量
●
ll
(71.101)
212
(5'4)
●
両側 9 5 ・
信 頼 区￨ . h
'5%CI・ ・
186.
119
“
■小
平均 の
i
′ラt i t 祥
平I J 値
とのた
(-62, 3 2)
I]￨
-46
最 小 1栞
平均 値
(輌r"■ ,
を否 定 で き な
￨ヽ
最′
1直
.
中央値
( 投 年前 か ら の 変 化 ■ )
12週 後
採
跡
軸
共利
平均値
(SD)
-47
(589〕
投与前
1113
2494)
ブ ラセ ボ
"の ベース
ライン値と0
定常状態 における OToF邊
例数
症 何数
千機能障■ を有する人に本利
Ⅲ■1/(Chnd Pu」 `)類 B)の ″
8 mgを 中国経 Π投与 した1キlI性 代.ll物5判lMTの C,,ヽ
及び
114倍 及び 21`許に増方iし
Aucは 健康成人 と比′tてそれぞオ
た.
3)年 齢及び性差 (外国人デー タ)・ .
・
高齢男性 (65歳 以 ,及
健康非「
ち齢男 l(21∼ 36歳 )に l■
l18 mgを単口ll曰投与 した
0健 II高齢女1生 (6S ttll L)●本・
C.,、
及び Au● は 3
謝物 ,HMTの
時 14■ で4 ■ けた'1性1ヽ
1で 同様であつた.
(6)薬 物相互作用
'
1)ケ トコナ ソール (CVP3A4 1■
害薬)(外 国人デー タ)に
ケ トコナツール 200 0g l口2回 投与 と本剤 8畔 を‖用投与 し
たIf CYP2● も の EM Cは 活性代謝物 5 HMTの C.,、及び
Aυcは それぞれ ,o倍 及び 2]倍 に増力,した.CYP2D7・ の PV
では CⅢⅢ及び AUCは それぞれ 21倍 及び 25倍 に増加 した。
a リ ファンピシン (CYP3A4誘導薬)(外 国人デー タ)'
I用 投 「
I
リファン ピシン 600 mg:口 1回 投与 と本方18 mgを イ
及び AUCは それぞれ約
した時 11性 代謝物 5HM「 の CⅢ`、
7o,,及び 75t.・
減少 した.1性に変化はみ られなかつた.
(7'OT間 隔 に対する影響 (外国人デー タ)￢
本 Fllの
定■状態 における心電図に対￨`影 響 を検:￨す ることを
目￨￨と して 二 重盲検 下で健■被験者に本刑 4 mgl口又は 28
ng/口た・、=キ ンフ ロキサシン 400 1ng`口
又は'テ セボを 3日 ￨・
I
投与 した.モ キシフロキサシン 100 mo口 投与後 には Qre l‖隔
の延長 (3ロ ロの1■
間平均 Q‐ 「の延長 1 86 mseC)が認め られ
':・
たが 本 御 4nま 口及L128mピ ロ 又はプラセボの投与後には
ノテ ロジンFし フラtボ 「F.7
し
7ェ
がわずかに圧縮
QTC II隔
で石意た よ認め られなかった.
の 24時 間あた りの平
12
・前 か :,の変化 ■)
12週 後 (投 ●
ヽ1■
晟」
両側 9 5 %
最小
+■ の
信頼 ` 間
乗
セボ半
フラ
平均 値
li限
下FjI
とのキ
10]
-1 35
‐
034
056
-013
140
‐
039
060
-017
平均他
( 抒工l l I 丼
'
37
`333,
プ ラセ ボ
フ ェ ソテ ロジ レ
4 mo日
228
フ エ ンテ ロ ジ ン
218
8m,日
I‐
与前
39
(351)
3,
(332)
12週 後
*
( 投与 前 か ら の 変 化 崚 )
i
晨 Jヽ 「
平 均 。'
ア デセ ボ ″
ルの丼
両側 9 5 %
イ
ど輛 区l . ￨
下限
‐
096
165
228
_1 32
114
-024
-1 ア
8
‐
,87
て
0 2 週 後) の 2 4
投 与前
l■
投 与鮮
ブ ラt ボ
12週後
長 りヽ
平均ll
1栞
(■準“,+〕
平均 値
例
タ
122
r366ヽ
266
108
129
‐16[
(386ヽ
12(〕
,0,
(331)
267
267
24
( 投与 前 か ら の 変 イ
七■
ヽ1釆
最`「
薇`,5%
i●
平均 ●〕
イ
きI o 区間
フ ラセ ボや
Lllt
下凧
との■
053
_1 02
‐
004
-101
50
-052
ブ ラセ ボ
十例数
投与“
平均値
( 輌4 " 差 )
266
フェ ソテ ロシン
4mゴ ロ
フ ェ ツラ ロ シン
3m● 口
267
267
114
`377ヽ
125
(41)5,
116
(372)
12週 後 (投 ,前 か らの変 化 晟)
女i′ト
:乗
平均値
最 小 i乗
平均 ′,
7ラ t41祥
1 言猥 区 問
との ,￨
下 ■
l,1
113
〕●7
、
230
‐
1 ,2
:限
‐
205
‐
059
-0,8
3 長 期投与試験¨`
J内 で実施 された過活動膀ll=者 を対象 とした丼 盲検長 期投与
試験では 52週 間投与による綺効性及び安全性をI●
討 した.本
〕口投 ,)か ら投与を開始 し 投 与 4週 1+点で 8
刑 4o3(1口
m・l口 ヽす
∫
曽■●
能 とした。ま た 投 与 8週 ,キ点で 8m,日 から 4
mま □ ヽ減 k可 能 とした.241+￨●
￨あた りの平均 切迫l_尿失禁Fl教
の変化 晟 24時 間あた りの平均排尿回数.r変化 駐及び ,41+間 あ
J尿
た りr7D ttj 意
切迪感回数の変化 晨に「
lして改善の 人.f分は投
7ら れ そ の後、投与 52週 後 まで効果は+卜
与 8週 後 までfi認.・
る[
した。
失禁 回数 の
実測値
投 与前
力' ら″,
変イ
L■
股与前
数
101
投与 8過 後
投与 5 2 週′
(1()(1「
'
]Ol
LO(]F : Lar obseraiion canied fors ard
投与 前
か らの
変化 量
投与 8週 後
150
投 与 52週 後
(LOCF)
平t J
値
￨・
エ
rF差
l]3
285
211
両側 9 5 %
1占
頼 区￨ . I
下限
￨:倒
1
1 946
‐
242
-1 79
‐
249
2172
‐
284
-2 14
平均
値
標準
偏“
LOCE: Last obse.lation cafted fo.wa.d
投 ■時 lll
実測値
泄 ,前
150
投 与 8週 後
,4iLR
投与 5 2 過後
OCF)
(し
150
45
=40
‐
244
2194
2● 1
両側 9 5 %
'[円
イ
言顔 「
1lF兵
‐
280
-208
‐
308
‐
2 15
LOCF: Last obsenarion car'ed fo^vard
079
7 1 i い ずれかの投与凛で 2 % 以 1 の被験者に認め られた1 ' 象
投 与 I キ翅
投 ,前
両 ll,5%
52(,2)
l■
例
実測値
症l l l
数
24時 rD3あた りの平
表 最 終評価時 ( 1 2 週後) の 2 4 時間 あた りの平均尿意切迫感回数の
ヒ量
変イ
投与前
投 与時期
卸教
フ ェ ツテ ロジン
4 ttぼ
ロ
7 ェ ンテ ロジン
8mぼ 口
あた りの平均排尿回数の
平均
イ
直
16
燎準
l n「差
.
両ll11 95・
信 頼 区ll・
下lll
■1
,48
115
1293
‐14(1
1 35
1521
16`
089
‐105
【
薬効率理】
1 作 用機序″
フニ ′テ ロジンは経 l 投年後、速や かに活性 代謝物 で ある 5 ‐
H M T に 加本分解 され る フ ェンテ ロシン及び 5 H M T は いずれ
1 , ムスカ リン受容体に選 l l 的な結 合親f l 性を有す る/ 1 5 H M T
ミ1 0 0
のムスカ リン受容体に対する親和l ■
は フェツテロシンと比′
倍以 「強 く ま た し 卜において フェツテ ば' ン は経 口投与後
` 前1 漿中で検 出され ない。 したがって フェツテ ロジン投与によ
軋収縮抑` J l l 月
は 5 H M T 力 胡, 1 た平滑術のソ、スカ リン受容
る1 労
体を日￨ ■することにより, し
, す ると考えられ る.
なお チ ャイ= ― ズハムスター, , ■ ( C H O ) 約1 1 包こ発, さ せた 5
1 1 の ヒ トムスカ リン受容体すブ タイ プ ( M I ヽM , ) ￨ こ対す る S
n M I の K i l 直は 1 0 ヽ6 3 1 n l であり , ′ t てのムスクリン受容体
■プタイ ノに対 しにぼ同r 望
度 の高い親F I 性を示 した.
2 膀 洸 に 対 す る 作 用 "“ 卜・
0 ) = 体 位膀騰機能
ヽの′
￨ ■ 食塩液
,HMTは
' 「t F 酔ラッ トにお いて 1 ' ■ 内′
' に入によってl r 発され る勝■収縮 を用 曖依存的に抑市1 した
O D m ‐ 7 S I t s t g肯
1、脈内投与) . ヽ た、1 0 μ
g / k 毬( 静脈 ■投
ケ, ( り 1 尿, 三カの抽お1 最 大膀l t 容■の増力, 及び1 又
締￨ ・
1%の
延長 をな起 した。 さらに ￨ 1 酔 ネコにおいてアセチル コ リン
による膀n t l ヌ
縮を用 ■依存的に抑市1 した.
I t 酔ネコにお ける1 芳
1た
1又
縮コl 制“1 1 に対 し 電 気刺激 による
唾液分泌の抑お1 にはより高用 にが必要であつた ことか ら 5
n無
H M T の l l ム スカ リン欄用は唾液腺 よ り膀l t 筋に対す るネ
が「
選択l ■
高い と考えられ る.
( 2 ) 摘出膀脱収縮
5 H ヽ T は ラ ッ ト及びヒ ト摘出膀■ のカルバ コール による1 災
縮を濃度依存的に折喘I し、P A : 値 はそれぞれ 8 8 及 び 9 0 で
あ , た. ■ た 5 H M T は ラッ ト及び し 卜摘1 円労■における
缶1 した
t 場 中1 激にJ る 1 又
柿 も o O ∼ l μM C 濃 ■依存的に抑〕
【有効 成分 に 関す る理化学 的知見 】
レ酸流 ( F e s o tdeiЮ
ne Fumarate'
1 1 名 : フ ェ アテ ロ ジン フマツ
イ
ヒ羊イ ,21(lR)]」 BS(1‐methylethyl)amin。
]l pheny10iopy)4‐
いyOЮXymah■ )plleny1 2 mem,prOpanoa∝monolunattt
式 i C ぁH , , N O , c ` I ヽ
O.
,)1●
分 ri 52765
構 造式 ,
CH`
｀
O、 ´
ャ
cH8
性 壮 : フ エ ツテ ロ ' ン フマル 狡琉 は r 色 の 粉 末 で ぁ る. 水 ア セ ト
ニ トリル 、■, ジ メチ ル ホ ル ム ア ミ ト メ タ ノー ル ス よエ タ ノー ル
￨￨ ￨ヽ.
(9p5, ￨こ"ヽ1,ヽ
‖「,資料 l外国'、での肝機能陣■の影響検討試験 (SPS69)
III,資料 :外国人での■齢 性 "Iの影響検討試験 (SPS70)
社内資料 :外 ■l人でのケ トコナ ゾール との共物相 互作用試験
包 装1
【
トビエ ー ス錠 4 n g : 1 0 0 5 0 0 錠
Ⅲ' l P )
トビ‐ ― ス錠 8 1 1 g 」0 1 錠 ( P T P )
。 日
り 助 ” ０ ， ０ つ め カ ー
主要文献】
【
ネtFl資料 :日 本人健ll男性 での単日投与試験 (S尉57)
社内資料 :日本人健康男性 での反彼投与試験 (A0221004)
￨[内資料 :日本人健康男性 での代 1'の影響試験 (A0221052)
「L内資料 :外 J人 健康男性での反 lJ投与試験 (SPS66)
ネ
[内資料 :外 J人 健■男性でのマスバ ランス及びパ イオアベ イ
ラ ビリテ ィ試験 (SP567)
I験 (BA 496 02)
￨ [ 内資料 l i n v h r oのでタンパ ク結合= の 検討 ・
神￨ ■資■「: i n v i Ю
での代謝1 滸 試験 ( D H C Y 1 0 0 9 )
■内資l l : i n v a rでの代謝
c・
検. 麻 験 ( D H C Y 1 0 3 0 )
■内資料 : i n ■l r o での代謝臨 : 試験 ( D H C Y ' 0 ‐' '
社内資料 : 外 国人健l ‐
男性での 単1 1 投与試験 ( S P , 6 5 )
の影響￨ ・
社内資l l i 外コ人での臀機能￨ _ 1 年
イ
1 試験 ( S P S 6 8 )
(SPb14)
1 5 ) 社 ●資 l l i 外国 人で の リフ ァン ヒシン との共物相 有: 作用試験
(SP683)
1 6 ) 社内資料 : 外 t 7 人
健康男女での心電l A l に
対する影響を検討 した
試験 ( S P 6 8 6 )
1 7 ) Yュlma80Chi,O etal :LUTS 3(1):43.2011
1 8 ) 社内資料 : アジア' t 同第 2 相 試験 ( A I ・
21005)
1 9 ) 社内資″￨ 【X 日 第 3 1 口試験 ( S P , 8 4 )
20) 武 田正之ほか i 泌尿ι
ヽ外F 1 2 5 ( 1 , : 5 5 、
2012
2 1 ) 社 ●資料 : 国内長期投与試験 ( A 0 2 2 1 0 C I F )
22) 社内資I I : ム スカ リン受●体に 社す る作用
23) Modi■AR el,1,U時 lo,5,(6):963,2002
2●, ` L l lイ
資
1 : ラ ) 卜 屁流動t _ 及び描出" ■ に対す る作用
25) N ■Кb r a n t L e t a l : P h a m a c o l0 8T1o(x4に
)16919,7
26) Y o n o M c t a l i E u r J P h a r i m a c o 1 3 6 8 ( 2 3 ) : 2 2 3 . 1 , , ,
【
製造販売】
ファイザー株式会社
東京都渋谷区代 々木3-227
(報道発表用)
1
販 売名
ニ ュー プ ロパ ッチ 225 mg,同 パ ッチ 45 mg,同 パ ッチ 9 mg,同 パ ッチ 135 mg
2
一般名
ロチ ゴチ ン
3
中請者 名
大塚製 薬株 式会社
4
成分 ,分 量
= :1*7 B ): y t
E l s y = f 4 . 5m g
2 . 2 5m g
Ft):vt9ng
F-lll Y 7- 13.5mg
1 枚 中 ロチ ゴチ ン 2 2 5 m g 含 有
合
1 枚 中 ロチ ゴチ ン 4 5 r n g 有
1 枚 中 ロチ ゴチ ン 9 m g 含有
1 枚 中 ロチ ゴチ ン 1 3 5 m g 含
有
・パ ー キン ノン病
ニュー プ ロパ ッチ 2 2 5 m g , 同パ ッチ 4 5 m g , 同パ ッチ 9 m g , 同パ ッチ 1 3 5 m g 〕
〔
通常 , 成 人には ロチ ゴチ ン として 1 日 1 回 4 5 m g / 日か らは じめ, 以 後経過 を観
ず増量 し維持量 ( 標準 1 日 量 9 m g
察 しなが ら 1 週 間毎 に 1 日 量 と して 4 5 r n g つ
∼3 6 m g ) を定める。なお , 年 齢 , 症 状 によ り適宜増減 できるが, 1 日 量は 3 6 1 1 1 g
を超 えないこと。
本剤 は肩, た腕 部, 腹 部, 側 l l e ,部
臀 部, 大 腿部 のいずれ かの正 常 な皮膚 に姑
5
用法 ・用量
付 し, 2 4 時 間毎 に貼 り替 える。
・中等度か ら高度 の特発性 レス トレス レッグス症候群 ( 下肢静上 不能症候群)
ニュー プ ロパ ッチ 2 2 5 叫 , 同 パ ッチ 4 5 n D g 〕
〔
通常, 成 人には ロチ ゴチ ンとして 1 日 1 回 2 2 5 m g ′日か らは じめ, 以 後経過 を
観察 しなが ら 1 週 間以上 の間隔をあけて 1 日 量 として 2 2 5 m g ず つ 増量 し維持
量 ( 標準 1 日 量 4 5 n l g6∼
7 5 m g ) を 定 める。なお, 年 齢, 症 状 によ り適宜増減
で きるが, 1 日 量は 6 7 5 m g を超 えな いこと。
は肩 , 上 腕部, 腹 部, 側 腹部, 臀 部, 大 腿部 のいずれか の正 常な皮膚 に貼
本斉」
付 し, 2 4 時 間毎 にt l L り
替 える。
ニ ュー プ ロパ ッチ 225 mg,同 パ ッチ 45 mg
パ ー キ ン ソン病
6
7
効能 ・効果
備考
・中等度 か ら高度 の 特発 性 レス トレス レ ッグ ス Fi候群 (下肢静 止 不能症 候 群)
ニ ュ ー プ ロパ ッチ 9 tllg,同
パ ッチ 13 5 1tng
ー
・パ キ ン ソ ン病
本斉1 の有 効成分 であ る ロチ ゴチ ンは, 非麦 角系 の ドパ ミン受容体作動薬である。
本剤 は, パ ー キ ン ソン病及 び 中等度 か ら高度 の特発性 レス トレス レッグス症 俊
群 ( 下肢静止不能症候 群) を 効能 ・効果 とす る貼付剤 である。
添付文書 ( 案) を 別紙 として添付す る。
添付 文 書 (案)
2012年 12月作成
ドバ ミン作動性 パーキンソン病治療斉J
レス トレスレッグス症候群治療剤
´
ナ ｇ
ツ ｍ
ドバ ミン作動性 パ ー キ ンソン病治療斉1
パ ッチ
2 25ng
”
御
①
ー
=ユ
□
現
バツチ2.25mg
輩ヒ
緻脚嘱
°
こ
朗
る
す
と 勢
ニ ュ_現口 ノ
ッチ4.5mg
ゞ
871169(パ ッチ 225mg, 4 5nlg, 9nig,
87]19(パ ッチ2万 ng, 45【“J
霊2
パ ッチ
135m8
ス認番号
薬価収載
薬価 基準未収 エ
販売開始
国際に■
2006年 2'1
ロチゴチ ン経皮吸収型製剤
貯 法 :室温保存
使用期限 :製 造榜2年(外給等に表示)
Neupro「
patch
11)ll〔
`XJ3`f
〔
警 告〕
前北 グ) ない, r し的‖
「‖
に及び仙 ‖
i t ■か ム られ るこ [ 力: . ら
ヽ
' . また 突発的‖
「‖t ■によ り「￨ : 力￨ : J ■をL
I ‐ L こした' I う
1 1 , さi t てぃ るヴ' て、■ 名に本￨ ￨ ´
' 突` l t ‖
「‖
l 1 7 びヽ1 ‖
ヽ
1 ) につ 1 ‐てよ く, ' i1り
′[
し、下 刊‖
」 に は、l l j : υ
￨イ
1 1 性 性の1 ■
させ
件 1 1 " i ( 1 業■危F lを「
ミ 「う“: ■にl r ti」
ない 1 う 注■す る こ と ( 2 重 要な基本 ￨ も
),H
注青1 1 , ■
I ひ 4 副 作用‐
1‐
重大 な副作用 1 } 突発的睡眠 の4 1 夕‖)
〔
禁 忌 (次の 患者 には投与 しないこ と)〕
1妊 婦又は妊娠 している。
「
6妊 婦、産
能性のある婦人(「
婦、授早L婦等への投与JのJll参
)
1“
2本 剤の成分に対 し過敏症の既往歴のある忠者
1組 成
1 枚 中 ロチ ゴ テ レ ホ ビ ト ン 、 ビ ロ L 硫 酸 ナ ト リ ウ
22511,8
ム バ ル ミチ ン酸 ア ス コ ル ビ ン
1 ■1 ロ チ ゴ チ ン 酸 ト コ フ ェ ロ ー ル そ の 他 2 成
分 (`体 ,
ポ リエ チ レンテ レフ クレー ト/7
ル ミニ ウムフ ィルム (支持体,
ボ リエ チ レンテ レフ タレー トフ ィ
ル2、
(ライナー)
無色 ヽ徹 贅t の 1
性状 方 形 の , 卜̀∫
川で
●パ ー キ ン ソ ン病
ニュープロ パ ッチ2 25mg、
〔
同パッチ4 5mg、
同パ ッチ
9m8、同/ヽ
ッチ13 5mg〕
通常、成 人 には ロチ ゴチ ン として1日1回45mg/日 か ら
は じめ、以 後経過 をtjI察
しなが ら1週 間毎 に1日 厳と し
て45mgず つ 増 量 し維 持量 (標準 1日量9mg-361ng)を
定め る。 なお、年齢、あ
「状 に よ り適 11増減 で き るが、
1日量 は36[ngを超 えない こと。
本剤 は肩 、卜 腕部 、腹部 、lllltti/1、
臀 部、人腿部 のい
ず れ か の 1ド
常 な皮膚 にlr付 し、24時 間毎 に貼 り替 え
る。
●中等度 か ら高度 の特発性 レス トレス レックス症 候群 (下
肢静止不能症候群)
ニュープロ パッチ2 2 5 m g 同
、パツチ4 5 m g 〕
〔
組成・
〔
性状〕
パ ツチ2 25mB
用量〕
用法・
〔
延 した L t 隅が メしい 1 :
はヽ色透明のライサーで資われてぃ
効能・
効果〕
〔
ニュープロ ′
ヾンチ2 2 5 m g 同
、パッチ4 5 m g
●パ ー キ ン ソン病
●中等度 か ら高度 の 特発主L レス トレス レ ッグス症 候群 ( ド
肢 静止不能症候群)
ニ ュー プ ロ パ ッチ9 m g 、 同 パ ッチ1 3 5 m g
●パ ー キ ンソ ン病
〈効能 ・効果に関連す る使用上の注意》
レス トレス レ ッグス症候群 (ドlt静Jl不能症候群)の診
断 は、 「
1際 レス トレス レ ッグス,「
候群研 究 グルー プの
診断基準及 び 重症 度 スケール に基づ き慎 重に実 licし
、
基llfを
満たす場 合にのみ投与す ること。
IFl常
、成 人 には ロテ ゴチ ン としてlΠl[2 25mg/日 か
らは じめ 、以後経 過 を観 察 しなが ら1週 間 以上 の llU隔
をあけて1日 量 と して225:=l″
ず つ 増 量 し維 持 量 (標準 1
日に
t45mg∼ 675mg)を 定 め る。 なお、年齢、 症状 によ
り適宜増 減で きるが、1日「
tは675111gを
超 えな い こと。
本剤 は肩 、上腕 部、lll■
部、側腹部、臀 部、 大腿 占̀の い
ず れか の 正常 な皮膚 にFIイ
Jし 、 24時 間 毎 に貼 り林 え
る。
(用法 ・用量 に関連す る使用上の注意》
●全効能共通
剤 の 貼 付 に よる皮 膚11激 を避 けるため、IIl付
(1)本
箇
所 は 毎llI変
更す ること。 (2重 要 な基本的注意(7,_
の項参10
の ひ らで しっか り押 し付 け
(2)貼
付 後、20∼ 30秒 l.l手
て、本 剤 が皮膚 面 に完 全 に接 着す る よ う に す る こ
と。
●バ ー キンソン病
(1)本
剤 の 投 17は、 「用法 用 量Jに 従 い 少量 か ら開始
し、 幻 覚 、 安想等 の 精 神,1:状
、 消化 器症状 、 血圧
等 の 観察 を十分 に 行 い 、慎 重 に維持 量 (標準 lΠ 敏
9mgヽ 36mg)ま で 1曽量す る こ と。 (「1 慎 重 投 与
2重 要 な基 本的注意12)、
(3)Jの
(1)、
項 、「
項及
(3)Jの
び「
4副 作 用 (1)重
大 な副作用 2)幻覚 、妄想 、 せん
妄、錯乱」の 項参照)
剤 の投 与 を中 Lす る場合 は、患 者 の状 態 を 十分
(2)本
に 観 察 しなが ら、 徐 々に 減 量 す る こ と。 漸減 の 日
安 は、 原Flと して1日お きにlH量 として45mgず つ
減量す るこ と。 (「
2重 要 な基本 的注意(4)」
の ltl及
び
「4副 作 用(1)重大 な副作 用 3)悪 性 症候 群 Jの キ1参
照)
●中等度 か ら高度の特 発性 レス トレス レ ッグス 症 候群
(下肢静止不能症候群 )
本部￨の投 与 を中 止す る場 合 は、患 者 の 状態 を 十分 に
観 察 しな が ら、 徐 々 に 減 量 す る こ と。 漸 減 の H安
は、原 則 と して111おきに1日はとして225mgず つ減
2重 要 な基本的注意“)」
量す ること。 (「
の項 及び「
4
副作用(1)重
大な副作用 3)悪性症候群Jの項参lF)
添付文書 (案)
使用上の注意〕
〔
1慎 重投与 (次の患者 には慎重 に投与 すること)
(1)幻
覚、妄想等 の精神症状又 はそれ らの既往歴 のある患
やす くなることがある。
](「
2
者[症状 が増悪又は発 Fllし
4ミ 1作用(1)重
重要 な基本的注意(31Jの
項及び「
大 な副 作
用 2)幻覚、妄想 、せん妄、錯乱Jの項参照)
トll●
の あ る患者 [心疾患
(2)竜
篤 な心疾 患 又は それ らの 既イ
が増悪 又は再発す るこ とが あ る。]
の患 者 [症状が悪 化す るこ とがある。 (「
2重
(3)低lllll症
要 な基本的注意(2)Jの
項参照)]
14)■
度 の 肝障害 の あ る忠 著 [本剤 は 主と して肝臓 で 代 謝
され る。 また、 これ らの 患 者 での 使 用経 験 はな く安
全性 は確 立 されてぃ な い。]
(5)高
齢者 (5高 齢 者 へ の投与_の項参 11)
2重 要 な基本的注意
(1)本
剤 を含め た ドバ ミ ン受容 体作動 薬 の 投 17によ り突
発 的睡 眠年 に よ り自動 車事 故 を赳 こ した例 が報 告 さ
れ て い る。 突発 的睡 眠 を起 こ した 症例 の 中 には、 傾
Rや 過 度 の 眠気 の よ うなit兆 を認 め なか った例 あ る
い は投与 開始後 1年以 li経過 した 後 に初めて発 J.lし
た
され て い る。患 者 には木 剤 の突発 的睡 眠及
例 もlll告
の 運転 、機 械
び傾 眠 等 に つ い て よ く説 明 し、 自動 '「
の 操作 、 高所 作 業 等危 険 を伴 う作 業 に従 事 させ ない
よう注意す る こ と。 (〔
4副 作 用(1)重
警 告〕の 項 及 び 「
大 な副作 用 1)突発的睡眠Jの項参照)
の 投 与に よ り起
② 本剤 を含 め た ドパ ミン受 容体 作 lll薬
立性低 血圧が み られ るこ とがあ る。本 方1の投 与 は 少
量 か らFTD始し、 め ま い 、立 ち くらみ、 ふ らつ き等 の
起 立性 低 血fFの兆 候や症状 が 認め られ た 場合 には 、
減量 、休薬 又は投与中 11等の適切 な処 置を行 うこ と。
0本 剤 を他 の抗 パ ー キ ンソ ン剤 と併 用 した場 合、 ジ ス
キ ネ ジア 、 玄J覚、 妄想 、錯舌し
等 の 副作 用 が 発現 しや
す くな る 可能性 が あ るた め、 これ らの 高1作用 があ ら
われ た場 合に は減 量 、休薬 又 は投 与 中 止等 の 適 切な
処置 を行 う こ と。 (「
4副 作用(11重
大 な副 偉‐ 2)幻
覚、妄想 、せん妄 、錯乱Jの項参照 )
(4)本
剤 の急 激 な減 最又 は中 止に よ り、 悪性 症 候群 を誘
発す る こ とが あ るため、減 量 中 止 が必 要 な場 合 は
4副 作用 (1厘大 な副作 用 3)悪性症
漸減す る こ と。 (「
候群Jのlll参
照)
(5)本
剤 を合 めた ドパ ミン受 容体作 勤 薬 の 投 与に よ り病
的賭 ￨￨(個人的生活 の 崩壊 等 の オL会的 に イく
利 な結果 を
tlJくに もか か わ らず 、持 続 的 にギ ャ ンブル を繰 り返
す状態)、病 的性 欲 九 ll等の 衝動制御障害が報告 され
て い る。 この よ うな症 状 が発 現 した場 合 に は、 減 量
又は投 与 を中止す るな ど適 切な処lliを
行 う こと。
ス トレス レッ グス症 供群 患 者 に お ぃて 、本剤 を含
l.)レ
の投与 によ りAugnlentatllDn
めた ドパ ミン受 容体作 rlJ薬
(症1人発現 が2時 Fl以 卜早 まる、,t状の増悪 、他 の 部
位 へ の 症状拡 大)が 認め られ ることが ある。 この よ う
な症 状が認 め られ た場 合 に は、 減 量又 は投 与を中止
す るな ど適 切な処 置 を行 うこ と。
に よ り皮 膚症 状 が発 現 した場 合 には、 必
(7)本
剤 の II i付
要 に応 じて ステ ロ イ ド外 用剤 又 は抗 ヒス タ ミン外用
剤 等 を使 用す る か 、あ る い は本 刑 の ltナ
Hを 中 11する
な ど、症状 に応 じて適 切な処 置 を行 う こ と。 また、
小水疱 を含 む適 用 部位 反応 が発 現 した場 合 、 あ るい
は適 用 部ll以外 に 及 ぶ 広 範 な皮lel炎
が 認 め られ た 場
合 には本剤 の 使 用 を速 や か に中 Lす る こ と。 なお 、
適 用 部位 に発 疹 や 刺 激 反 応 等 が 認 め られ た場 合 に
は、 日光 に よ り発現 部位 の皮 膚 が 変 色す るおそれ が
あ るので 、L復 す る まで発現 部■ へ の 直射 Π光 は避
ける こ と.
(8)本
剤 の 理iり替 えの 際 、貼 付 して い る 製剤 を除去せ ず
に新 た な製剤 を貼 付 した場 合 、 本剤 の 山[中濃度が L
昇す るため 、貼 り替 え の 際 は先 に貼付 した製剤 を 除
す るよ う患 者及 び介護 者等
去 した こ とを十 分 にlll認
に指導す る こ と。
別紙
3相 互 作用
本剤 は 主に抱 合酵 素 (硫酸抱合酵素 及び グ ル ク ロ ン酸抱
合酵 素)とcIP(CYPzC19、 CYPlA2等 )で代謝 され る。
(礫 物動態〕の 項参翼
的
併用注意 (併用 に注意す ること)
本剤 の作用
フェノチア シンス葉 るおそれがある。
剤 . ブ チ ロフ ェ ノ ン
系 業 莉 メ トク ロ プ
ラミ ド
パ ー キ ン ソ ン制
レ ボ ド ′ヽ 抗 コ リ ン
剤 、 ア マ ン タ ジ ンj L
ロ キ シ ド
該 t ド
バ 、 エ ン タ カ ボ ン、
t レ ギ リ ン塩 酸 た 、
プ こ サ ミ ド等
｀ミン“
,まド′
ヤ則
黎 であ り l T 用 に よ
り両薬剤 の作用力{ J 苦
抗 す る わ それ が あ
ジ スキ ネ ブア 、 幻
貨 、錯 乱 等の面JltHl
が増強す る こ とが あ
る
4 副 作用
●パ ー キ ンソン病
パ ー キ ンソ ン病患 者 を対象 と した 卜1内第 Ⅱ相 、 第 ■
相 及 び長期投 与 試験 にお いて 、739例 に本剤 が投与 さ
れ た。 うち264『1は 筆 I III及び 第 Ⅲ ll試験の本剤投 「
I
群 か ら長期投 与試験 に移 行 した継続 投 IJ γ
Jで あ り、
評 価 lll数はの べ 1,003例 であ った。の べ 1,003例中838
'I(835%)に 臨床検査値 の 異常 を含む 副作用 が 報告 さ
れ て ぃ る 。 tな 畠J作 用 は 、 適 用 部 位 反 応 572例
(570%)、 悪′
さ160例 (160%)、 幻覚 117例 (117%)、 ジ
ス キ ネ ジア116例 (116%)、 傾 眠90例 (9o%)、 嘔叶 76
例 (7 6 7ta)等
であった。
●中 等度 か ら高度 の 特 発性 レス トレス レ ングス症 候群
(下月
支静 止不能症候 群 )
中 等 度か ら高度 の特 発性 レス トレス レ ッグス症 候 群
思 者 を対象 と した 国 内第 B相 、 第 m相 及 び長期投 与
試験 にお いて、411例 に本剤 が投 与 された。 う ち135
例 は 第 Ⅱォ
賦 験 の 本剤投 与 群 か ら長lり投 与 試験 に移
行 した継 続 投 与 例 で あ り、 評価 例 数 は の べ 546例 で
あ・
った。 の べ 546例 中399例 (731%)￨こ RII床栓 査値 の異
常 を含 む副作用 が 報 告 され てい る。 ■ な副作 用 は、
'直用 部位 反応 193例 (353%)、 悪心 189例 (346%)、 傾
眠78例 (143%)、 適 用部位癌痒 41例 (75%)、 頭l l140例
(73%)、 1[■ 10例 (73%)等 であ った。
(1)重大 な副作用
ll突 発的 睡眠 (1%未 満,I前 兆 の な い奨発 的睡 眠があ
らわれ る こ とが あ るので、 この よ うな場 合 には、
減 量、体薬 又は投 与 中止 等 の 適 切な処 置 を行 う こ
と。 (〔
2重 要 な基 本的注意{1)Jの項
警告 〕の項 及 び「
参照)
2)幻 覚 (76%)、 妄 想 (1%未 満 )、 せ ん妄 (1%未 満)、
錯 乱 (頻 度不 明つ :幻 覚 (上 にスJ視 )、 妄想 、せ ん
妄、錯 舌Lが あ らわ れ るこ とが あ るので、 この よう
な場 合には、減量又 は投 与を中止 す る とと もに、
必 要 に応 じて抗 精 神病薬 を使り
llするな どの適切 な
/yt置を行 う こ と。 (「
2重 要 な基本 的注意BIの 項参
￨()
3)悪 性 症候 群 (1%未 満 ):本 斉1の 急 激 な減 量 又 は 中
1と
、 あ る いは#定 型抗精 神病 業 の fF用 に よ り、悪
llF症候群 が あ らわれ る こ とがあ る。観察 を十 分に
行 い 、 発 熱 、 意 識 障害 、 無動 無 言 、 高 度 の 筋 製
直 、 不随 意運動 、哄 下困難、 lrlル
に、血,Fの 変動 、
上‖等 が あ らわれた場合 に
発汁、 血清CK(CPK)の
のソ
は悪性●L候I‖
「IINで
ある可能‖:があるため、 Fl
投与後、漸減 し、体冷却 、水 分布‖
給 等の適 りな処
2重 要 な基本 的注意14月の項参
置 を行 うこと。 (「
!照
)
添付文書 (案)
12)その他 の 副作 用
常撃
■ｔ
叫
眠夢
叶な
工距 忠 ン ス トニ
精神神経
ジスキ￨ン ア め ま い l l 位 ア、 F4に ■ め ま
系
(15%'
性 め ま い 、 不 い スJ聴 パ ー キ
ンソン症状 (すくみ
足 ′ヽ一 キ ンソ ン
歩行等, 、振戦 I
証暉告 ( 意識消失
意識 レベ ルの 低 下
等 )、 悪 少 う つ
病 睡 眠障害 失
神 焦 藻 ン スト
レス レ ッグ ス症候
諄 不 ' 衝 動制
御障害( 病" 賭 " 、
強I I 仕蟻, 1 ■, 多
汗、I I I 寛
要常 感
覚鈍麻 錯 覚 病
的性欲先進 精 神
症状 強 迫
使秘 , 欲 不 lllヽ 下 痢 消 化
振 腱 部不快 不■、同 潰瘍 目
炎 冑 腸炎 LI内
感 ￨￨●
炎、 L腔 内不快
ま、 日内乾鰈 逆
流性食道炎
動r 心 房利!動、
上=性 H脈 、 高血
障吉 (`五 、不快感
■
AST(COT) ALl
(CPT) Al P、 ,
C T P の L 丼 等の ] '
筋十格孤と 筋
￨ ●痛 背 部茄、
適用部他反 適 用 部 位 饉
痒 適 lll,`“
●
注) このような場 合に, よ
貼付れ, を 変えるなど適切な処置を行うこと.
* : 海 外のみで認められている副i l H のため預度不明.
5高 齢 者 への投 与
一 般 に高齢 音 では十理L 機能がl l t ド
して い る の で、思 者
の 状態 を観察 しなが ら慎 ■に投 l J すること。
6 妊 婦 、産婦 、授早L 婦等 へ の 投 与
[ 娠 して い る可能性 のあ る婦 人に は投 与 し
(1)好
婦 又 は″
な い こ と。 [ 妊娠中の婦 人に対す る使用経験 が な く、
発 生 岸性 試験
安 全性 は確 立 して い な い 。 なお、 生 n 質
で次 のこ とが , に
]
' : されて いる。
1 ) マ ウス 及 び ラ ッ トの受胎 l L 試験 にお いて、1 1 漿■1
プ ロ ラクチ ン濃 度 の 低 下に関連 した雌受 胎能 の 低
した い。
み らオ
ドカ｀
2 ) マ ウス及 びラ ッ トの胚 胎 児発 生 試験 にお い て、
した 早期 吸
1“
漿 中 プ ロ ラクチ ン濃 度 の 低 ドに l i 7 連
収膝 の増加 がみ られた 1 ) 。
別紙
3)ラ ッ トの 出生前 及 び出生 後試験 にお い て、 血漿 中
プ ロ ラ クチ ン濃 度 のlrtドに関 連 した授乳 障害 に よ
る 出生 児 の 生存性 、発 育 及 び 機能 の 低 ドがみ られ
た1)。
(2)授乳 中 の 婦 人 に は投与 しな い こ とが望 ま しいが 、や
む を得ず投 与す る場合 は授 乳 を避 け させ るこ と。 [臨
床 試験 で本剤投 与後 に血漿 中 プ ロ ラクチ ン濃 度 の llt
下が 認 め られ た ため、乳 汁分泌 が抑 llさ れ るお それ
が あ る。 また 、rlJ物実験 (ラ ッ ト)で 乳汁 中へ の 移行
]
が報告 されて い る●。
フ 小 児等 へ の投与
低 出生体 重 児、新 生児、乳 児、幼 児 又 は小 児 に対す る
安全性 は確 立 していない。 (使用経験が な い。)
3過 量投与
徴候 、症状 :
本剤 の過 ■投 与 に よ り、悪心 、嘔 I、 不随 意運動 、
錯 乱 、痙 学等 の ドパ ミン受 容体 束1激作用 に 関連す る
症状の発現が 予想 され る。
処置 :
過量投 字が疑 われ る場 合 には、速や か に本剤 をす べ
て除去す る こ と。
精神症状 が 見 られ た場 合 に は、抗 精 ネi病薬 の 投 与 を
考 慮 す る 。 ま た 、 輸 液 の 点 滴 静 注 、 心 電 HIモ ニ
ター 、 血圧 ll定 等 の適 切な処 置 と ともに、 一 般 的 な
支持療 法 も孝慮 す るこ と。 なお、lll液透析 は有用で
な い と考 え られ る。
9適 用上 の 注意
使用時 :
占付 部位 の 皮 膚 を拭 い 、清 潔 に してか ら本 剤 をIIti付
(1■
ー
す る こ と。 な お 、 1占付 す る 滞位 に ク リー ム 、 ロ
ション又は パ ウダー を塗布 しな いこ と。
付部位 を変 える こと。
②皮膚刺激 を避 けるため、lll FI貼
011傷 面 に使 IHしな い こ と。
十日光、あんか、サ ウナ
14)適'H部位 を外 部熱 (過度 の rt舅
占付 部
Lの 熱源)に曝 露 させ な い こ と。 [貝
な どのそのイ
l の温 度 が上 昇す る と 本剤 の 血 申濃 度 が 上昇す るお
それがあ る。]
(5)本剤 をハ サ ミ等 で切 って使j‖しな い こ と。 [ハサ ミ等
で 裁lllする と本剤 の 有効成 分 が析 IRし 、 血 中濃 度が
低 ドす るおそれがあ る。]
(6)本11を扱 った 後 は、 手に付 着 した 薬剤 を 除去す るた
日に触 れない こと。
め、 手を洗 うこ と。 手洗 い ll lに
占付24時 間後 も本 剤 の 成 分 が 残 って い るので、 使用
(7り
済 み の 製剤 は接 着 面 を内側 に して折 りた たみ 、小 児
の 手及び 日の 居か ない ところに安全 に廃棄す ること。
10そ の 他 の注意
(1)以ドの 療 法 を 行 う と きには、 前 も って本●lを除去 す
る こ と。
1)電 気 的除細動 (DC‖1動除去 等)[自 r17体外式 除細lll
器(AED)等 と接触 した場 合、本剤 の支 持体 にア ル
ミニ ウ ム が含 まれ るため、本剤 の 貼付 部位 に火 傷
]
を引 き起 こすお そ れが あ る。
2)MRI(核 磁気 共嗚 ui像法)「本剤 の 支持体 にア ル ミニ
立に火 傷 を引
ウムが 含 まれ る ため 、 本剤 の 貼付 部イ
き起 こす おそれがあ る。]
3)シ アテ ル ミー (高周波療 法)[本剤 の温 度が L昇 す る
おそれがあ る。
]
(2)麦fll系ドバ ミン受容 体作Ilb薬の 投与 中 に、 後腹膜線
潤 、胸水 、lll膜llE厚、心膜 炎、心 弁膜症
維症、 lill浸
等 の線維性 合併 IEが報 告され ている。
13)アル ビノ ラ ソトに13週 間反復 lt下投 与 した試験 にお
い て、網膜 変 l■
が報告 され て いる 1.
添付文書 ( 案)
1血 漿 中濃度
111単回投与
替
合
今
揚
渕
蔦
撃
撃
鵬
瞭予
ー
パ
I J態
」 ラメ
タを表 1 に示 したつ。
物
llil娑
串
素
:il漕
lⅢ
I
洲
〓 Ｅ ﹄〓 習 嘔 〓黎 目
〔
薬物動態〕
別紙
平均ti±標準備左
2(()
0-― ―
0
推 ￨ , 月 l ιⅢn ■ I )
図3レ ス トレスレッグス症候群患者における維持用量ごとの血
漿中ロチゴチン濃度
↓︱ ・
︱ ︱ ‘ ︱
輪 ,デ7。
﹁ ︱︱ ● ︱
一
15)貼付部位 (参考 :外 国人 によ る成績 )
ロチ ゴチ ン (18mg′ 日)を6カ ″iのH・
i付部位 (肩、L腕
、ll腹部 、瞥部、人腿 部)に投 与した場 合 の
部、腹部
0
1
8
12
]6
2()
21
28
32
11
1'
ロチ ゴチ ンの血 漿 中濃度推移 は類似 して い た。CⅢ,,ヽ
後1 , I 」
12与
th)
及びAtC(.、にお ぃて 、 貼付 部位 に よる明 らか な差 は
FPDイ
貼
す) のロチゴチンの
図1 ロチゴチン4 5 m g 単 回投与時 ( 2 4 時
認め られなか ったい。
血漿中濃度推移
(0絶 対的 バ イオア ベ イラ ビ リテ イ(参考 :外 国人 によ る
成績)
Iで の ロチ ヨ チ ンの 絶 対 的
健康成 人 にお け る経 皮投 「
バ イオ アベ イラビリテ ィは369%で あ ったい。
2蛋 自結合率
ロチ ゴチ ンの ヒ ト血漿 中で の 蟹 自結合率 は916%で あ つ
例数 :24●ll
た●。
(標
準偏差)
囲) で l ' 術i r 均
1ユ
: : 機何平均値( % C V ' しⅢ■1 1 ( 範
3代 謝酵索
ロチ ゴチ ンの 硫酸抱合 反応 にはSULTlAl、 SUI.旬
1lA2、
2)反復投与
SじLTIA3及 びSLLTlEが 、 グル クロン酸抱合 反lLに は
45mg及 び9mgを それぞれ3
健康成 人に本剤 2 25ntg、
lIGTlA9及 びUGT2315が 関 ケ して いる。10。 また、酸化
日間計9「1問反復投 与 (1日1回24時間Il付)した時 の 定
反応 にはCY″ C19、 CYPIA2な ど複数 のCYP分 子種 が関
常状藤 3コ1日の投 与時 )で の ロチ ヨチ ンの 血[漿中薬物
与 して いる1)。
動 態 パ ラメー タを表 2に示 した。 ロチ ゴチ ンの血漿 中
4排 泄 (参考 :外 国人 による成績)
わずか に減少 し
付後2時 FH5は
濃 度 は新 しい貼付剤 を1占
Hcロ チ ゴチ ンを45mg単 回投 与 (24時間 IIu付)し た 時、
た。その後、貼付後7-17時 間で最大値 まで上昇 したい。
ロチ ゴチ ンの 吸1■率 は投 与量 の4614%で あ った。投 lJ
表2ロ チゴチン2 25mg、45me及 び9mg反 復投与時(1日1回
され た放11能 の うち、3043%及 び1021%が それぞ れ尿
)の ロチゴチ ンの
能 の尿
中及 び糞 中 に排 ,I:され た。 吸収 量 に対 す る Frk射
の 合計 は絆 44%で あ った に)。
中 及び糞中排 llL率
・
Cロ チ ゴチ ン を12〔ng静 脈 内投 与 した時、尿 中 には 主
に ロチ ゴチ ン硫 酸抱 合体、 ロチ ゴ チ ング ル ク ロ ン酸抱
合体 、 ロナ ゴ チ ンの 脱 プ ロピル体 の 硫 酸抱 合体 と して
,1泄 され た。 米 変化 体 は 尿 中 に は とん どり1泄 され な
｀
均 値 `%CV)bi中
央 値 (他田 )、 cI算 術 「均 値 (株準 ll.■)
か ったつ。
5相 互作用 (参考 :外 国人 による成績 )
6 パ ー キンソン病 患者
健 康 成 人にお いて、 ォメプ ラ ブー ル (40mg,日 6日 間
パ ー キ ン ソ ン病 忠 者 を対 象 と した臨 床試 験 よ り得 ら
投 与)の 併用投 りは ロチ ゴ チ ン (91ng/11)の薬物 動態
れ た 各維 持‖l 量にお け る定常 状態 時 の 血漿 中 ロ チ ゴ
に影勢 を与えなか った n)。
チ ン濃度 をド1 2 に示 した。 ロチ ゴチ ンの 山[ 漿中濃 度 は
健 康 成 人 にお い て、 シメチ ジ ン (800ing′日711間 投
概 ね3 6 m g / 日 までナ
H 量 に依 存 して増 加 していた。 な
与 )の 併月1投 7は ロチ ゴチ ン(9mg/日 )の薬物 動態 に
お、 最高l l L 持
丼〕
量 であ る3 6 m g ′日を投 与 した際 の ロ
影響 を 与えなか った ■)。
チ ゴチ ンの “漿可濃度は2 8 η ±l . 9 鍵
p g / m I で あったい。
1投
健康 成 人にお い て、ド ンペ リ ドン (30n]g′日511F・
n‐]0()
‖投 与 は ロチ ゴチ ン (45mg,日 )の薬物動態 に
与)の併 ′
影響 を 与 えなか った け 。
レス トレス レッグス■:候群 患 者にお いて、L dopa配
合剤 (レ ボ ドパ 1 0oing/カル ビ ドバ 251ng)(1日 2回 投
r.はそれぞれ の
与)と ロチ ゴチ ン (9nlg′日)の 併 用投
薬物動態 に 影響 を与 えなか っ た 。)。
日
健康成 人にお い て、経 「Iホル モ ン17妊 薬 (エチ ニ ルエ
__
( ) 一 ――――― .
ス トラ ジオー ルOo3mg′ レポ ノル ゲ ス トレル()15mg製
0
45
o
135
18 225 27 315 1撼
紅持 'l tt(m“ ])
剤 )と ロチ ゴチ ン (675mg′ 日)の併用投 与 はそれぞれ
の 薬物 動態 に 影響 を 与えなか った。 また、 ロチ ゴ チ
図2パ ーキンソン病患者における維持用量 ごとの血漿中ロチゴ
llp抑制作用 に影響 を 与
ンは経 LIホ ルモ ン避 妊葉 の ツト
チン濃度
えなか った い 。
6そ の他 (外国 人 によ る成績 )
14)レ
ス トレス レッグス症候群患者
腎障害 :健 康成人8例 (CL.と帥 InL/min)、 中等 度腎機能
レス トレス レッグス症 候群 患者 を対 象 と した臨床 試
障害 者7例 (501nL/alin>CL.≧30mlノ inin)、高
量 にお ける定常 状態 時 の血
験 よ り得 られた 各 lll lF用
度腎機能 障害 者8,1(CLけく301111/ilin、
非透析
漿 中 ロチ ゴチ ン濃 度 を図3に 示 した。 ロチ ゴチ ンの 血
15mL/1nin、
者)及 び 末期腎機能障害者8例 (CL.,く
に
か ら675mg/日 の 範囲 でrFl量
は 225111g/日
漿 中晨 F7・
透析 者)に 本剤 45mgを 単11投与 (24時 間貼 ll)
加 して い た。 なお 、最 高維持 用 計であ る
依イrし て l.・
した時、 中年度 、高度及 び 末期 腎機 能 障害 者
6 75mg/日を投 与 した際 の ロチ ゴチ ンの 前l漿中濃 1/は
の11漿 中 ロチ ゴ チ ンのALC‐はそれぞれ健康 成
156±239 pglmLで あ ったい。
人 の088倍 、 1141よ、103格 であ り、Cぃ はそれ
ぞ れ 健康 成 人 の093倍 、 118倍 、 125倍 で あ っ
た ｀)。
肝障害 :
添付文書 (案)
讐
『
作
脚 柳]弊
涸鱚[
…
Jよ
IRLS合 計 スコア・
投与群
例数
1 バ ー キ ンソン病
一﹁
45ng/11
〔
臨床成績〕
∝75ng/ロ
Ｌ，
舗種
愧鶉雉]
ベ ース 最終
し■
ライン 霊価時 変イ
233士
143士
53
8,
227士
146土
51
90
士 I】
llう
6土
87
32
優起性
プラせボに対 する菫 ●5 % 0 い
45mg
6 75ng
Ｏ Ｓ
;l;脇絲晰な
褥 夕
ふず
∫
別紙
表 5 lRLS合 計 スコアの変化量 (FAS、
プラセボ
` 平●値 と
: 両側有薄
との比鍼
28
(53-03)
0
p‐ 030.
31
(56-06)
p―o o16・
(閉手l貢
法 を用 いた分散分析 に よるプ ラセボ群
薬効薬理 〕
〔
1バ ーキンソン病様動物モデルに対する作用
(1)MPTP誘
発症状改善作用
億
il糊Ell賞空撃;1麗R
艦 罵髪
在
轟
吉署
ヒ景
籠
謳
喜
昇
訊
曇
駕
TttTた
「
ぁ
昇
糠
鶏
労
20。
で
っ
た
依
存
的
あ
2作
鰭
曇
畢
m事
∼
べ:ち
秋 号
鶴
異
野
♂
ブ
レタ
ィ
プ①〕
に
り
対し
2つ
ニ
ゴ
スト
を
活
性
示
し
た
。
ツ
(2)`具
ビ
馨
像
富
留
為
箪
属
'2″
筆
ず
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t秀
畔
や力
χ
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獅
場彗
賢
諄
漢告
軽
イ
li]:])1::lill』
き
E贈1慨
詔
]為
爵fレ
懲
男
賃
ど
亀
8:F‰部媒銚t背具
島
裳イ∬躍?曇
[
表3 UPDRS
Part l+Pa咸 Ⅲ合 討 ス コ ア の 変 化 量 (FAS、 LOCF)
υPDRS Part肛 ●Part IIl合
計
優赳性
スコア・
投与群 例 数
プラセボに対する差
ー
ベ スライン 最終評価時￨
(95%CD
270ま
186■ 184±
l■
チ ゴチ ン ヽ
118
122 1 ,7
●3(■o∼ 17)
282ユ
p‐O l102.
プ ラセボ
88
122
針
fi l甘
半● 値 士
:両 側 方 着
有効成分に関する理化学的知見〕
〔
一般
名 : ロ チ ゴチ ン〔
RoigOtine(JAN)〕
化 学 名 :(6S)6-IPrOpyl[2(thiOphen‐2 yl)cthy]]aminOト
5,aZ3tetrdhydrOnaphthalen ld
構 造式 :
OH
雷鶴
轟 雛 亀 為 i亦 腿 幣 F彗 酷 襴
のU P D R S P a r t Ⅲ合計 ス コアは - 7 5 ± 8 6 の 低下 ( F A S 、
L O C F ) が 認め られ、 長期投 与 にお いて も安定 した改善
が認め られた2 0 。
藤
繊
表 4 U P D R S P a n l l 合合 計 ス コア の 変 化 量 ( F A S 、
υPDRS Part工 合計
優越性
非劣性
スコア`
プラセボに ロピニロール
投与群
例螢
ベ ース
対す る差
に対す る差
変イヒ量 ( 9 5 % c )
ライン
(95%c:)
258士 1 4 ' 士
ロチゴチ ン
161
106
106
●4
14
25`士 211士 45±
プラtボ
“
( 3 7 ∼4 1 )
(32ヽ o5)・
104
140
,7
p くO O l l .
p‐01".
163=
]■
4
¨Ш
“″
摯ｍ
絆 との比較)
C : り1 劣性 マー ジン2 5
( 分散 分 析 に よ る プ ラ セ ボ 群 又 は ロ ピ ニ ロ ー
2特 発性 レス トレス レ ッグス症候群
醤
κ
;Ъ
書
義
後
事
よこ
棋
稚亀
ttTI傍
鶴
忌
墾:某
[
衡
プラセポ
と比較 し、最終評価 時 ( F A S 、L O C F ) に お い
転hcυNω
"
分子式 ,c:ЛぉNOS
分子量 :31547
性 状 :自 色 ∼ 淡褐 色 の 粉 末 で あ る。IIジ メ チ ル ホ ル
ムア ミ ドに溶 けや す く、 エ タノー ル (995)にやや
溶 けやす く、水 には とん ど溶 けな い。
融 点 :940-10(10℃
(取扱い上の注意〕
(l lt用
するまでは小袋内で保管す ること。
(21/1ヽ
児の手及 び 日の届か ない、高温 にな らない ところに
保管するこ と。
包装〕
〔
ニュープロ パ ッチ2
ニ ュープロ パ ッチ9mg
ニ ュープ ロ パ ッチ 13 5mg
F I であ り、安定 した減少 を示 した2 5 ) 。
0 ■ S 、1 0 t ‐
70枚 (1枚 X70)
70枚 (1枚 X70)
70枚 (1枚 X70)
35枚 (1枚 X35)
〔
主要文 献及 び文献 請求先 〕
主要文献
ltSttT笙
こ
留∬発莞霧藉宙
l:ま
路ξ
期)20。
善 した ( ラ
醐駐
鉤 霜
‰♀
襴ぜ欲 11到
鷲鮮
価時 にお け るI R L S 合 計 ス コアの変化量 は - l o 4 ±9 1
25mg
ニ ュ ー プ ロ バ ッチ4 5mg
1 ) 細本英 司 : 社 内資f l ( 毒性 試験 ) 2 0 1 2
2 ) B i r d , H 社内資料 (ラッ トにおける乳汁移行).2∞3
3 ) P O r t , A 社内資料 (単回経皮投与試験 ).4嶼
4 ) P o r t A 社内資料 (反復経皮投 ,試 験)21104
5 ) 全 盛烈 社内資料 (薬物動態関連の統合解析),∞11
6)Jacobus′ JDT I社
内資 ll(異 な る貼付 部位 にお ける経皮 投 与
試験).2∞ 4
7)Cawd10,w et al:Drug Mctab D`pos,37(10)20552∞
0
2009
8 ) S c h n e l d e 4 A : 社 内資料 略 種 動物 l l l 漿
にお け るたん 白結 合試
験) . 2 0 0 1
9 ) H a n s e n . K : 社 内資料 ( ヒ トs u L T 分 子種 同定試験) 2 0 0 5
1 0 ) H a n s e n , K : 社 内資料 ( ヒ トU G T 分 F 種 可定試験) . 2 o %
1 1 ) E a g l n g , I A : 社 内資料 ( ヒ トC Y P 分 子種 同定 試験 ) , 4 o l
添付文書 ( 案)
別紙
12)Cawe10,ヽV et al i Clin PharDacokinet,46(10),851857,
2007
13)Botha,F:社 内資料 (オメプ ラブールとの相互作用).2∞7
14)Wamzinger,」:社 内資料 (シメチ ツンとの相 互作用).2003
15)Duvauchene,T:社 内資料 (ドンペ リ ドンとの相 互作用)2∞ 4
16)WJtzlnger J:社 内資料 (L dOpa配合剤 との相互作用).211113
17)McPhersOn,R:社
内資料 (経ロホ ルモ ン避 II楽 との相 互作
用)21X16
18)Sulowicz,W:社 内資料 (腎機能障害 の影響)却 04
19)Kup10v=MV etaL:社
内資料 (肝機能陣書 の影響),2004
20)桑原和男 :社 内資料 (L‐
d"a非 鮮用パー キ ンソ ン病患者 第 1/
Ⅲ相試験).2011
21)丼藤健介 :社 l■
l 資料 (Ld∞ a非併用パー キ ンソ ン病息者 第 ■/
□相試験 の継続長期投与試験),2011
22)高橋 員義 :社 内資料 (L dopa併用進行期 パ ー キ ンッン病 患者
第 IIIItl試
験)2011
23)■藤健介 :社 内資料 (L dopa併用 進行期 パ ー キ ンソ ン病 患者
第IIl相
試験 の継続長期投 与試験)"12
24)富島きやか :社 内資料 (レス トレス レッグス症候群患者 第Ⅲ
III試
験).2oll
_95満機 昌義 :社 内資料 (レス トレス レックス症候群患者 後期 第
Ⅱ IIR試
験 の継続長期投与試験).2011
26)Rosc S ct al :Bchav PharmacO1 18(2),1551602007
27)Schckr D etal:Nauny■Schmiedeberg s Arcll PharmacDl,
379(1),738o2009
28)BeuuzzL J D:社 内資料 (パーキ ンソ ン病サ ルモ デルに関す る
試験1).1988
29)BenuzzL J D:社 内資料 (パーキ ンツン病サ ルモ デルに関す る
試験2),19"
文献請 求先
主 要文献 に記載の社 内資料 に つ きま して も下記 に ご請求
くだ さぃ。
大塚製薬株式会社 医 薬情報セ ンター
〒108‐
舵42 東 京都港区港南,164
品川グラ ン ドセ ン トラル タヮー
電 話 o12●189840
FAx o3 67171414
OIsuko
大塚製薬株式 会社
東 京 都 千代 田区神 日 司町2 9
TD103X2B01
(新開発表用)
1
販 売
名
2
般
名
3
中請 者 名
4
成分 含量
エ リキ ュ ー ス錠 25mg、 エ リキ ュ ー ス錠 5mg
ア ピキサ バ ン
ブ リス トル マイヤー ズ株式会社
::L lJ {'.
=,
*Zf6
+3-2f,.f
2.5mg 1 錠 中、ア ピキサバ ン 2 5 r 鴨 を含有す る。
5ms :
1
t t 中、ア ビキサ バ ン 5 m g を 合有す る。
通常、成 人にはア ピキサ バ ン として
5
用法
用量
回 5 m g を 1 日 2 回 経 口投与す る。
なお 、年齢、体重、腎機能 に応 じて 、ア ピキサバ ン として 1 回 2 5 n n g日 l
1
2 回 投与へ減量す る。
6
効能 効果
7
備
考
非弁膜症性 心房細 動息者 における虚血性脳卒 中及 び全身性基 栓症 の発症抑制
本剤 は 、経 日の 直接的 X a 因 子阻害剤であ る。
添付文書 ( 案) を 別紙 として添付す る。
B06税 ヽN101
:∫
201x l=、1]‖
,(第 11板'
貯 法 : 室 温保存
年用川l l l の
使用 l l l l l t i (3使
年月は外箱に記載 されてい ます. '
経 口 FXa阻 害剤
llt方
せんに業1 1
注意― κ師等のμ方せんによつl t 用する■と
Tt) +.1--.R'ffiz sre
エ リキ ュー ス゛
錠5mg
lablets
EIquis°
ア ピキサバ ン錠
1ヽ
′
F「
1ヽ
‐
1,フ
r11、
ヽ_ノ
【
警告】
沖
■t ■ 1 l ⅢⅢl l + f l i f
.:■
卜J ' 1 1
■ イリ■) た , [ 「 ￨ , 1 ∫
1
1,:́
11
'L亡:￨=￨: ′̀￨￨:じ
1 11 サ
‐
卜́11,)1111 1i t,'i , て
￨ : ￨ プ ' 1 1 1 1 1 i■4 1 1 1 ヽ 有￨ ￨ ' り●1 芭￨ , ●I Ⅲ( 1 1 い￨
う 11 1イ 1[14,
「
￨=き る
￨:￨十
リ ス クを ■1 l i [ : 魚
1 旨1 1 1 卜
● ￨■ ,〔 iJ「
, ￨ イ ヽ有1 プ) l t l i t l l 1 1 : ￨1 '■
14
, 本 ィ1 1 = ￨ ■ t ( 1 ' I = 1 1 1 1 1 1 ら 1 1 1 1
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r t,ヽ
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1 ● イl m ■ ザ, 1 l F t を￨ ` ) ￨ れ ￨ ￨ ● , 二
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｀マ■ , , ォ i f ) ￨ 1 嗜 1 , 「￨ れ
1
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処 r i t 7 .■
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1 1 ■1 1 t り
￨ ￨´ イ
句l
11,「
t ' ヽ1 ヽ「
し
「 iL I
外観
直径
長径 短 径
●三
:〕
長径 9 7mlll
短径 52mm
直 径 6()mm
'りさ
2.7nrm
3.8mm
重 さ
1041ng
208ng
り υ , ●ら 暉)
効能又は効果】
【
禁 忌 】 (次の患者には投与 しないこと)
【
あ る忠者
(1)本剤 の成分 に対 し過敏 症 の既往歴 lr」
iを助長
(2)臨床 的 に F.5題とな る出 山llI状の あ る患者 [‖1許
す るお それ が あ る。 ](「 竜要 な基 本 的注 意 の 項 参
照)
lリス クを有す る
(3)山[液凝 固異常 及び 臨床 的 に ■要 な￨1面
肝 疾 患 患 者 [il面1の 危 険 性 が '曽大 す る お そ れ が あ
る。 ]
(4)腎不 全 (ク レアチ ニ ンク リア ラ ンス 15mし,min未 満 )
の 患者 「
使 用経験 がな い。 ]
【
組威 ・性状】
1 組成
エ リキ ュー ス錠2 5 m g はl 錠中ア ピキ サ バ ン2 S m g を含 イ,
す る.
なお 、添加剤 と して 無 水孝L 糖 、結 品￨ セル ロー ス、 ク ロ
スカル メ ロー スナ トリウム 、 ラ ウ リル硫 酸 ナ トリウム 、
ステ ア リン酸 マ グネシ ウム ヒ プ ロ メ ロー ス、孝し
糖水和
物 、酸 イ
ヒチ タン 、ト リアセ チ ン及 び 黄 色 : 二慶 l L 鉄を含
イ' キる.
エ リキ ュー ス錠 5 m g は1 錠中ア ビキサ バ ン5 n g を含 有す る。
なお 添 加 剤 と し て、無水浮し
糖 結 品 セル ロー ス 、 ク ロ
スカル メ ロー スナ トリウム 、 ラ ウ リル 硫 酸 十 トリウム 、
ス テ ア リン酸 マ グネシ ウム ヒ プ ロメ ロー ス、乳楷 水和
物 、酸 化 チ タ ン ト リアセ チ ン及び 1 ■酸 化鉄 を 含有す
る。
2 製 剤
製剤
エ リキ ュー ス錠
25m貫
エ リキ ュ ー ス錠
5"g
性状
黄色 の円形 の フ ィル
ム コー テ ィン グ錠
の フィ
桃 色 の楕 円 ' 形
ア
レム コー テ ィン グ錠
識 別 コー ド
′
心房桁1動 患者 にお け る虚 前l性脳 卒中及 び 全身
非 弁腱 l.L性
性 塞lF症の発症 抑 制
用法及び用量】
【
ア ピキサ バ ン と して l J 5 m g を 1 曰 2 回
通常 成 人に￨ ま
l l 投 与す る。
なお 、年 齢 体 重 、腎機 能 に応 じて 、 ア ピキ サ バ ン と し
る
25
1日 2
り .
(1日
[ 用法 ・用量 に関連す る使 用 上 の 注意]
次 の 東 準 の 2 つ 以上 に該 当す る患者 は、 出 n t のリ ス クが
高 く、本斉1 の面[ 中濃度 が L 昇す るお それ が あ るた め、 1 回
2 5 1 t l g 2l 回
月 経 l l 投与す る. ( 「 臨床成績 」の項 参照)
8 0 歳 以 上 ( 塙 齢 者へ の 投 与J の 項 参 照)
体重 6 0 k g 以 ド
血1 清ク レア チ エ ン 1 5 m J d L 以
L
使用上の注意】
【
1 慎 重投与 (次の患者 には慎 重 に投与 す る こ と)
の リ スクが 高 い 患 者 (先天性 あ る い は 後天 lll月
静ι
￨
0)″ ′
しヽ
内
山l性疾 患 、活 動 性 の 潰瘍 性 消化 管 疾患 、詢1菌性 ′
膜 炎 、 面小板 減 71/症血 小板 疾 患 、 出 血性 脳 卒 中 の
序 症 lM 脊
既 往 、 コ ン トロー ル 不 良 の こ度 の 高 Il■
最 近 の 手術 歴 等 を有 す る患 者)[￨￨
rl1 1良
科領 tntの
面1の危険“:が増 大す るお それ が あ る。 ]
(2)重度 のlT障害 のあ る忠者 [使用経験 がない.]
(3)腎 障 害 (ク レア チ エ ン ク リア ラ ン ス ,S■o〕νmin)
の あ る患 者 「出 而tの危 険 性 が増 大す るお そ れ が あ
る.]
(4)高 齢者 (「高齢者 へ の技 与 Jの 項 参 照)
ll重の
患者 で は 出 面1の危 険性 が 増
(5)低 体重 の 患者 [低
大す るお それ が あ る.]
B066A‐ Kl‐A03
2 重 要 な基本 的注意
標準
(1)凝 固能 検 査 (プ ロ トロン ビン時 間 (PT)、 FE I祭
}ヒ (lNR)、 7舌陛化 部 分 トロ ン ボ プ ラ ス チ ン 時 間
(aPTT)等 )は 、本剤 の抗凝 固 能 を モ ニ タ リン グす
る指標 とは な らな い ため、 本剤 投 与 中は 出 血 や 貧 血
等 の徴 候 を十 分 に観 察す る こ と。 また、必要 にlLじ
て 、 而算値 (ヘモ ′ ロ ビン値 )、 使 潜 油1等の 検 杏 を
実施 し、急激 なヘ モ グ ロ ビン値 や mtFの 低 ド等 の 出
i徴 候 を確 認 す る こ と.臨 床 的 に問題 とな る11肛や
貧 市lの微 候 が認 め られ た場 合 に は 、本剤 の 投 与を 中
J=し、 ￨1山1の原 因 を確 認 す る こ と、 また 症 状 に応
して 適 切 な処置 を行 うこ と。
、皮 ド出 血 歯 内置1血、 血14、哺
12)患 者 に は 、鼻 出 l■
mt ttll及 び 血使 等 、異常 な出 血の徴 候 が認 め られ
た場 合、医師 に連絡 す る よ う指 導す る こと。
(3)他 の抗 凝 J斉」と併 用す る場 合 には、 出 mlの徴候 を ￨
分 に観 察 しなが ら本Alを投 与す る こ と。 (「相 互 作
用 ￨の 項参照)
14)抗 血小 板 薬 との 併 用療 法 を必要 とす る患者 にお い て
は 、出 前1リ ス クが増 大す る こ とに 7F意す るこ と。 こ
れ らの 楽剤 と本斉Jの併 用 の 。
∫
否 に‐lいては 、 本剤 と
の 併 用 を開始す る前 に 、リ ス クベ ネ フ ィッ トを考lξ
して慎 重 に 判断す る こ と.抗 血小板 薬 2斉1との併 用
時 には 出 前ιリス クが特 に増 大す るお それ が あ るた
つ い て lまさ らに慎 重 に検 討 し
め 、本剤 との 併 用 ￨■
治療 上 の 有 益性 が 危険性 を上 回 る と判 断 され た場 合
の み こ れ ら の 薬 剤 と併 用 す る こ と。 (「本
拍￨:作
そ の他 の 注 意 の 項 参 lll)
用 」、 「
(5)ビ タ ミン K指 抗斉J(ワ ルフ ァ リン)か らな剤 へ 切 り
「し、
替 え る際 には ビ タ ミン K ttl■
剤 の投 与 を中 ‖
PT■NRが 20未 満 とな って か ら本剤 の投 与 を開 始す
る こ と.
(6)本 剤 か らヒ タ ミン ヽ 拮抗斉J(ワ ル フ ァ リン)に 切 り
替 え る際 に は、 PT NRが 治療 域 の ド限 を超 え る ま
で は、本剤 と,ル フ ァ リンを併 用す る こ と。
(7)他 の抗 凝 固剤 (7t射斉1)か ら本 剤 に切 り林 え る場 合、
次 回 に 投与 を予 定 して い た時間 まで間隔 をあ け て 、
本 斉Jの投 与 を開始す る こ と。 た だ し、抗 擬 ヨ剤 (ヘ
パ リン等)の 持続 静 注 か ら切 り替 え る場 合 は 、Fr続
静注 中 J:と同時 に本 剤 の投 与 を開 始す るこ と。
(8)本 剤 か ら他 の抗 凝 固斉J(注 射剤 )へ 切 り替 え る場 合
は 次 国 に投 与 を予 定 して い た時 間 まで 間隔 を あけ
て、 切 り替 え る薬剤 の投 与 を開始す る こ と.
(9)待 機 的 手術 侵 襲的手技 を実施 す る患 者 では 、患 者
の 1前 Lリ ス ク と血栓 リス クに応 して 処 置 日の 2■
日￨￨に本 剤 の 投 与 を 中 止 し、代 書 療 法 (ヘパ リン
等 )′ )使用 を 考慮 す る こ と.緊 急 を要す る手 rtl 侵
1リス クが増 大 して
襲的 手技 の場 合 は 、緊急性 と￨1前
い る こ とを 1分 に比較 考慮 す るこ と,
(10)待機 的手術 、侵 襲 的手技 等 に よ る抗 凝 固療 法 (本剤
「は、塞栓 lTの リス クを増 大
を含 む)の 一 時的 な 中 ‖
させ る。 手術後 は 、忠 者 の臨床 状 態 に問 題 が な く￨￨
山Lがな い こ とを確 認 してか ら、 可及 的 IIやか に 再 開
'‐る こ と,
(11)忠者 の 判 断 で本■lの服 用 を 中 「す る こ とのな い よ う
をす る こ と。 本 剤 をll用 し忘 れ た場
1分 なllRttlL導
合に は 気 づいた ときにす ぐに 1回 量 を服 用 し、 そ
の 後通 常 どお り i日 2回 服 用す る よ う折導す るこ と.
服 用 し忘れ た場合 で も一 度 に 2回 量 を服用 しない よ
う指 導 す る こ と,
3 相 互作用
本剤 は 、 主に CYP3A4′5に よつて代 謝 され る。 また 、本
剤 は P塘 猛 白及 び乳癌 llll性
蛋 白 (BCRP)の 基質 とな る.
(「薬 物 動態 ￨の 項参照 )
(併用 に注意 す る こと
臨床症状 措 置
方法
ア ゾール 系抗 真 菌剤 本剤の山
l中濃度
(フ ル コす ゾー ル を が 上昇す るおそ
1余く)
れ/J・
あ るため、
イ トラ コナ ツー ル
本剤 25m81日
ボ リコナ ブー ル 等
2回 投与を考慮
HⅣ プ ロテ アー ゼ 阻 す ること、 ある
いは、治療 上の
害者1
リ トナ ビル 等
有益性 と危険性
を 1分 に考慮
し、本剤 との併
用が適切 と考え
られ ・
Fい患者に
は併用 しないこ
と。 (「薬物動
態 ￨の 項参照)
薬剤 ti等
機 序 危 険因 子
これ らの薬剤 の
強 力 な CYP3A4
及 び P糖 蛋 rlの
阻害 作用 に よ
り、本 剤 の代 謝
及 びり}Hつ ｀
阻害
され る と考 え ら
オしる。
マ ク ロライ ド系抗 菌 本剤の血中濃度 これ らの薬剤 の
が上 昇するお そ C Y P 3 A 4 ノ
業
彙び P ‐
クラ リス ロマ イ ン れがあるため、 糖蛋 山の 阻害作
ン、 エ リス ' マイ 患者 の状態を ￨ 用 に よ り、本剤
シン等
分に観察す るな の代 謝及 び排 ￨
フル ヨナ ゾー ル
ど注意す るこ
が阻 害 され る と
ナ フⅢ キセ ン
と,(喋
物動 考 え られ る。
ジル チ アゼ ム
態 J の項 参 照)
リフ ァ ン ピシン
本剤 の 面1中濃度 これ らの薬斉1又
フェ ニ トイ ン
が減 少す るおそ はセ イ ヨ ウオ ト
カ ルバ マ ゼ ピン
ギ リツクの1な力
れ が あ る.
レビタール
フ:こノ′｀
ツ
(「薬 物 動態 J な CYP3A4及 び
セ イ ヨ ウオ トギ リン の項 参 照)
¨惜蛋 自の 誘導
w orl、
ウ (St John、
作用 に よ り 本
セ ン ト ジ ョー ン
剤 の代 謝及び排
ズ ワ ー ト) 含 市食
れる
出 が促 arEさ
品
と考 え られ る。
lllttll戯
t 薬 との 本剤 は抗 凝 固作
集 抑 制作用 抗 血小I「
をイrする薬砕
併 用 は 、￨‖lllリ 用 を有す るた
スクが増 大す る め、 これ ら薬剤
ア ス ピ リン
ク ロ ピ ドグ レル frt酸こ とに注 意す る と併 用3 る と 11
塩
こと。 特 に抗 li 血を助 長す るお
ジ ビ リダモ ー ル
小板薬 2済1との それ が あ る。
チ ク ロビジ ン塩 酸塩 併用 は 、治療 上
シ ロ スタ ブー ′
■
の 有益l■が危 険
オ ザ グ レルナ トリウ 性 を と同 る と判
ム等
断 され た場 合 の
み 、併用す る こ
と。 (「
重要な
基本 的注意_
「
そ の他 の注
意Jの 項参照)
臨床 症 状 措 置
機序 危 険因子
方l ■
これ らの薬剤 と
抗凝 固剤
ワル フ ァ リンカ リウ の併 用 に よ り、
ム
の危険 ・
￨￨,血
Lが
ヽ
バ
未分 山■
リン
増 大す る可能性
′
ヽパ リンifN導
が あ る。 この よ
体
低 分子 ヘ パ リン
うな場 含には 、
エ ノキサ バ リンナ ト 忠者 の状態 を ￨
リウム
分 に観 察す るな
フ ォ ン ダパ リスク ス ど注 意す るこ
ナ トリウム
と。
ダ ビガ トランエ テ キ ( 「業物4 1 J 態
J
ン ラー トメタン スル の 項参照)
ホ ン酸塩
アル ガ トロバ ン水 千ロ
物等
血任溶解 剤
ウ ロキナ ー ゼ
tPA等
非 ステ ロイ ド性 消炎
鎮 l rI剤
ジク ロフェナ クナ ト
リウ2、
ナ プ ロキセ ン等
1%以 ヒ
薬剤名等
用
非 弁膜 ITIJ心 房糸Ш動患 者 を対象 とした第 3ホH国 際共 司試
験 (日本 人 33511を 含 む総 投薬症 例数 18,140例 )に お
い て ,,0881● に本 斉1が投 ,さ れ た .岬 l作用 が報 告 され
た症倒 は ,,o88例 中 2.524 1tl(278%)で あ った,主 な島1
(50%)、 山L尿 234例 (26%)、
作 用は、鼻 ￨1面1 456例
山[
I I N 傷1 5 1 例 ( 1 7 % ) 、 前1 腫 1 2 9 例 ( 1 4 % ) 貧
1 0 3 例 ( l l % ) で あ った.
日本人 3 3 5 ・l 中 1 6 0 1 1 1 に
本 剤 が投 与 され 、副 作用 が報 告
され た症例 ￨ よ4 5 1 ・
l ( 2 8 1 % ) で あ つた. 主 な副作 用は
鼻￨ 1 血 1 1 例 ( 6 9 % ) 、 皮 ド出 m t 8 例 ( 5 0 % ) 、 結膜
t 4例 (2570)挫 傷 3例 (19・
。
￨1面
) 、 皮 ド“酬i 3
山1 3111(19%)、
前l尿 3例
例 (19%)lI潜
(]9%)で あ った。
非 弁膜 症性 ,さ
房 細 動 患 者を対象 と した 国 内 第 2本H試 験
(総症例 218例 )で は 、 143例 に本剤 が投 与 され た。 コ
作 用 が報 告 され た症 lllは143例 中 31例 (238%)で あ つ
た。 主 な畠1作用は、 鼻 1面 15111(35%)、 尿 中 山1陽性 3
例 (21%)で あ つた。 (承 認 時)
(り重 大な副作用
1而
l i 頭 蓋 内 ￨ 1 面[ ( 頻 度 不 明 注I ) 、 消 化 管 ' 面
l
があ : , われ
( o , % ) 眼 球 l l l l 1l (力o 3 % ) 等 の 1 1 ,1山
る こ とが あ る の で 観 察 を 1 分 に行 い 、 異 常 が認 め
られ た場 合 に は 、 投 与 を 中 1 1 するな ど適 切 な処 置 を
イ
アうこ と。
( 2 ) その 他 の 副作用
以 ドの よ うな静 作 用 が あ らわれ た場 合 に は l T 状 に
応 じて適 切 な l t 置を行 うこと。
1%以 上
・
頻度 不明 ‐
1%未 満
免疫 系障害
ll tt lt常
膜 ド出 血1、
神経 痛
も 又
神経系障害
過 敏 症 ( 皮疹
等の薬物過敏
l l、
■ ア レル ギ
ー性 浮腫等の
アナ フ ィラキ
シー反応 等)
』
“月1 血 、 頭 蓋
内 又 はll髄内
1 1 1 血 ( 硬 1 ■ド
晰t 腫 及 び 脊 髄
￨1月
重等)
l%未 満
頻度 不明 江
l長
￨ 1 l 1 l ι 限充 lll
眼障 害
血腫 、腹 腔 内
前1管障害
li11■
t
呼 llx器、 胸 鼻￨￨1山
郭及び縦隔
障害
歯 内 ￨￨
面[ 胃 腸
￨ ￨ 1 而消
化 不 良、
便 潜 蘭i 陽
7■
胃1,障 害
肝 H F 道系 障
害
略 血 1/K嗽
気 道 1血 (肺
胞 11而t、 喉 頭
置1前ι、 及 び 咽
頭 出 山1等)
l空￨●￨1血 使 直 1 場出 山t 、 舟
秘 1見 部 不 快 出 面[ 、 後 腹 膜
感 、 上腹 部 痛 、 ￨ ￨ 1t面
血使 排 泄 ド
痢 、逆 流性 食 道
炎
血 中 ビ リル ビン 肝機 能 異常
増 カロ、 γ― GTP
増加
腎 及 び 尿 路 血L尿、尿
障害
中 而陽性
生 殖 系及 び
乳房 障害
傷 害 、 中t 挫 傷
及 び処 置合
併症
尿中蛋 白陽性
皮 膚及 び皮
ド組織l■
害
円 l1/脱
毛症 、 そ
う痒 症 、紫 ll
膿 疱 性 乾癬 、 顔
籠1長
面舅
L
初期 不lk症 疲 適 用部位 III面
労 "1」 ヽ
板減 少
症 、 而t中ブ ドウ
糖変動 高 尿 融
mLl■
L、 mt中ブ ド
ウ糖 増カロ、 晰t中
CK(CPK)増
カロ
そ の他
う
i 立腺 炎 、朧 ￨ 1 1不 正 ″1“[、 尿
而[
生殖器 ￨1山t
処置 後 ￨1山l
外 揚 性 出 山1 、
切 開剖` 位￨ 1 而
出J 作用 発 現 頻 度 は 、 承 認 時 ま で の 国 内 臨 床 試 験 及 び 国
共 同臨床 試験 の 日本 人被験者 の成績 に基 づ き算 ‖￨した。
注 )国 際共 同臨床 試 験 にお い て出作 用 と して 特定 され た事
象 の うち 、海 外 にお い てのみ 認 め られ た 副作 用 を頻度 不
明 と して 記載 した。
5 高 齢者 へ の投 与
H
一 般 に高齢 者 で ま腎機 能 が低 ドし本剤 の 面tl濃 度 が上 ・
す るお それ が あ るの で 、患者 の 状態 を観 察 しなが ら慎 重
、腎
に投 与す る こ と。 特 に 80歳 以 上 の 忠者 に対 して￨■
機 能低 ド (山l清ク レア チ ニ ン 1 5mttL以 上)及 び 体 市
(60kg以 ド)に 応 じて本剤 を減 量す る こと。 (「用法
用 量 に 関連 す る使 用 Lの 注 意 ￨、 「
薬 物 動 態 Jの 項 参
照)
6 妊 婦 、産婦 、授 乳婦等 へ の投与
(1)lI婦又 は妊娠 してい る 可能 性 の あ る婦人 には 治 療
Lの 有益性 が危 険 陛を上回 る と判 断 され る場合 にの
み投 年十 る こと.['1娠 中の投 与 に関す る安 全性 は
1し て い な い.動 物 実験 (マウス ・、 ラ ッ ト■ ■
確ヽ
及 び ウサ ギ ・)で lL児へ σ,移行 が認 め られ て い
る。 ]
(2)捜 坪L中の婦 人に投 与す る こ とを避 す、や む を得ず 投
与す る場 合には授 孝しを中 J:させ る こ と.[動 物 実験
(ラ ッ ト)で 乳 '1中 ヽの 移 行 が 認 め られ て い る
￨,。
]
7 小 児等 へ の 投与
低 !生 体 重り
せ i・l生児、乳児 、幼 児又は小児 に対 す る安
全性 及 び有効性 は稚 立 して い な い [使用経験 が ない。]
8 過 量投与
(1)症 状 :本 斉1の過量投与により、出血 リス クが増大す
る。
口す る薬 剤はな い。 ‖￨
(2)処置 :本 剤 の抗凝 固作用を中千
血の徴候が認 め た
,れた場 合には、適切 な処 置 を行 う
こ と。 また 、活性炭 に よる処 置 を考慮す る こ と。
[外国人健康成人にお いて 本 剤 20 msを 経 1投与
後 2及 び 6時 間 に活性炭 を経 1,投与 した とき、ア ピ
キサバ ンの Cmaxは 変化 しなか ったが、AUCは 約
50%及 び 27%低 ドし、梢失半減期は活性炭非投 ,時
の 134時 間から53及 び 49時 間に短縮 したに.]
出血した場合には、症状に応 じて外 ll的正面lや新鮮
面1漿の輸注等 も考慮す ること。
凍t・
9 適 用上の注意
業剤交付時 :
PTP包 装 の薬剤 は PTPシ ー トか ら取 り出 してlE用するよ
い鋭角
う折導す ること.「 PTPシ ー トの誤飲によ り、￨」
・
部が食道粘膜 へ刺人 し、更には穿イしをお こして縦隔・
l炎
されてい る。「
等 の重篤な合併 lTを併発す ることがIF4告
10 そ の他の注意
日本人 を含 む急性 冠症候群 の 想者 (承認外効能 効
果 )を 対象 とした国際共 司臨床 試験 にお い て、本剤
5mgl日 2回 群 とプラセボ群 の比較が行われたが 本 剤
1の増加 が認め られ たこと等か
群 で臨床 的に重要な出 山
とん
ら、試験 は早期に中 止とな つた。 この試験 では1ま
どの患者でア スピ リン及びチエ ノピリジン系抗 面t小板
薬 の 2剤 との併用が行われ ていた。ロ
【
薬物動態】
1血 中温度
■
(1)単 回投与
'(各 投 与
健 康 成 人に、ア ビキリ バ ン 25及 び 10 11tgた
12111)を
に
千
]投与
した時
量
空腹 時 単回経
、投与後 3∼
l期 は 6∼8
35時 間で最 高 血漿 中濃度 に達 し、消失 半ll・
時 間 で あつた.
T,':
投 与 量 cm“
AuCl_ T.,x
(ng)
25
[
10′
(n」 mL)
(ng lllinL)
466
525
(16)
1757
(h)
(h)
350
(17)`
1628
612
(15,60) (121)*
300
811
22
各 投 与量 12例 、c耐 及 び AUCに は幾何 平均値 (変動孫
数 %)、 Tぃ“は 中央値 範 円)、 *N=10
T.2は 算術 平均値 (標準偏差)
C￢,、:最 高血漿 中濃度
AuC,_:無 限 大 時 間 まで の 面[漿 中濃 度 一時 間 曲線 「面
積
T“、ぅ最 高血漿 中濃度到 達 時間
T12:消 失 半減期
嗜
(2)反 復投 与
lll康
成 人 6 1tlに
、 ア ビキサ バ ン 1回 25及 び 50 mgl
H2」 反 復 l_与 tた とき、投 与 3口 日に走常状態 に到達
し、累積係 数 は 17∼ 19で あった。
01回
∞
“
∞
“
０
３ Ｅｂ ●︶ 瑯 興 ヽ く ヽ 十 枷 卜 ■ 氣 日
,`
120
時間 ( h ,
1`4
25m91日
(3)食 事 の影 響 (外国人試験 )¨
健康 ljN人22111にお い て 、lL食時及 び食後 にア ビキサ バ
ン を 5 mg単 日経 口投 与 した とき、 食後 投与 にお け る
Cmax及 び AUCは 、絶 食時 と比較 してそれ ぞれ約 15%
及 び 約 20%減 少 した。
2 楽 物 動態
い
(1)吸 収 (外国 人試 験)は
ア ピキサバ ンの 投与 量 lo mg"ま での絶対 バ イオアベ
イ ラ ビ リテ ィは約 50%で あ つ た。
鷺■
(2)分 布 (外国人試験 )●
健康成 人 6例 を対象 にア ピキサ バ ン 05∼ 5 mgを 静脈
'単 」投 与 した時 の
lllた
分布容積 は 、約 21Lで あ つた 。
ア ビキサ バ ンは 血球 に も移 行 し、 血漿 中濃度 に対す る
全 ll■
ヒは o7∼ 08で あ った。 ア ピキサ バ ン
中濃度 の 上
￠,面t清蛋 白結 合率 は、約 87%で あ った.
に ■ ・■ 1に ■ 力
.初
(3)代 謝 排 泄 (外国人試験 )■
ア ピキサ バ ン ￨ユ
、複 数 の経 路 で消 失す る。 ア ビキ サ バ
ンの全 身 ク リア ラ ン スは 、約 33L/hで あ る.HCア ピ
キサ バ ン を健 康 被験 者に経 1投与 した とき、糞 中に 陣￨
1文された 放 身サ
能 の 約 25%が 代謝 物 として排 lLされ 、来
変化体 の尿 中排 泄 率 は 全身 ク リア ラン スの約 27%で あ
り、1旦汁 中排 泄及 び腸 で の 分泌 の 寄 与も観 察 され て い
る。 3オ キ ン ピペ リジニ ル基 の 0脱 メチ ル 化及 び水酸
化 が ア ピキサ バ ンの 主 な代 謝 部位 で あ る。 未 変化 体 が
活性 本体 で あ り、そ の 代 謝物 は 薬理 活‖:を持 た ない 。
ア ピキサ バ ンは 、 主に cY P3ハ̀′̀に よって代 謝 され
CYPlA2、 2C8 2C9、 2C19及 (バ2,2′)寄 ′
プは′
卜させヽ
.
また 、 ア ビキサ バ ンは P_糖蛋 白及 び BCRPの 基 質 とな
る.
14)特殊集 団 にお ける薬物 動態
4)腎 機能障害 者 (外国人試験 ).カ
軽 度 (ク レア チ ニ ン ク リア ラ ン ス (CLtrl i 51∼
80
111L′
min、10111)、中等度 (CLcr:30∼50mり m ll、
7
7例 )の 腎機
111)及び重度 (CLcr:15つ 9 mL/nlin、
能 障 害 を有 す る被験 者 へ の 投 与 にお い て ア ピキサ
バ ンの AUCは
正 常 な C● rの 被験者 と比 較 して、
モ デル に よ
それ ぞれ 16 29及 び 44%増 カロした (回1号
る推 定値 )。
2)肝 機能障 害者 (外国人試験 )■ )
軽度 (C"は Pu」lA)及 び 中等度 (culd_Pugh 3)の
肝機 能障 害被験 者 (各 8例 )及 び健 康成 人 (16例 )
にア ピキサバ ン 5 ingを単日経 !投与 した とき、llT障
害被験者 及び健 康成 人 の薬t/1f」
ていた。
l態は 類lllし
3)年 齢及 び性 差 (外国人試験 )'￨
21∼40歳 の 男女 40例 及 び 6Sヽ79歳 の 丹女 39例 にア
ピキ サバ ン 20 ngi)を 11回投与 t´
た とき、cmaxに 年
齢 の影 響 は認 め られ なか つ たが 、AUCは 高齢者 でや
や 1古い値 (32%)を 示 した。
また 女 性 被験者 の Cma及 び AUCは 男性 被験 者 と
比較 して 、約 18%及 び約 15%高 か つた。
4)体 重 (外国 人試 験 )・つ
85 kg(18例 )、 及 び
体重 50 kg以 ド (18例)65∼
120k8以 上 (19例 )の 被 験者 55例 にア ピキサバ ン
lo mgi)を 単 回 投 与 した ときの Cma及 び AUCは 、
65∼85 kg群 と比較 して 50 kg以 卜群 では約 30・
・
及 Flk
約 20%高 く、 120 kg以 上群 では約 30%及 rl約 ・ll■
&
か つた.
(5)薬 物相互 作 用
1)ケ トコナ ツー ル (外国 人試 験)‐
健康成 人 18111を
対 象 に CYP3A4及 び P―
糖 蛋 白の 強
力 な阻 節 」であ るケ トコナ ゾー ル (1回 400 mg l日
1回 r7]投 与)と ア ビキサ バ ン (10 mg江)単 回投 与)
を併 用 投 与 した と き、 ア ピ キ サ バ ン の AUC及 び
Cn嵌 ￠,平均値 は 、ア ピキサ バ ン単独 投与 と比牧 して 、
それ ぞ力 2及 び 】6倍 増 加 した。
2)ジ ル チアゼム (外国 人試 験 )・ )
健康成 人 18111を
対 象 に、 ジル チ アゼ ム (lL●
1 360 mg
1日 1回 投 与)と ア ピキサ バ ン (10 mg江 単回投 与)
を 併 用 投 与 した と き 、 ア ビ キ サ バ ン の AUC及 び
cmaxの 平均値 は 、 ア ピキサ バ ン単独投 与 と比 較 して 、
それ ぞれ 14及 び 13倍 増 加 した.
3)ナ プ ロキセ ン (外国人試験 )′・
健 康成 人 21111を対象 に ナ プ ロキヤ ン (500 mg単回
投 与)と ア ピキサバ ン (10 mg il単回投 与)を 併 用
投 与 した とき、ア ピキサ バ ンの AUC及 び Cmaxの 平
均 値 ￨よ
、 ア ピキサ バ ン 単独 投 与 と比 較 して 、 そ れ ぞ
れ 15及 び 16倍 増加 した。
4)リ フア ン ピシ ン (外国人試験)・ l
健lrb7.人201●lを対象 に 、リ フ ァ ン ピシン (1回 600
・
mgl日 1回 投 与)と テ ヒキサ バ ン (10 me"'単 回投
与)を 併 用投 与 した とき、ア ピキサ バ ンの AUC及 び
cmaxの 平 /1値は 、 ア ビキサ バ ン単独投 与 と比較 して 、
それ ぞれ 54%及 び 42%減 少 した。
5)エ ノキサパ リン (外国人試験 )・ '
健康 成 人 20 1flを
対 象 に、エ ノキサ パ リン (40m8単
Fi投与)と ア ピキサバ ン (5 rng単回投 与)を l■用投
与 した とき Xa因 子 の阻害 は￨1加的 で あ った.
(6)oT間 隔 に対す る影響 (外国人試験 ).Ⅲ
｀ン 1回 50 ng r,
健康成 人 40111を対象 に 、 ア ピキ サ ′
1日 1回 3日 間投 与 した とき、 プ ラセ ボで 補 正 した
延 長 しなか った.
QTc間 隔 ￨よ
注 :本 剤 の 承認 月 量は 1回 26∼ 5ngI日 2回 経 投 与 で
あ る。
【
臨床成績】
ファ リン群 イ68年
イベ ン ト発■例掟 被験 番数
ベ ン ト発現率)
( 年I P I イ
L要 拍」性′
女
全性 イベ ン ト
川1 本 い/ 全 身
性 ■l ・
■
症複合
「
平1li“
ヨロ
レフ ァ リン
ア ヒキサ バン ワブ
265,9081
212''120
(160%′
(127"年)
年)
32,19088
(2B'`′
年)
669′
9081
(3●4・.年 )
462′
,052
● 0,9イ
年)
致 , こl ■出 “[
10'038
(006'″午 '
:?,9052
(024%′
年)
l
I「
"i蓋 lll‖
S2′
9088
`年)
(013・●
12219052
(080%'年 )
'肖
化 省 出 “t
〕1879088
(076%′
年)
'30'052
(086"年 )
全死 亡
S T H 基 型の
人出 m L
603'120
( 3 S 2 % 1 年)
′ヽリー ド, L
( o s %言
イ" 区 ￨ . 4 )
07,
(066.095)
08,
(080,1 00)
('6,
0 う0 . 0 8 0 '
て
日本 人集 国 にお い て は 、イ,効性 イベ ン ト (脳卒 中′
全身
161例
性 塞 l.症 )の 発 現 率 は 、 ア ビ キ サ バ ン 群 3′
175例 (167%′
年)で
(087"年 )、 ワル フ ァ リン群 6′
あ つ た 。 ま た 、 安 全 性 に P T l して 、 1 1 血性 イ ベ ン ト
1 ) の 発 現 率 は 、 ア ピキ サ バ ン群
( I S r H 基準 の 人￨ 1 而
1,5例
4460例
( 1 2 6 % ′年 ) 、 フ ル フ ァ リ ン 群 1 8 ′
(599%′
年) で あ り、 日本 人集 団 にお い て もア ピキサ バ
ン群 は ワル フ ァ リン群 に比 べ 、人 ￨ 1 山
L の年 1 酎イ ベ ン ト
これ
の
か
った
また
ら 結 果 は 全 体 の結
発 現 率 は低
。
、
向 み られ た.
果 と' ヒ
較 して同様 の t l t が
A R I S T O T L E 試 験 の 日本 人部分集 団 にお ける主要有効
性 安 全性評価 項 目結 果 ( 平均投 与 期間 : ア ピキサ バ
ン群 約 200年 、 ワル フア リン群 約 175年 )
主要イ 効性, 安全l l
｀ン ト
イ´
脳 牢 中/ 全 夕性 摯
I t t , 今 評価項 目
致 , こ性 出 市[
頭 蓋内出 nt
消`し
,出 ll
０４
]STH=準の
人出前
07160
゛%′年 )
′
(〕
160
./年)
(0・
2′
160
(063%1年 )
¨
叫
企π亡
イベ ン ト発現 例数投 験 者数
( 年間イ ベ ン ト, こ
)
■ ￨・
ア ピキサ バ ン
ワル フ ア リン
1卜
'
61175
3′
r 年)
●
〈117"年
(087・
)
H′175
61161
174%`年 )
(302・.年 )
価溺
1 第 3相 試験
ワ ル フ ア リ ン を 対 照 と した 国 際 共 同 第 3相 試 験
(ARISTOTLE試 験 )￢ '
非 弁膜 l■
性 ,心
房 細fj患者 18,201111(日本 人 336例 を含
む )を 対象 に、ア ビキサ バ ン 5mg l日 2回 (以 ド、5
m8BD)(た
だ し、 山L清ク レア チ エ ン 1 5 mgldL tt H、
体 重 60 kg以 ド、年 齢 80歳 以上 の 3項 目の うち 2項 目
2回 (以 ド、2 5 mg BI12))、
を満 たす患者 は 25mgl日
又は 対照薬 と して ワル フ ア リン (NR 20 30と
な るよ
うに適 宜 調節 )を 投 与 した 二重 盲 検 群 間 比較 試 験 を実
施 し に 要 イ,lj性評11項 口で あ る脳 牛 中 (虚前l性 、 出
晰1性 、及 び41定 不 能 )又 は全 身 性塞 社 症 の 初 回発 現 ま
で のり
切間 を指標 にア ピキサ バ ンの ワル フ ァ リンに対 す
る非 劣性 を検 証 した (非劣性 マ ー ジン 138及 び 有 意水
on tO―
trcat集団 を対 象 に解析
準 0025(片 細￨)).L〕 ten“
した 結 果 、発現 率 は ア ピ キサ バ ン群 127%′年 に対 しワ
ル フ ァ リン群 lo)%′年 で あ り、 有効性 に開 して ワル フ
ヽザ ー ド比 (HR)θ 7,、95%
ァ リン に 対 し 21%の 抑 制 (ツ
信 頼 え間 (CI)066095)力 ｀
確 認 され 、本 斉1の非 劣性 が
ビ亡の 発 現 ネ は 、 ア ピキサ バ ン
確 認 され た。 ま た 、全 タ
群 で 352%′年 ワ ル フ ァ リン群 で 394"年 で あ つた
(HR 0 89、
95%C1080∼ 100).
一 方 111仙t性イ ベ ン ト (ISTH基 準 の 人IH山1)の 発現率
は 、 ア ピキ サ バ ン群 213%′年 に対 して フ ル フ ァ リン群
309%′年 で あ り、 ア ビキ サ バ ンは '′レフ ァ リン に比 べ 減
少 した (HR 069、 ,S%C1060∼ 080)。 また、 ア ビキサ
バ ン とア ス ピ リンの併 用に よ り、￨‖面1リ スクは 18%′年
か ',34%T^増
大 フ ル フ ァ リン とア ス ピ リン の併 用
に よ り 27%′ 年 か ら 46%′年 へ 増 大 す る こ とが示 され
た。
A R S T O T L E 試 験にお ける主要有効性 安 全性評価項 目
結果 ( 平均投与期間 : ア ピキサ バ ン群 1 7 1 年 、ワル
21175
(￨`,い 年 )
61175
(1,7%′午 )
175
も′
( , 7 ' ″年)
2 国 内第 2相 試験 (ARiSTOTLE、 」試験 )Ⅲ
lF弁慎症 VI心房細動患者 222例 を対象 としてア ビキサ バ
ン (25 mg BID、 あるいは ,mg BlD)に ついてワルファ
30と なるように適,t調節)を 対照薬 とし
リン (INR2 0∼
て 12週 間投与で行 われた部 分盲検 比較 試験 (ア ビキサ
バ ン 2月 量群は ■i盲 検 ,ル フ ァ リン群 は非盲検)で
安全性主要評lT項 目である人出山し
、臨床的に重要な非大
1前 の機合評11項 目の発現率を解析 した ところ ア ピキ
サバ ン 25 mg BD l′ 72例 (14%)、 ア ビキサバ ン 50
ワ ル フ ァ リ ン 4′
‐g BLE11′
71 例 (14%)で
,S倒
で低かった。 なお 全 ての市害
(53%)と 比較 して本斉」
事象 の 発現率は各群間に差は認 め られなかった。 また、
7411
有効性 に関 して 、脳 ■中は、 ワル フ ァ リン群 て 3′
なかった.
(41●.)に 対 して ア ピキサバ ン群では発現￨ま
全身性塞栓症 心 筋梗畢、全死亡イベ ン トに関 しては、
ア ピキサ バ ン群、 ワルフ ァ リン群 ともに提現 しなかった。
【
薬効薬理】
6)社
1 作 用機 序
ア ビキサ バ ンは外 l」性 及 び 内区性 血液凝 固経 路 の収 束点
であ る第 xa因 子 を阻害す る こ とに よ り、そ の ド流 の プ
ロ トロン ピンか :,ト ロン ビンヘ の変換 を抑 制 し、直接 的
な抗 前1液凝 固作用及 び間接 的 な抗 油L小板 作用 を示す。
2 血 液凝 固 系 に対す る作用
ヒ ト血漿 を用 い 、 ア ピキサ バ ンの トロン ビンl■生及 び 而t
液凝 固 へ の作 用 を検 討 した.
トロン ビン￨■生 試験 にお い て 、 ア ピキ サ バ ンは ヒ ト乏 血
小板 山1漿での組 Fll因子 誘発性 トロ ン ピン産生 を濃度 依 存
的 に低 下させ SO%IH害 濃 度 (IC5,)1■ 50∼ 100■ml■
で あ つたり 。
ア ピキサ バ ンは 口R及 び aPTTを 濃 度依 存的 に延長す る
が 、2倍 に延 長す るた めに必要 な血漿 11アピキサ ベ ン濃
.■
度 はそれぞれ 19及 び 7 6 mμo17Lで あ つた .
3 血 小板凝 集 に対 す る作用
'ビ キサ バ ンは直 接的 な トロ ン ビン阻害 作 用及び抗 血小
板 作用 は な いが 、ト ロン ビン産 生低 ド作 用 に よ り組織 因
子 で惹 起 した 山[小板 凝 集 を問接 的 に 抑 市￨し、 IC,0は 35
nmol′
Lで あ つた'￢.
4 血 栓 モ デル に対 す る作用
ラ ン ト ウ サ ギ及 びイ ヌの 動脈 及 び 静 llFF而
栓 モ デ ル を用
ヽの影 響 を検 討 した結 理 ' ■' ・)、 ア ピ
い 、 1■
栓 ,,成 ′
キサ バ ンは 唯山1能を保 持 した用 量で用 量依 存 的 な抗 山1栓
J｀
した。 これ らの試 験 で の 面t漿中 ア ビキサ バ ン濃
作用 を′
度 を 測 定 した 結 果 、 山lIF形 成 に 対 す る lC,0は 01∼
7 57 mμollLで あ つた。
【
有効成分に関する理化学的知見】
有効成分に関する理化学的知見
般名 : アピキサバ ン (Apixaban)
‐
6「4-￠oxopipcndl1 1_
7 oxo‐
化学4; 1-(4-Methoxyphcnyり
プリ ヽ
ol″ pyrazolo[3,4yl)Pheryl]●.5,6.7 tctrahyと
εlpVndinc_3‐
c arbOxJnidc
`)子 式 : C2、H2jN,04
分子 量 :45950
構造 式 :
´CH]
中
性 状 : アビキサバ ンは白色 ∼微黄色 の粉木 である。
ジメチルスル ホキン ド￨ 二
やや溶 けにくく、エ タ
ノール ( 9 9 5 ) に極 めて溶けにくく、水にはと
ん ど溶 けない。
エ リキ ュー ス錠 2 5 1 n g : 1 0 0 錠
瓶入 り
100錠 (10錠 ×10)PTP
140錠 (14錠 ×10)PTP
,00錠 瓶 人 り
主要文献及び文献請求先】
【
主要 文 献
1)社 内資料
2)社 1●
資料
3)社 内資料
4)社 llttl
5)社 内資料
Ci登録商標
鬱
魏 ¨
嚇
(10錠 X10)PTP
1 4 0 錠 ( 1 4 錠 × 1 0 ) P 「P
,00錠
文 献請 求 先
「主要 文献 Jに ._載 の 社 内資料 に つ き ま して も 卜記 に ご
請 求 卜さい。
ブ リス トル ・マ イ ヤ ー ズ株 式会 社 メデ ィカル情 報部
(住所 )東 京都 ・
illlu^西新 宿651
(TEL)0120‐0,3-507
フ ァイザ ー株 式会社 製品情報 セ ンター
( 住所) 東 京都 l 「
谷 ￨ ` 代々本3 2 2 7
(TEL)0120-664‐467
【包 装 】
エ リキ ュー ス錠 5 m g :
内 資料 外 国 人健康 成 人被験 者 にお ける活性炭 投
与 試験
7)社 内資料 急 性 冠症候 群 患 者 を対 象 と した 国際 共 ・
l
第 3相 試験 (APPRAISE,試 験 )
8)社 l kl資
料 日 本人及 び外 国人健康成 人被験者 にお け
る単回投 与試験
9)社 内資料 日 本 人f鏃 成 人 被験者 にお け る反 復投 与
試験
10)社 内試 ll 食 事 の 影響試験
‖)社 内資 14 ア ピキサ バ ン静脈 内投 与 を含 む リフ ァ ン
ピシ ン とのオ
H互 作 用
12)社 内資料 静 脈 内投 与試 験
13)社 内資料 マ スバ ラ ン ス試 験
14)社 内資 ll ヒ トで の蛋 向結 合率
15)社 ll l資
料 ヒ トでの代謝
16)社 内資 ll ヒ トでの排 泄
17)社 内資料 代 謝 に関与す る酵 素 の検 討
18)社 ll資料 Cac0 2細 胞 を用 い たllilf過
性 の検討
19)社 内資料 LLC PK[細 胞 を用 いた膜 透 過性 の検 討
20)社 内資料 MDCKIIttШ 胞 を用 い た膜透 過性 の検 討
21)社 内資料 摘 出消化 管 を用 いた透 過性 の検討
22)社 内資料 腎 機 能 の影 響試験
23)社 内資料 肝 機 能 の影響 試験
24)社 内資料 年 齢 及 び性Blの 影響 試験
25)社 内資料 体 重 の影 響試験
26)社 内資料 ケ トコナ ゾー ル との相 生作用試験
27)社 内資料 ジ ル チ アゼ ム とのオ
HI:作 用試験
28)社 内資料 ナ プ ロキセ ン とのlH互作用試験
29)社 内資料 エ ノキサ パ リン との相 ●作用試験
30)社 内資料 綿 密 な QT試 験
31)社 内資 14 非 弁膜 症性 心房 細 動患者 にお ける ワル フ
1 第 3相 試験
ァ リンを対 照 と した 国際共 l・
(ARISTOTLE試 験 )
32)社 内資料 IL弁 1■症 性 心房 細動患者 にお ける フル フ
ァ リン を対 照 と した国内 第 2相 試験 (ARIS10TLE J
試験)
33)社 内資料 ト ロン ビン産生 に対す る作用
34)社 内資料 山 1液凝 固 に対す る作 用
35)社 内資料 n小 板疑 集 に対 す る作 用
36)社 内資料 血 l栓及 び 出血モ デ ル ラ ッ トにお け る作用
37)社 内資料 血 栓 及び 出血[モデ ル ウサ ギにお ける作 用
38)社 内資料 前 ll■
及 び 出 山lモデル イ ヌにお ける作用
プリ【
[ルマ襴卜J株式含社
東京都新宿区西新宿6‐
5-:
マ ウスを用 い た生殖発 生毒性試験
妊 娠 ラ ッ トを用 いた組 織 分布試験
ラ ッ トを用 い た生殖発 十 毒性 試験
l ウ
サ ギを用 い た生殖発 生 毒性 試験
授 乳 ラ ッ トを用 いた組 織分布 試験
フズ ザ… 株 式 会社
22‐
7
東京都渋谷区代 々本3…
(報道発表用)
l
販 売名
3 v7 rvfrtn5mg
2
一般
テ トラベ ナ ジン
3
申請者名
アル フ レ ッサ フ ァー マ株式会社
4
成分 ・含量
コレアジン錠 125 mg(1錠
名
中テ トラベナ ジン 125 mg含 有)
1日 1回
通常, 成 人 にはテ トラベ ナ ジン と して 1 日 量 1 2 5 m g ( 1 2 5 1 1 1 g の
投与) か ら経 口投与 を開始 し, 以 後 症 状 を観 察 しなが ら 1 週 毎 に 1 日 量 と
用 法 ・用 量
して 1 2 5 m g ずつ増量 し, 維 持量 を定 める そ の後 は, 症 状 によ り増減す る
が , 1 日 最高投与量は 1 0 0 m g とす る
なお , 1 日 量が 2 5 m g の場合 は 1 日 2 回 , 1 日 量 が 3 7 5 m g 以 上 の場合 には
1 日 3 回 に分 けて投与 す ることと し, 1 回 最高投 与量は 3 7 5 1 n gす
とる
6
効能 ・効果
ハ ンチ ン トン病 に伴 う舞踏運動
本剤 は , 主 に 中枢 神 経 系 に存 在 す る モ ノア ミン小胞 トラ ン ス ポ ー ター 2
7
備
考
( V N I A T 2 ) の 選択的阻害剤 である
「
添付文書 ( 案) 」を, 別 紙 と して添付
2012年 12月作成 (第 1版 )
テ トラベナ ジン添付 文書案
非律動性不随意運動治療薬
ん
医
薬
Pコ レアジソ猛12.5mg
艦せ
(テトラベナジン錠)
CHOREAZ!NEOTablets 12 5mg
注)注意 ―l‐師等 の処方せ ん によ りlt用す る こと。
―
―
薦 面 面
1 燕誠 ` 藷 」
￨
]
( 1 ) 自殺 念慮、自殺 企図のある患者、不安定 な うつ病 ・う
つ 状態の患者 [ 症状 を悪化 させ るこ とが ある。
]
し、作用が
( 2 ) 重篤 な肝機 能障害 の あ る患 者 [ 代謝がl F F 延
増 強 されるおそれがある。
」
( 3 ) M A O 旧l 害剤 を投与 中あ るい は投与 中止後 2 週 間以l l N l
の患者 ( 「
3 相 互作用 ￨ の項参照)
0と ギ
崎帆後3剛用の
喜
皇
作名
作
島
す
￨
鵬
詰
の
ヒ ( 5 ) 本剤
成分に対 し過赫
の既 往
ある患 者
[の
___」
組成 ・性状】
【
I効能 ・効果】
ハ ンチン トン病 に伴 う舞踏運動
(効能 ・効果 に関連する使用上の注意〉
本剤 の効 果 は′ヽンチ ン トン病 に伴 う舞踏運動 の改善に限定
されてお り、舞踏運動以 外 の症状改善は期待で きな い こと
に留意す ること,
【
用法 ・用量】
通常 、成人に はテ トラベ ナ ジ ン と して 1日 量12 5mg(12 5mg
の 1日 1回 投与)か ら経 口投与 を開始 し、以後 症状 を観察 しな
が ら 1週 毎 に 1日 量 として12 5mgず っ増量 し、維持量 を定 め
る。 その後 は 、症状 に より適宜増減 す るが 、 1日 最高投与量
は100mgと する。
な お、1日 量が25mgの 場合 は 1日 2回 、1日 量 が37 5mg以
上の場 合 には 1日 3回 に 分 けて投与 するこ とと し 1回 最 高
投与量 は37 5mgと する。
(1)投与は 「
用法 用 量Jに 従 い低用量 か ら始 め、抑 うつ 症
状 、 アカ シジア及 びパ ー キ ンソニ ズム等の発現 につ い
て 観 察 を 十分 に行 い 、 忍 容性 をみ なが ら慎 重 に増 量
2 重 要な
し、患者 ごとに適切 な維持量 を定めること(「
基本的注意」の項参照)。
(2)CYP206阻 書 作 用 を有 す る薬 剤 を投 与 中 の 患 者 又
は 遺 伝 的 に C YP2D6の 活 性 が 欠 損 して い る 患 者
(Poor MctaboHzcr)又 はCYP21)6の 活 性 が低 い 患 者
は、 本剤 の 活性代謝物 の
(Intermcdtttc MctabOHzcr)で
■1中濃 度 が L昇 し,11作 用が 発現 しやす い おそれがあ
るため、投 争に際 して は、 忍容性 に問題が な い 場 合に
の み徐 々 に増 量 す る等、患 者 の 状 態 を注 意深 く観察
3 相 jF作用J、 「
業物動態 」
し、慎重 に投与す るこ と (「
の項参11)`,
使用上の注意】
【
1慎 重投与 (次の患 者 には慎重 に投与 す ること)
(1)うつ 病 う つ 状態又 はその既往のある患者、 自殺念慮 又
は 自殺全 図 の 既往 の ある忠者 [自殺念 は 、 自殺 企 図が あ
t意 Jの 項 参
2.重 要 な 基本 的マ
らわ れ る こ と が あ る ￨「
照)。
1
(2)QT延 長 の あ る忠 者 (先天性QT延 長症候群等)、 QT延 長
を起 こ しや す い 患 者 (若明 な徐脈等 の不黎脈又 はその既
往 の ある患者、低 カリウ ム血症 又は低 マ グネ シウ ム血症
の あ る 思者 等)[QT間 隔 が 過 度 に延 長す る おそ れ が あ
る。
]
(3)Illt水
栄 養 不 良状態等 を伴 う身体 的疲 弊 の あ る患 者 [悪
起 こ りやす い。]
性症候群 {Syndrolnc malin)が
(1)肝機能障害 の ある患者 [代謝 が遅延 し、作用 が増 強 され
るおそれがある。]
(5)電篤 な腎機 能障害 のある思者 [排泄が遅延す るおそれが
ある。
]
2重 要 な基本 白
1注意
(1)本剤の投 与によ り うつ 病 う つ 状態 の発現又は悪化、 ま
た、認知機能 の 悪化が あ らわれ るこ とが あるので、本剤
の投 与 に際 しては、患者及 びその家族等 に対 し十分に説
明 を行 うとともに、治療上 の 右番性 が危険性 を上 回 って
い ることを常 に確 認 し、投与の継続が適切 であるか ど う
か を定期的に判断する こと。
(2)うつ 病 ・うつ 状態 、 自殺 念慮、 自殺企図等 の精神症状 が
状が あ らわれた
あ らわれ ることがあるの で、関連す るl■
場 合 には、本剤 の 減量 又は投 与 を中止す る な ど適切 な処
置 をrrうこ と。
(3)患者及 びその 家族 等 に うつ 病 う つ 状 態 の 発現 又 は 悪
化、 自殺念慮や 自殺 企 図、攻撃性、易刺激性等 の 行動 の
変化が あ らわれ ることの リス ク等 につ いて 十分説明 を行
い、医師 と緊密 に連絡 を取 り合 う よう指 導す ること。
(4)アカシジア及 びパ ー キ ンソニズム等が あ らわれ ることが
あるので、症状があ らわれた場合 には、本剤 の 減量又 は
投与 を中止す るな ど適 切な処置 を行 うこと.
( 5 ) プロ ラクチ ン L 昇 が あ らわれ る こ とがあ るので、 月経異
常、乳汁漏 出又 は性 欲減退等が認め られた場 合には、本
剤 の 減量 又は投 与 を中止す る な ど適 切 な処 置 を行 う こ
と,
( 6 ) 喋下障害が発現 又は悪 化す るおそれがあ り、肺炎 、気管
支炎 に至 るこ とがあ るので、観察 を 十分 に行 い 、 この よ
うな症状 が あ らわれ た場合 には、適 切 な処 置 を行 う こ
と,
(7)鎮静、傾 眠等 があ らわれる こ とがあ るので、本剤li与中
の患者 には自動 車 の運転等、危険 を伴 う機械 の操作 に従
事 させ ない よう注意す ること。
3相 互作用
lに 薬物
本剤 の活性代謝物 である αHTBZ及 び β ttTBZは 、 ―
代謝酵素CYP2D6で 代謝され る.
[併用禁忌](併用 しないこ と)
薬 剤 名 等 臨 床症状 ・措置方法 1 機 序 危 険因子 ￨
1へ0理害
MAOm書 剤
MЮ
障害剤の作lllが併用によりヽ
セレギリン
増 強することがある。1却1の作用力'螢強され
(エフピー)
.る
おそれがある。 .
柑■ に作 用 を増強 す ' 本刻 と類似 した作 l F
レセ ル ピン
{ アボプロン)
る
こと力= ある。
￨ メ カニズムを有する。
[1丼
用注意] ( 併用 に注意 すること)
…
孵靴1辟「 ￢
外 国成績 : 米 国 で実 施 された ハ ンチ ン トン病 患者 を対 象 と
した 臨 床 試 験 ` 最 高 投 与 量 テ トラ ベ ナ ジ ン
2001ng/日
8 例 中 1 3 6 , 1 ( 8 6 1 % ) に1 9 2 件の
) で、1 ・
副作 用 ( 臨床 検 査値 の 異常 も含 む) が 認 め られ
た。 主な副 作 用 は、鎮 静 4 1 例 ( 2 5 9 % ) 、 うつ 病
36例(228°
o ) 、不眠症3 3 例 ( 2 o 9 % ) 、 不安2 8 例
( 1 7 7 % ) 、傾眠2 5 ' 1 ( 1 , 8 % ) 、
転倒2 5 例( 1 5 8 % ) 、
疲労2 3 例 o 4 6 % ) , ア カシジア2 0 , 1 ( 1 2 7 % ) 等で
あった.
( 1 ) 重大 な冨1 作用
1 ) うつ病 ・うつ 状 態 ( 5 % 以 上 ) 、 自殺念 慮 、 自殺企 図
( 頻度 不明) :
うつ 病 う つ 状態、 自殺念慮、 自殺企図があ らわれ る
こ とがあるので、患者の状態 に十分 注意 し、 これ らの
症 状 が あ らわ れ た場 合 には減 量 や 中 I L を検討 す る こ
と。
2)悪性症 候群 (Syndrome rntth)(頻度不明):
無動緻黙、強度 の 筋強rll、
哄 下困 難、頻脈、血圧 の 変
動、発汗牛が発現 し、それに引 き続 き発熱がみ られ る
場 合は、 中J:し、体冷刻1,水 分補給等 の全 身管理 とと
もに適切 な処置 を行 う。
本 FT発症時 には、自血球 の増加 や血 清CK(CPK)の
L
昇がみ られ るこ とが多 く、 また、ミ オ グ ロ ビ ン尿 を伴
う腎機能の低 下がみ られる こ とがある。
(2)その他の副作用
次 の よ うな副作用 が 認 め られた場合 には、必 要 に応 じ、
減量、投 与中止等 の 適切 な処置 を行 う こ と。
￨ ￨ダ
‐
受ぎ与再丼≡≡
手
を
訴
=::｀
i'111:ミ
1ム
上11
よ tⅢ頭義趙霊J
卜
冨1 作用
l T 内成績 : 承 認時 まで に国 内 にお い て実 施 された ハ ンチ ン
トン病思者 を対象 と した臨床試験 で、2 3 例中2 0
' 1 ( 8 7 o % ) に8 0 件の 副作用 ( 臨床検査値 の異常 も
含む) が認め られた。主 な副作用 は、プ ロ ラクチ
ン L 昇 9 例 ( 3 9 1 % ) 、傾 眠 6 例 ( 2 6 1 % ) 、便秘 5
例 ( 2 1 7 % ) 、パ ー キンソニ ズム 4 例 ( 1 7 4 % ) 、う
つ 病 3 例 ( 1 3 0 % ) 、アカシジア 3 例 ( 1 3 0 % ) 、不
3 例 ( 1 3 0 % ) 、C K
眠症 3 例 ( 1 3 0 % ) 、 睡眠l l e 害
( C P K ) 上昇 3 ` J ( 1 3 0 % ) 等であ った。
/■
, 先 現 した場合には投ラを' 「
‖
l すること。
5 高 齢者 へ の投与
般 に高齢者で は生llL機能 が低 ドしてい るので、投与す る
場 合には注意す るこ と。
6妊 婦 、産婦 、授乳婦等 へ の投与
(1)妊婦又 は妊娠 して い る可能性 の ある婦 人には、治療 上の
有益性が危 険性 を L回 る と判断 される場合 にのみli与す
るこ と。 隣 娠 中 の 投与 に関す る安全性 は確 立 して い な
(2)授
手し中 の 婦人 には投 与 しな い こ とが望 ま しいが、やむを
得ず投 与す る場 合 には授乳 を避 け させ る こと。 [ 授乳 中
の投 りに関する安全性 は確 立していない。
]
7′Jヽ
児等への投与
低 出生体 重児、新生児、乳児、幼児又 は小児 に対す る安
全性 は確 立 してい ない。 「
使用経験がない。]
8過 量投与
症状 :過 量投 与による有書事象 と して、急性 ジス トニ ー 、
限球 回転発作 、悪心 [吐 、発汁 、鎮静、低 山1圧、
錯乱、下痢、幻覚、発赤及び振戦が報告 されて い る。
処置 :き 血符系 のモ ニ タリングを行 い なが ら、必 要 に応 じ
て対 l「
療法 を行 う.
9適 用上 の注意
薬剤交付時 :
PTP包 装 の 業斉1はPTPシ ー トか ら取 り出 して 服 lllするよう
指導す る こと`,:PTP'― 卜の誤飲 によ り、使 い鋭角部が食
へ 刺入 し、更 には穿孔 をお こ してilttt llll炎
道lliI史
等 の 重驚
を併発す ることが 報 告されて い る.:
な合,Fll■
10そ の他 の注意
ヒ トにおける主要代謝ltJであ る ,‐
デスメチ ル β_Hl｀
BZの 安
全性 及 びllltttr/」
物 にお け るテ トラ ベナ ジ ンのがん原 性 に つ
い ては 1分 に検討 されて い ない。
I薬物動態 】
1血 中濃度
・
(1)単回投 与
17側 にテ トラベ ナ ジ ン(TBZ)125、 25及 び
人男子
健康 成
50Hlgを 空腹時単[経 日投与 した とき、テ トラベ ナ ジンは速
やか に 漿1又され、投 与06-07時
間後 に最 高 血 漿 中濃 度
(Cmax)に 達 し、投 与後 4時 「
1以 降 は血漿 中 よ り検 出 されな
か っ た,循 環 血 液 中 の 活性 代 謝 物 で あ る “ IITBZ及 び
メ IIT13Z並びに主要代謝物 であ る 9デ スメチル ノ lITBZは
それぞれ投与08∼ 13時 間後、 11-13時 間後及 び13-17時
間後にCmaxに 達 した。 これ ら代謝物のCmax及 びAUC.^に
は用量 直線 ‖:が認 め られた。
X lニ
(記
喘,ITβ
投 ケ量
` m ` , ,1数 涸It対 象
TBZ
125
6
06t04
()7
17
o HTBZ
214± 76
13=04
.1.9- 1.5 96..1r58.2
μHTBZ
124± 94
13± 06
32=17
, デスメチル
78± 26
,'HTBZ
16± 05
2 5 t 2 3 1 9 2 1 ± ●0
一
磁
・
Ｚ
Ｂ
岬
Ｔ
6
07=03.
Aじ C, ..
lng h■
mLI
i'HTBZ
, デ スメ千 ル
,'HTIIZ
lBZi
r -lf|lz
"
! It'lBZ
427±
4,4
13± 16
07=03Ⅲ
07± 02.
488± 73
12± 03
52± Os
2147± 4t16
2,7■ 146
13上 03
37± 14
857生 (,04
172=25
1デ圭05
1 l i ユ, お iOSぶ±296
36+31
06■ 02
1 1 上0 3
′
13± 33
9 2 . 3+ r 0 6 0 8 t 0 3
4 5 ±0 ,
3417± 310
1 1 上o 2
3 3 ±1 2
1199± 328
]3+03
9う ± 07
379,± 288
1a2+ 9.5
';?fjl *'',0
33+23
｀
F均 値 ±標準偏■
■F)本方
1の水.Iされた1口1最高投ケ量は375mgである.
2
(2)反復投 与
健康成 人24例にテ トラベ ナ ジン25mgを 1日 1回 5日 間反復
rlTBzと β HTBZ)
経 に投 与 した とき、jm漿 中 HTBZ(α ‐
濃 度 が 定 常 状 態 に あ る と予 i 則され る 5 日 日 の A 【' C . = 1
(55164± 738 62ng hr/mL)は 、 1「IH`ワ ALI()..(53837±
828 47ng hrlmL)の
約 1 1 倍 で あ った. ( t ! は 1 日 U 及 び
5 日 日で それそれ約5 4 時 間及 び約 6 4 時 間であ り、 大 きな
違 い は 認 め られ なか っ た 。
(外国人でのデ ー タ)
( 3 ) 食T ・の 影 響
AUC,`
AuCI― 、
I● lrloI
=「
均値 十 標準備差
c:22例
n i 中央1 責b 1 2 3 ' 1 、
2分 布
によ り、テ トラベ ナ ジン、 a H T B Z 、 β H T B Z の
平l r・t t l l 法
′
2 υ′
′
" で の ヒ ト血漿蛋 F I 結合4 は 、テ トラベ ナ ジンが8 2 ∼
8 5 % 、α H T B Z が 6 0 ∼6 銚, 、β H T B Z が 5 9 - 6 3 % で あ った ' .
存色 ラ ツ トにお い て テ トラベ ナ ジンの メ ラエ ン含有組織
が認め られ た ・。
( 眼、有色毛及びブ ドウ膜 ) への 親f l l 性
3 代 謝 ( 薬物代謝酵素) ・
171υ
′
ι
" 試 験か ら、テ トラベ ナ シンはカルボ ニル還元酵素に
I Il′
13Zへ
代謝 され、そ
よ り活性代酬物 である ″ H T B Z 及 び ￨ ′
、
P 4 5 0 ( C Y P l A 2 ) で酸化的に代 謝されること
の他、 チ トクロユ
が示唆 されて い る. ″H T B Z は C Y l ' 3 A 4 及びC Y P 2 D 6 、 書`
CYPlA2に よって、さ らに 0‐デスメチ ル αIITBZ. loデ ス
メチ ツ
レα_HTBZ´ヽ、メ II BZIよ
I｀ CYP2D6、 古 ICYP3A4に
Bzへ 酸
よって ,デ スメチル ,711ŕBZ、 lo_デスメデル メ iri｀
化的に代謝 され る.
4排 泄
口
健康成 人男子 6例 に、 Ctti出したテ トラベ ナ ジン251ngを ll
口l経日投 与した とき、投 年後216時 間 までに尿 中及 び糞中か
らF収 され た総放射能 は投与 量の875%で あ った。 その 内訳
は尿中が754%、 糞中が121%で あ り、主要排泄経路 は尿中で
・
(外国人での デ ー タ)
あ った .
ベ
ン
成人男子 1 7 側にテ トラ ナ ジ 1 2 5 m g 、2 5 m R 及 び5 0 m g
lr4康
を空腹 時単 に経 日投 与 した と き、投 与後 2 4 時「
1 まで に、
しぞ′
L
″H T B Z 、 β‐
H T B Z 及 び 9 デ スメチル ノ H T B Z は そオ
投 与量 の0 6 ∼ 1 1 % 、0 3 - 0 7 % 及 び1 8 - 2 1 % が 尿 1 1 に
排泄 さ
れた。テ トラベ ナ ジンは尿1 に I ●
出 されなかった . .
1 , F )斉
本
1 の承認された 1 1 1 1 高性' ■は3 7 5 m r C ある.
5 肝 機能障害患者 における薬物動態 ・
u g h スコア : 5 ∼ 0 ) 忠
能障害 ( C l l l d'■
軽度又 は中等度 のl l F 機
者及 びl t 康茂人各 1 2 例に、テ トラベ ナ シン( T B Z ) 2 5 m g を単
口投与 した とき、健康成人 では多 くの 測定時点にお いて
●r lk■
而1 漿中 のテ トラベ ナ ジンは定量 限界未満 であっ た の に対 し
て、1 「
機能障害忠者 ではテ トラベ ナ シンのC m a x は 4 3 8 n g /
m L を 示 し、活性代謝物 ( ″H T B Z と ノ I I T B Z ) のT n l a x 及び
は健康成 人に比べ て 延長 し、A t ' C . は 増力H した. ま た、
t:′
h ス 増力] に伴 ってテ ト
l T 機能 ■害患者 では、C l l l d P u gコアの
「B Z ) のA U C . 1 ま
ラベ ナ ジン及 びi 舌
性代謝物 ( “I I T B Z とβ H ′
(外国 人 で の デ ー タ)
増 加 し、 t〕
tは延 長 した.,
TI■
■x
thr,
・
空1 1 時あ る い は高
健康 成 人2 5 例にテ トラベ ナ ジ ン2 5 n l g を
1旨
肪 高 カ ロ リー 食摂 l k 3 0 分後 に 単巨■l 口
‐投 与 した と き、
α H T B Z 及 び β H T B Z の C m a X 及 びA U C に顕著 な差 はな
く、食事 の影神 は認 め られ なか った 。( 外に1 人でのデ ー タ)
健 凛成 人
F機 能に書息 子
842■ 6 CO・
平均値 士 標準l l 差
a l 卜 ■値 b : 多 くの洲J 定■点において定 量l l t r満であ
. ■ りI I 出できず
( l , ● 、d : 8 ' 1 . e 1 1 1 , 1
6腎 機 能障害患者 にお ける薬物動態
テ トラベ ナシ ン とその代謝物 の薬物動態 に及 ぼす腎機能障害
の影響 につい ては検討 されて い ない。
7 CYP2D6遺 伝子多型の薬物動態 ・
テ トラベ ナ ジン(TBZ)の 活性代謝物 “ HTBZ及 び β HTBZは
CYP2D6の 基質 で ある ことが示 されて いる。健康成人男了17
空腹時単回経 「投 与
例にテ トラベ ナ ジン125、25及び5rlingを
お ける
したとき、CYP2D6の Intermediate MetaboHzer(IM)に
α―
HTBZ及 び β‐
HTBZの Cmax及 びAUC..は Extensive
Metabonzer(EM)よ りいずれ も高値 を示 し、9‐デ ス メチル
「 I I T B Z のC i n a x 及びA U C ‐ ´は 低 値 を示 した。 血 漿 中
“―
H T B Z 、 β I [ I B Z 及び 9 ‐デ ス メチ ル μ H T B Z 濃 度 は
される ことが示唆 された.
CYP2D6表
現 二1に よ っ て
45± 12
752■ 2'4
3417■ 81,
^ ;- o s f n o *r :s
臨床成績】
【
1国 内
中
( 1 ) t t l投与試験
期
ハ
ンチ
ン
トン病 思 者 2 3 例 を対 象 に実施 した 第 皿相
国 内で
オー プ ンラベ ル : 試
験 の 結 果、 テ トラ ベ ナ ジン投 与後 にお
け るU H D R S ( ハ ンチ ン トン病統 一 評価 尺 度) のT C S ( 舞 踏
運動 合計 スコ ア) にお け るベ ー ス ライ ン ( 1 6 5 ±4 8 ) か らの
変化 量 ( 平均値 ±標 準 l i 差) は 、 9 7 ± 4 8 で あ り、海外 試
験 か ら想定 され た プ ラセボの変化 量 { 1 1 3 ) に 比 し有意 に
減 少 した。
TCSの ベ ー ス ラ イ ンか らの変化貴
平均1菫±標準偏差
17-71
a i l仮証を
T 無 1 1 3 _ としたi 分布に基づ く 標 本の検定
( 2 ) 長期継統投与試験 m
国 内で, げ
期投 与試験 を終 r し た ハ ンチ ン トン病 患者 1 9 例
を 対 象 に 実 施 した 長期 継続 投 与 試験 の 結 果 、しI 1 1 ) l R S の
T C S に おけ るベ ー ス ライ ン ( 1 7 2 ±5 0 ) か らの 変化量 ( 平均
値 士標 準l F u 羊
) は 、 そ れ ぞ れ2 4 i 旦で 1 1 1 ± 4 5 、 4 8 週 で
- 1 1 9 ±5 4 で あ り、効果 は4 8 週 日まで 維持 された.
TCSの ベ ー ス ラ イ ンか らの変化 量
平均値 士標準偏差
95%信 頼区￨・
l
12週
111± 37
129ヽ -92
16週
115± 47
ll]上 54
138- ,3
133ヽ -81
-137∼ -85
118± 49
-119± 54
‐113ヽ -93
147∼ -91
.l価 lrf期
`J数
24週
19
321」
9デ スメチル
179± 20
18=04
1116± 13
平均値 = 標 準偏キ
認された 1 回最高性 , i t は3 7 5 m g である.
( 注) 本剤の I.・
8 相 互作用
( 1 ) 葉剤 トラ ンスポ ー タ ( P # 蛋 白質) に関連 した相 互 作 用
健 康 成 人 1 2 1 l■に、 テ トラ ベ ナ ジ ン5 0 m g と P 糖 螢 自 質 の 基
質 で あ る ジ ゴ キ シ ン0 2 5 i n g を併 用 した と き、 テ トラ ベ ナ
'。
ジ ンは ジ ゴ キ シ ンの 薬 物 動 態 に 影 響 を与 え なか っ た
ー
( 外国 人で の デ タ)
の試験か ら、テ トラベ ナ ツン及び αHTBZは Pl■蛋 白
Lυ ′
ι
′
質 の 基質 で はないが、 ,■ITBZは 基質であ るこ とが示唆 さ
した n。
イ
ある.
lt)本剤の承認された 1国最高性与量は375H18で
い
(2)CYP2D6阻 害薬 との相互作,■
l に、強 力 なCYl'21)6阻害薬 であるバ ロキ セチ
健康 成人301・
ン20mgの 反復投 与時 (血漿中濃度が定常状 態 の とき)にテ ト
ラベ ナ ジン5()mgを併用投 与した と き、 テ トラベ ナ ジンを単
HTBZ及 び β―
HTBZの Cnlaxは
独li与 した ときに比 べ 、α ―
それぞれ約14倍 、約24倍 に、AUC._は それぞれ約32倍 、
HTBZ
約89倍 に増加 した。tlJま、α _IITBZで約 2倍 、 β―
で約 3倍 遅 771rし
た。
(外国 人 で の デ ー タ)
ある.
( 注) 本剤の承認された 1 回最高投与量は, 7 5 n , g で
“
90T10Tc間 隔 に及 ぼ す影 響
健 康 成 人51例 に、 テ トラベ ナ シ ン25、 501ng、 モ キ シ フ ロ
キ サ シ ン400:ng又 は プ ラ セ ボ を空 腹 時 に 中 回 経 」投 与 し
た と き、 投 与 後 25時 間 に お け る 、 (QTcIFHI隔の 時 間 を 一
致 させ た ベ ー ス ラ イ ン か らの 変 化 量 の プ ラ セ ボ との 差 は
モ キ ,7ロ キ サ シ ン400m g投 与 時 で 12 5msec延 長 した の
に 対 し、 テ トラ ベ ナ ジ ン25mg及 び50mg投 与 時 で は そ れ
ぞ れ 3 6msec及 び 7 7inscc延長 した 。 ま た 、 50ing投 与 時
の 90%信 頼 区 間 の L限 は 10 41nsctであ り、 10insecを 1
●￨って い た こ とか ら、 テ トラ ベ ナ ジ ン は モ キ ン フ ロ キ サ
シ ン と比 較 して 程 度 は小 さ い もの の 、 QTc101隔 を延 長 す
る可能性 が 示唆 された。
(外国 人 で の デ ー タ)
lt,本 剤の承認 された 1回 最高投与量は37 5Hlgである.
95%信 頼区間
401コ
17
48週
17
111± 15
2海 外
( ) プ ラセボ対照試験 i
米国 で ハ ンチ ン トン病患 者8 4 例を対 象 に実 施 した プ ラセ
ボ対照 l 重盲検比較 試験 の 結果、U H D R S の T C S に お ける
ベ ー スラ イ ンか らの平 均 変化 量 ( 最小 i 乗平均 値 ±標 準誤
差 ) は、 テ トラ ベ ナ ジ ン ( T B Z ) 群 で 5 0 4 ■ 0 4 9 、 プ ラセ
ボ群 で 1 5 2 ±0 6 7 で あ り、 テ トラ ベ ナ ジ ン祥 で は プ ラ セ
ボ 群 に比 し有意 に減 少 した。 0 1 1 D R S の 機 i L 評価 ( P a r t
Ⅳ) にお い て、テ トラベ ナ シン群 で はプラセ ボ群 に比 し有
意 な悪 化 が み られ た が 、 臨 床 上 問 題 とな る 変 化 で は な
か った 、
,
TCSの ベ ー スラ イ ンか らの平均 変化電
群
TBZ
プ ラセ ボ
群 F・
l差
11数
54
11定値 上標準誤■
・
9570信頼区「
l
ptti
-504 ± 019
-152■ 067
―
で
ヽ
02ヽ 407
C119
286∼ ‐
く00001
352± 082
‐
515∼ ‐189
,t:矢減1値は最終言
T価値を用いて補嗅 した.
a:投 与″及び施設を,日 ^― スライン値を共変iと した共分散分析
"
(2)長期投 与試験
米 国 で ハ ン チ ン トン病 思 者 75'1を 対 象 に実 施 した 長 期 投
与試 験 `最 高 投 与量 テ トラ ベ ナ ジ ン200mg/日 )の 結 果 、
U H D R S の I C S に お ￨ ナる ベ ー ス ラ イ ン ( 1 4 9 5 ±3 6 7 ) か ら
の 変 化 量 ( 平均 値 ± 標 準 偏 差 ) は 、 そ れ ぞ れ 投 , 2 4 週 で
-575± 498、 48 ・￨で も 49■ 544、 80週 で -460± 555で あ
り、 い ず れ の 評 価 時 期 に お い て もベ ー ス ラ イ ン に 1 ヒし、
が 認 め られ た。 8 1 週 は 離 脱 l 明( テ トラ ベ ナ ジ ン
有 意 なl l k 少
はば ・
未 服 用 ) で あ り、 T C s は 服 用 前 の ベ ー ス ラ イ ン f l l と
l
で
した
。
程度 ま 増 加
TCSの ベ ー スラ イ ンか らの変化ヽ
例数 千 1j値 ±標準rlil差
【
薬効薬理 】
テ トラバ ナ ジンは 中枢神経 系前 シナプ スにお いて 、 モ ノア ミ
ン小胞 トラ ンスポ ー ター 2(VMAT2)を
選択 的 に阻害す る こ
とに より、 神経終末 のモ ノア ミン類 (ドパ ミン、 セロ トニ ン、
ノルア ドレナ リ ン)を,日渇 させ る。 テ トラベ ナジ ンの抗折踏連
動作用 は■ として ハ ンチ ン トン病 の 主病変部位 であるi ll条
体
にお いて ドパ ミンを涸渇す ることに よる もので あ る と推察 さ
び
れ る。 テ トラ ベ ナ ジ ンの 活 性 代 謝 物 で あ る αHTBZ及
害作
,,■1l BZも、テ トラベ ナ ジンと 司程度の ヒ トVMAT2阻
用を示 した.
1モ ノア ミン,日
渇作用
(1)テ トラベ ナ シ ンは、 ラ ッ ト脳 内 (視床 卜部 、前頭 皮質、
線条体)の モ ノア ミンを涸 渇 し、その作り
‖は 2時 「
1持続
した。 モ ノア ミン涸 渇作用 は線 条体 ドバ ミンに対 して ・
l.
も選択 性が 高か った ".
(2)HTBZは 、 ウ シロ1腎髄 質 ク ロム tl和性 顎粒 湘‖胞‖
え上 の
['H]HTBZiL合 部位 に対 して、テ トラベ ナ ジンとに1程■
の lt和性 及 び選択性 を示 した いⅢ。 また、 ヒ トlMにお い
て、黒 質紙密部 ,青 Tll核
,背 11縫線 核 での結合が 高 かっ
た “.
2抗 舞踏運動作用
(1,ハンチ ン トン病 モデルマ ウス(BACHD)に テ トラベ ナ ジ ン
・.
の抑制が認 め られた ι
を中國皮 下投与す る と、常同行IFI」
モデルマ
ンチン
ン
ス
ト 病
(2)ハ
ウ ●■C128、 I:A('11]〕
)のDll■
容
体発TII細
胞 にお いて 認 め られるPjrcd Pu卜e Facnitation
のII制は、テ トラベ ナ デンによ り回復 した 'コ
。
【
有効成分 に関する理化学的知見】
一般名
化学名
テ トラベ ナ ジ ン ( T e t r a b e n a z i n c )
Hlcthylpropyl)
(3R,1lbRS,910-Dimethoxy13(2‐
3467-tetrahydro_1′ ′pyrido:21_α]isoqtlinolin_2
(1lby′)‐
Onc
構造式
8'Prcstwたk Pharnlaccu●cal lnc i lF機
能障害患者 における
薬物動態試験 に関する資料 (社内資ll)
9,Prestwick Pharinaceutlcal lnc:ジゴ キシ ン との 併用時 の
[内資料)
互作用 に関す る資料 (ネ
葉1/J相
10)Prcstwにk Pharmaccu● cal lnc:P糖 蛋 自質試験 に関す る
資r(社 内資料)
｀ロキセチ ン反復併用 II
11)P「
cst wick Pharmacculical lnc iノ
の相 「
[作Hlに関す る資 ll(￨[内資料,
12)Prestwick Pharinaceutical IHc l tl
r′ 隔 に及 ぼす影
QTc間
L内資料)
響 に関す る資料 (ネ
13)アルフ レッサ フ アーマ輌 :ハ ンチ ン トン病患者 を対象 とし
た ]内 第 ■IH試験 (短期投与:●
t 験)に 判す る資料 (社内資料)
:ハ ンチ ン トン病患者 を対象 とし
14)アルフ レッサ ファー マll・
た国内第 Ⅲ相試験 (長期投 与試験 )に関す る資料 (社内資本D
15)HuntingtoI]Slldy Group: Neur01ogy 66 366(2006)
04C Net1lo10gy 9 62(2()09)
16)Frank S i lう
102 425(1984)
1 7 ) P c t t i l ) o n c D J e t a l l E ulrr mJa cPolll ・
18)Scherman D ctal: PrOc Natl Acad Sci USA 80 584
(1983)
)1 33,72(19部
loli Prlarmac〔
)
19,Schcr:I]ln l)et al
ヽ
2 0 ) T h i b a t l t l i c t a l : B cr sa i 6n 9 2I マ2 3 3 ( 1 9 9 5 )
curosci 31 1170(2011)
21)Andrl VM etaL:Jヽ
22)AndrO VM etal:Frontin System NeurOsci 5 1(201
文献請求先】
【
求 ドさい。
主要文 llに記載の社内資料につ きましても F記にご:青
`
アルフ レッサ フ アーマ ll式会社 医 薬lt lL‖
〒5408575人 lt l'中
央区石町 ■「lJ 2番9号
lLL 06 6941-0306
=ヽ X 0669438212
投薬期間制限医薬品に関する情報】
【
本剤は新医薬llであるため、厚生労働省告示第75号(｀
「成24年
3月 5'1付)に:ltづ
き、薬価収載後 1年 を経過す るJO)末 月ま
では、投薬は 11114日分を■度 とされてい ます。
■F"確 ■llll
分子式
分 ri
性 状
C.H′NO十
31742
ビI 色∼微 黄色 の 結 晶性 の 粉 末 で 、 エ タ ノ ー ル にや や
融 点
溶けやす く、水にやや溶けに くい
127-131t
承認条件】
【
「1内での 治験症例が極 めて 限 られて い るこ とか ら、製造販売
後 定 数 の ,こ例 にかか るデ ー タが 集積 され るまでの 問は、
全症例 を対 象 とした使 用成績 調査 を I‐
施す るこ とに よ り、本
剤使用患者 の背 景情 報を把握す る とと もに、本斉Jの安全lL及
び 有効性 に 関す るデ ー タを 早期 に収集 し、本剤 の適 ■ l・
t用 に
必要 な措 LFrを
講 じる こと,
I包 装 】
コレア ジン錠12 5Π
lg i l)Iマ
1 00錠(10錠X10)
主要文献 】
【
'回投 lJ l十
・I薬物動
1)アルフ レ ッサ フ ァー マ lFI:卜内 第 I相 ‖
L内資料)
態 に関す る資料 (ネ
2)1'rcstwick Pharmacculcal lnt lテトラベ ナ ジ ンの 単回及
び 反復経 1投 与 に よる薬 物動態 試験 に関す る資 料 (社Fl l資
￨「
)
3 ) P r e s t w i c k P h a r l n a c c u tllnlc‖
: テ トラベ ナ ジンの 薬物動
態 に対す る食事の影響 に関す る資料 ( 社内資r ,
4 ) P r e s t w c k P h a r m a c e u l c a l i n c トラ
i テベ ナ ジ ンの血1 漿蛋
自結舎卒に関す る資料 ( 社内資 1 4 →
5 ) C a m b r i d g c L a b o r a t o r k ) s トラ
テ ベ ナ ジンの組織 内分布 に
闘す る資料 ( 社内資料)
6 ) P r e s t w l l k P l l a r l n a c c n i c J I トラ
n c :ベ
テナ ジンの 血漿 中
L 内資￨ ￨ '
代謝物解析 に関す る資 料 ( ネ
7 ) P r c s t w i c k P h a r m a c e u i c a l l n c トラ
I テベ ナ ジ ンの排泄 に
[ 内資■い
関す る資オ
1(ネ
Fesa
a′『
繁
売
準I解ヒ
墨:ご
ゴ瞥
:域警
￨,登録商標
(報道発表用)
1
販 売名
2
一 般名
セル トリズマ ブ ペ ゴル (遺伝 子組 換 え)
3
申請者名
ユ ー シー ビー ジ ャパ ン株式会社
4
成分 ・含量
1シ リンジ lmL中 、セル トリズマブ ペ ゴル (遺伝子組換 え)200 mg含 有
通常、成人 にはセル トリズマ ブ ペ ゴル ( 遺伝子組換 え) と して 、1 回 4 0 0
5
用 法 ・用 量
n l g を初回、2 週 後 、4 週 後 に皮 下注射 し、以後 l 同 2 0 0 m g を 2 週 間 の
間隔 で皮下注射す る。
なお 、症状安定後 には 、 1 回 4 0 0 1 1 1 g を
4 週 間 の間隔 で皮 下注射 で き る。
●
6
効能 ・効果
既存治療で効果不十分な関節 リウマチ (関節 の構造的損傷 の防止 を含む)
7
備考
添付文書 (案)を 別紙 として添付す る。
2012年 12月伯 式 (第1胴
日本標準商品分類番号
TNTα阻害薬
モ ノクローナル抗体Fab地ら片製斉」
(ベグヒ ト化抗 ヒ トT NIFα
)
⑬
シムジア 皮下注 200mgシ リンジ
規制区分 :
鰈
処方せん医薬品
(注意―医師等の処方せんにより使用すること)
貯 法 :遮光、凍結 を避け 2∼8℃で保存
使用期限 :包装に表示
承認番号
Cimzia°200ing Syringe tor S C lttCdiOn
セル トリズマブ ペゴル 饉 伝子組換え)製剤
生ロ
【
警
1本 斉」
投与によ り、結核 、肺炎、敗血症 を含む 重篤な感染
症 及ひ脱髄疾患 の 新たな発生 ￨サ
t´
くは悪 化等 が報告 され
てお り、本剤 と′)関連 注は明 らかではないが 、悪性li瘍
の 発現 1,報告 され てい る.本 剤が疾病を完治 させ る業剤
でない こと 1)含め [オ しらの情報を患者1二
十分説明 し
患者 が理解 Lí‐ことを確認 tキ 上で 、― lF上の有益'性が
危険性 を上回 ると十」
":され る場合に フ,,投 与す る こと,
,投与にお いて 重 篤な昌1作用によ1, 政 命
また 本 斉1″
的な経過 をた どることがあるので 緊 急時 の 対応 が 十分
可能な医療 施設 「おいて「師 の管理指導 の tと で 随用
し、本剤投与後に副作用 が発 現 した場 合に よ、主治医に
連絡す るよ う患者1■注 意を与える こと.
2威 染症
()重 篤な,ま染症
敗 血症 、割,炎、真歯′
よ染症を含む 日不口見感染症等 ′)致死
`/,な
感染庁 が報告 されて い るため、+分 な観察を行 うな
11主
1'感染症 げ,発,1■
意 ￨る こと.
(2)結核
ヽ
播種性イ
吉核 (粟1●結レ)及 びふ
外:吉
核 (胸1史、リ ンバ 節
等)を 含ナ酷 核 が発症 し、致命的な例 (,報告 され ている.
本剤投与に先 立って結核 に関す る十分 な問診 、胸部 X線
｀ルク リン反 'さ
検査及び ツ‐
検査を行 い 、
適言ヽ 部 CT検 査、
イン ター フェ ロ ン ソ応容ltl」
定 (クォンテ ィアニ [iン)等
をfiう こ とに よ￨、 結核感 l ltの
有無を確認すること.
結核 ″)既往歴 を有する患者及J結 核の感染 が疑われ る患
者に1よ結 核等 の感染症 について診療経験 を有す る医師
●連携 の 「 原 員1として本剤 の投 i開 ,)前に適切なわt結
‐
レク リン「
核薬を投与する こと ツ ベ′
応等 の検査がl‐性
の患者 rぉ ぃて 投 年後に 7■
,llたl・
動趾結核 が..jめし
11,
報告 されてい る
3脱 髄疾患 (多発性硬fヒ
,11等
)″)臨床症 rl l■像診脚i上″,
新 たな発 牛 も しくは悪化 が、本斉1を含む抗 T絣 Jせ
剤で ,
らをし
た との 掃古 がある.脱 髄疾患 (多発性硬化■i等)及
びそ ´)lt往歴 力ある患者にit投与 tイ,い ￨と とし 1鬼髄
疾患 を疑 う患 者や家族肝 キ有す る患者 ￨:投与す る場 rヽこ
は 、適LJ由像 診断等 ク,検査を実施す るな ど、十 分な観察
をfテうこ と.
l ltl節
リウマ■患者で￨, 本 剤 の治療 を行 う前に、少´
￨く
とt,1却 ′,抗 リウマ チ 薬等 の使用を十分勘案すること.
また、本却に つい この十分な知 識 とリウマ チ治療 の経験
をヽ
,つ医師が使用 し、 自己投与 の場合 (,そ″
壮 理指 導 げ,
も■ ●製ブ■1-る こと
【
禁 忌
"""
}DIDDDDDか
0み
0■
剰 面収載
剰¨
販売開始
国際誕生
"07今珀月
(次の患者 には投与 しないこと)】
1重 篤な感染症 (敗血症 等)の 患 者 [症状 を副 ヒさせ るおそ
れがある。]
2活 動性結 核の患者 [症状を副 ヒさせ るおそれがある。]
3本 剤 の成分に対 し過 敏症 の既往歴 の ある患者
4脱 髄疾患 (多貯性硬化症等)及 びその既往歴 のある患者 [症
状 の再燃及び謝 ヒのおそれがある。]
5う っ血性 ′
心不全 の患者 EFI状を馴 ヒさせ るおそれがある。
(「そ の他 の注意Jの 項参照)]
【
組成 性状】
販売名
ンムジァ皮下注 200咤 シ リンジ
有効成分
成分 含 量 0シ
リンジ l l L 中)
添カロ
物 0シ リン
ジ 1 直中)
セル トリズマブ ペゴル (遺伝子組換 え)
剤形
セル トリズマブ ペゴル (al‐fi■■ぇ)200に
酢酸ナ トリウム水和物 136鴫
塩化ナ トリウム 7 3 1 略
注
削 {プレフィル ドシリン)の
無色∼黄色を呈する澄明∼手L自色の液体である
pH 4 5∼ 49
生理食
浸透圧比 〈
塩腋 に対す る比)
句1 5
静
【
効能 ・効果】
既存治療 で効果不十分な関節 リウマ チ (関節 の構造蒟韻 傷 の
防止 を含む)
く効能 ・効果に関連する使用上の注意>
の抗 リウマ チ薬
過 去の治療 において 、少な くとも 1斉」
(生物製剤 を除 く)等 による適切 な治療を行 って も、疾
患 に起因す る明 らかな臨床症状が残 る場合 に投与 す る
こと。
本剤 とアバ タセプ ト (遺伝子組換 え)の 併用 は行 わない
)項参照)
こと。 (「
重要な基本的注意」 σ
用法 ・用量】
【
通常 成人にはセル トリズマブ ペ ゴル (遺伝子組換 え)と し
て 、1回 400 ngを初回、2週 後、4週 後 に皮 下注射 し、以後 1
回 200嘔 を 2週 間 の間隔 で皮 下注射す る。
なお、症状安定後 には 、1回 400咤 を 4週 間 の 間隔で皮下注
射できる.
く用 法 ・用量に関連する使用上 の注意>
1本 剤 の投与開始にあた っては 、医療 施設 において 、必ず
医師 によるか 、医師 の直接 の監督 の もとで投与 を行 うこ
と。本剤 による治療 開始後、医師に よ り適用が 妥当 と判
断 された患者については 、自己投与 も可能 であ る。 (「
重
要な基本的注意」 の項参照)
2本 剤 による治療反応 は、通常投与開始 か ら 12週 以内に得
皓れ る。12週 以内に治療反応 が得 られない場合 は現在の
治療計画 の継続 を慎重 に再考す る こと.
【
使用上の注意】
1慎 重投与 (次の患者には慎重に投与す る こと)
(1)感染症 の患者又は感染症 が疑われ る患者 [本剤は免疫反
応 を減弱 す る作用を有 し、正 常な免疫応答 に影響 を与え
る可能性 があ るので、適切な処置 と十分な観察が必要で
ある。 (「重要な基本的注意Jの 項参照)]
② 結核の既感染 者 (特に結核 の既往歴 の ある患者及び胸部
X線 上結核治癒所見 の ある患者)膨
を活動イ
ヒさせ る
おそれがあるので、
胸部 X線 検査等を定期 的に行 うな ど、
結核症状 の発現に十分注意す る こと。 (「重要な基本的
注意Jの 項参照)]
③ 脱髄疾患が疑われ る徴候 を有す る患者及 び家族歴 の あ
る息 者 [脱髄疾患発現 のおそれがあるため、適宜画像診
断等 の検査を実施 し、十分注意す る こと。 (「重要な基
本的注意 」 の項参照)]
(4)重篤な血液疾患 (汎血球減少、再 生不良性貧血等)の 忠
者又はそ の既往歴 の ある患者 [血液疾患 が悪イビす るおそ
れがある。 (「副作用Jの 項参照)]
(5)間質側 柿炎 の既往歴 の ある患者 [間質l■M炎 が増悪又は
再発す ることがある。 (「副作用Jの 項参照)]
(6)高齢者 (「高齢者 へ の投与」 の項参照)
2重 要な基本的注意
(1)本剤 は、細 抱ILQ疫 反応 を調整する TAF α (腫瘍壊死困
子 α)の 生理活性 を抑制す るので 感 染症に対す る宿
主側防御に影響 を及 lFt可 能性 がある。そ の ため本剤 投
与に際 しては、十分な観察を行 い 、感染症の発現や増悪
に注意す ること。投与中に重篤な感染症 が発現 した場合
は、速やかに適切 な処置 を行 い 、感染症が コ ン トロール
で きるよ うになるまでは投与を中止す ること。また 、患
者に対 しても、発熱、倦怠感 等があ らわれた場合 には、
ltる よ う指導す ること.
速や 力ヽこ主治医に相・
(2)本剤を含む抗 TNF製 割 の臨床試験で、悪性 リンパ腫、自
血病等 の悪性 喧瘍の発現頻度が対照群 に比 し、高か った
との報告 がある。また、関節 リウマ チ の よ うな慢性炎症
性疾患 の ある患 者に免疫抑制剤 を長期間投与 した場合、
感染症や悪性 リンパ 腫 の リスクが 高 まることが報告 さ
れている。さらに、抗 O NF製剤 を使用 した4呪 や若 句 或
人にお いて 1)、
悪性 リンパ腫 等 の悪性腫瘍 が報告 されて
い る。本剤 との因果関係は明確 ではな いが 、悪性腫 瘍等
の発現には注意すること。 (蹴
成 績」 ′)項参照)
① 結核 の既感染者では症状 の頭在化及 び悪化 の おそれ が
あるため、本剤投与 に先 立って結核 に関す る十分な間診、
胸部 X線 検査及 びツ∼ レクリン反応検査 を行 い、適宜胸
部 CT検 査、インター フェロン 7応 答測 定 (クォンテ ィ
フェロン)等 を行 うことによ り、結核感染 の有無を確認
すること,結核 の既往歴 を有する場合及 U喘 核感染 が疑
われ る場合には 、
結核 /71診
療経験 がある医師に相談する
こ と。以 下のいずれか の患者 には、原則 として本剤 の開
始前に適切な抗結核薬 を投与す ること。
D llB部画像 検 査で陳 旧性結核 に合致す るか推 定 され る
陰影 を有す る患者
2)結核 の治寮 歴 0柿外結核 を含 む)を 有す る患者
3)ツ∼ レクリン反応 検査やイ ンター フェロン ν ′
卜答沢」
定 (クォ ンテ ィフェロン)等 の検査 により、既感染が
強 く疑われ る患 者
41結核患者 との濃厚接触歴 を有す る患者
特 に、
重篤 な疾患 もしくは易感染 状態 の息者 においては、
ツベ ル ク リン反応で偽陰性 となる可能 性があるので注
意す ること。また、本剤 の適用にあた っては本剤投与の
リス クベ ネ フィッ トを慎重に検討す ること。本剤投与前
にツベル ク リン反応等 の検 査が陰性 の患者 において も、
投与後に活動性結核があらわれ ることがあるため、本剤
投与中はIlatt x線 検査等 の適切 な検査 を定期的 に行 う
な ど結核 の発現に十分注意す ること。患 者に対 し 結 核
の症 状 が疑われ る場合 (持続す る咳、消耗 、体重減少、
発熱等)は 速や力ヽこ主治医に連絡す るよ う説明す る こと。
なお 、活動性結核 と診断 された場合 は本 剤を投与 しない
こと。
(4)本剤 を含む抗 TIIF製剤 を投与 されたB型 肝炎 ウイルスキ
ャ リア の患者 において 、B型 肝炎 ウイル スの再活性化 が
認 め られている。報告 された症例 の多 くは、他 の免疫抑
制作用 をもつ薬剤 を併用投与 した症例 である。本剤投与
に先立って、3型 肝炎 ウイルス感染 の有無 の検 査 をす る
こと。B型 肝炎 ウイルス キャ リアの患者 に本剤 を投与す
る場合 は、
肝機能検劃 直や肝炎 ウイルスマー カー のモ ニ
タリングを行 うな ど、B型 肝炎 ウイルスの再活性化 の徴
候や症状 の発現 に注意す る こ と。
(5)本剤投与にお いて 、生フクチンの接種 に起因す る感染症
を発現 した との報告はな いが 、
感染症発現 の リス クを否
定できないので、生 ワクチン接種は行わないこ と。
③ 本剤 を含む抗 TNF療 法にお いて、中枢神経系 (多発性硬
化症、視神経炎 、横断性脊髄炎等)及 び末梢神経系 (ギ
ラ ン ノヾレー症候群等)の 脱髄疾患の発現や悪化 が報告
されている。そ のため脱髄疾患及 びその既往歴 の ある患
者 へ は本剤 を投与 しない こと。脱髄疾患が疑われ る息 普
については、神経学的評価や画像診断等 の検査 を行 い、
慎重 に危 険性 と有益性 を評価 した上で本剤適用 の妥 当
性 を検討 し、投 与後は十分に観察 を行 うこと。
(7)本剤 に関連 したアナ フ ィラキ シー を含 む重篤 なア レル
ギー厠 芯が報告 されている。ア レルギー反応 が発現 した
場合は、速や力ヽこ投与を中止 し適切 な処置 を行 うこと,
また、注射 部位 において紅斑、発赤 疼痛 、腫脹 、そ う
痒、出血等が認 め られているので、本剤 を慎重 に投与す
るとともに 発現に注意 し、必要に応 して適切な処置を
行 うこと。 (「副作用」 の項参照)
8)本 剤 投 与後 にル ー プス様 症候 群 が発 現 し、 さ らに抗
dsDNA抗 体陽 性とな った場合 は、投与を中止す ること
(本剤投 与により抗 d●Щ 抗体 の 陽性化及びル ー プス
様症候群 を疑わせ る症状が発現す ることがある)。 (「
副
作用Jの 項参照)
0本 剤投与 によ り乾癬 が発現又 は悪 化す る こ とが報告 き
れてい る。重症な場合 には本剤投与 の中止を考慮するこ
と。
(10)自己投与の適用 につい ては、医師がその妥当性 を慎重に
検討 し、十分な教育訓練を実施 した のち、本剤投与によ
る危険 性と対処法について患者が理解 し、患者自ら確実
に投与できることを確認 した上で 、医師 の管理指導 の も
とで実施 す ること。また、適用後 、感染症等本剤 による
副作用が疑われ る場合や 自己投与 の継 続が困難 な状況
となる可能 性がある場合 には、直ちに自己投与を中止 さ
せ 、医師 の管理下 で慎重 に観察す るなど適切な処 置 を行
うこと.
(lD使 用 済み の注射器 (注射針一 体型Dを 再使用 しない よ う
に患者 に注意 を促 し、
安全な廃棄方f_Iに関す る指導 を行
うこと。
02)本 剤 とアバ タセプ ト (遺伝子組換 え)の 併用は行 わない
こと。海外 で実施 したプラセボ を対照 とした臨床試験 に
お い て、抗 TNF製 剤 とアバ タセ プ ト (遺伝子組換 え)の
l■用療法 を受 けた患者 では併用による効果 の増強は示
され てお らず 、感染症及 び重 篇な感染症 の発現率 が抗
側F製 剤 のみ による治療 を受 けた患者 で の発現率 と比
べ て高 かつた。また、本剤 と他の生物製剤 の併用 につい
て 安全性及び有効性 は確立 していないので l■Rを 避 け
ること。
3副 作用
く国 内臨床試験 >
国内の関節 リウマ チにおける臨床試験 において、安全性解
析対象症例 528例 中 302例 (572%)に おいて臨床検査値
異常を含 む副作用が認 められてい る。主な冨1作用は鼻咽頭
炎 66例 (125%)、 上気道感染 38例 (72%)、 lll唄炎 26
例 (49%)、 気管支炎 19例 (36%)、帯状疱疹 18例 04%)、
肝機能異常 16例 (30%)等 であった。
く海外臨床試験 >
海 外 の 関節 リウマ チ にお けるプラセボ を対照 と した臨床
試験 にお い て、安全性 解析 対象症例 1774例 中 687例
087%)に
臨床検査値異常を含む副作用が認 められてい
る。主な副作用は頭痛 59例 83%)、 発疹 39例 (22%)、
尿路感染 37 1tl(21%)等 であ った。
■ 海外臨床試験又は海外市販後 自発報告に基づ く記載のため頻度不明と
した
Ъ
(2)その他の日1作用
次 のよ うな副作用 が認 められた場合 には、症状に応 じ
て適切な処置 を行 うこと
晰雛
(1)重大な副作用
1)敗血 症 (頻度不明 ・
)、 肺炎 (150/0)等 の重 篤な感染
症
敗血症、肺 炎等 の重篤な感染症 [細菌、真菌 (ニュー
モ システ ィス等)、 寄生虫、ウイァ
レス等 の 日和見感染
症による もの]が あ らわれ ることがあるので 、治療 中
は 「分 に観察 を行 い、異常 が認 め られた場合 には投与
を中止す る等の適切な処置を行 うこ と。なお、感染症
によ り死 亡に至つた症例 が幸艮
告 されてい る.
2)結核 (頻度不明 *)
結核 Ell外結核 (胸膜、リンパ 節等)、 播種性 宙核を
含 む]が あ らわれ ることがある。ツベ ル ク リン反応等
の検 査が陰性 の患者 にお い て、投与後 に活動 1鏑 核が
あ らわれ ることもある。結 核の既感染者 では、症 状 が
顕在化するおそれがあるため、結核 の既感染者 には、
間診及び胸部 X線 検査等を定期的に行 うことによ り、
結核症状の発現に十分に注意す ること。また、肺 クト
結
核 (胸膜、リンパ節等)も あ らわれ ることがあること
か ら、そ の可能性 も十分考慮 した観察 を行 うこと、異
常が認 め られた場合 には投与を 中止 し、適切な処置を
行 うこと.
3)重 篤なア レルギー 反応 (頻度不明 ・
)
ア ナ フ ィラキ シー様症状等 の重篤な ア レル ギー 反応
があ らわれ ることがある。十分 に観察 を行 い 、この よ
うな反応 が認 め られた場 合 には速や力ヽこ投与を中止
し、適 切な処置を行 うこと,
41脱髄疾患 (劇度不明り
脱髄疾患 (多発性硬化症、視神 経炎、横bl■脊髄炎、
ギラン ・バ レー症候群等)の 新たな発生 も しくは訂 ヒ
が あ らわれ ることがある。異常が認 め られた場合 には、
投 与を 中止す る等 の適切な処置を行 うこと。
5)重篤な血液障害 (汎血球減少、m7厳 減少、自血球減
少、顆粒球減 少等)(頻 度不明 *)
再生不 良性貧血 を含む汎血球減少症 、血球減少症 (血
小板減少、自血球減少 、顆粒球減少等)力'あ らわれ る
ことがある。異常 が認 め られた場合 には投与を中止 し、
適切な処置を行 うこと。
6)抗 dsDNA抗 体の陽性化を伴 うルー プス様症候群 (倒度
・
不明 )
抗 dsDNA抗 体 が陽性化 し、関節 痛、筋肉痛 、皮疹等 の
症状があ らわれ ることがある。 このよ うな場 合には、
投 与を中止す る こ と。
7)間質性肺 炎 (04%)
間質個 怖炎があ らわれ る ことがあるので、
発熱 、
嗽
呼吸困難等 の呼吸器症状 に十分 に注意 し、異常 が認 め
られた場合 には、速や かに胸部 X線 検査、胸部 CT検
本剤 の投与を中止 す
査及び血液 ガス検査等 を実施 し、
る とともに ニ ュー モ システ ィ ス肺 炎 との鑑 別診断
(β Dグ ルカ ンの測定等)を 考慮 に入れ適切 な処置
を行 うこと。なお 、間質個 肺炎 の既往歴 の ある患者に
は、定期的に問診 を行 うな ど、注意す ること。
5・
1 以上
1∼5蜂 ヽ満
1%未 満
・
環 崚
不 明
細 菌感 染 ( 腺 真菌感染 凛1
方 を含 む) ウ ■腔炎
イルス感染 ( 帯
状疱 疹 、ベ ル
ベ ス 乳頭 腫
ウイル ス イン
フルエンザ イ
ンフル エ ンザ
様疾 患 を含
む)
頭痛 感 覚異 不安 気分障害 自殺
常 、浮動 性 め 企図 籠姜 精神的機
まい
能lt● 攻撃性、片頭
痛 対 青性ニューロパ
チ ー 振戦 発作 "
脚
憾
体外 路障害 二又神
経病、協調運動 平衡
障害 発声障害 仮面
状顔貌 睡捩 障害、失
,中
貧血 リンパ節 リンパ球減少 奸酸球
性障害,自血ゞ増加
症
血J漱 増加 肛
赤
血球増加 白血球形
態異常 凝固時間延
長
疎
甲壮 腺障害 、 電解 質 失調 、食欲 障
体重 変動 脂 害 低 ア ル プ ミン血
質異 常症 血 症 低蛋自血症 ヘ モ
中 プ ドウ精 変 ,デ ッンを糠
動
眼 の 炎症 眼 視■障害
代謝
眼
薩炎 、涙器 障
害
耳
高mlI
鰹
囃
器
ヽ
軸
=鳴 回転性い
血 管 炎 、虚 血
性冠勁脈 障害
￨ じ筋曜
狭
心症を含む'
, N ●プロック
不LtFl動 悸、心筋症
(心不全を含 む)●
腱炎 疑日九進 (肺塞
栓症 血栓性静脈炎を
含む)低 血圧 斑状
出血 (血腫 点状出血
を含 む )脳 血 管発
作、動脈硬化症 レイ
ノー 滉象 網状皮斑
毛細雌 拡張症
喘 息 気 道 の 胸水 呼吸困難、気道
雄
蛾
ぅっJh alttj"
5%以 上
1∼5%未 満
胃炎 歯周炎
,肖
4暖
・
頻度不明
6未満
1●
口唇炎 国 内 悪心 嘔吐 食道 /・
炎 舌 炎 、経 胃饉積瘍及び,lt
炎 下痢 消 腹部膨満、口控咽頭
イ
CT真 便秘 =燥 、瞳水 嗜下痛
¨
肝障害
肝 炎 、肝 不全 肝 硬
変 胆 十うつ滞 1■石
症
発疹 (湿疹 茂 ,■つ疇
嗜矢 紅斑∋
脱 毛症 そう 汗腺障害、光線過敏
症 反l●
範燥 急性熱
痒 ぎな
性好■球性皮膚症
皮膚剥脱 落屑 水
疱 皮膚演瘍 酒き
lぎ
ら倒 馳様疹 皮l●
●
条 皮l●
変色 毛質障
害 Fl●ta傷
,"口
“
`与 厳
鵬
●I ●
関節炎
続籠
系
尿検査異常
腎臓
鵬
生殖器
その他
辞 酬 秘斬 ひ=
=…
華勁 ロ
瞥機能 障害 民 中血
陽性 嘔結石症 贈洸
及 び尿道 の症 は '
症 (腎姑
む)
月経周"及 び 乳房障害 無精子症
子官出血異常 亀頭炎 腟分泌物 性
(無 月経 を含 機能不全
む'
疼痛 発熱
出I t ( ■、消化 管 皮
下 等 ) 、自己抗 体 陽
性、カ レコイドーンス
肪撤炎 浮
m青 病 1旨
腫 (寿 肖及び顔 面酪
む)、0く増加 自然流
産 無力症 簑7t悪
寒 温度感覚の異常
寝 汗 、潮 紅 ミ P 増
加、l l l 中
尿藤増 加 治
癒不 良 良性腫 瘍 又
は爛咆 ●“卜唾
含 む) 前 癌病 変 ( 口
控 内自斑症 メラノサ
イト
性 母斑を合む)
` 海外臨床試 スは海外●RI後白発 告に づく記載のため
験
報 基
頻度不明とした.
4高 齢者へ の投与
一般 に高
齢者 では生理 機能 (免疫機能等)が 低下 している
ので、感染症等 の副作用 の発現に留意 し、十分 な観察を行
うこ と。
5妊 婦、産婦.授 乳婦等へ の投与
(1)妊婦又は妊娠 している可能性 のある婦人には、治療上 の
有益性 が危険性 を上回る と判断 され る場合 に のみ投与
す ること。麟
中の投与に関す る安全性は確 立 してい
ない。妊娠 中に本剤 を投与 したク ロー ン病患 者にお いて、
店帯血及び出生児 血中へ の移行 が認 められた。 い]
(2)授乳 中の婦人 に投与す ることを避 け、やむを得ず投与す
る場合 は授乳 を中止 させ ること。 [本剤 の ヒ ト乳汁 へ の
移行 は不明である。他 の抗 枷F製 剤 では動物実験で乳汁
へ の移行 が報告 されてい る。]
6小 児等へ の投与
低出生体重児、新生児、平L児、幼児又は小児に対する安全
性 は確 立 してぃない (使用経験がない)。
7過 量投与
本剤 の最大耐量 は確 立されてい ない。最高 800噸 の皮 下
投与及び 20mノ kgの 静脈内投与が行 われたが 、重篤な副
作用は認 め られ ていない。過 量投 与時には、有害事象又は
副作用 の有無 を注意深 く観察 し、速やかに適切 な対症療法
を行 うこと。
8適 用上の注意
(1)投与経路
皮下に のみ投与す るこ と。
(2)投与前
D室 温に戻 してか ら投 与す ること。室温に戻 るまでは、
本剤 の注射針のキヤップを外 さないこと。通常、室温
に戻す には 30分 程度 必要である。
υ投与前に、内容物 を 目視 によ り確認す ること。なお 、
内容物 中に明 らかな粒 子又は変色 が認 め られ る場合
は側 甲しないこ と。
③ 投与時
1)注射部位 はJ腕 部、腹部又は大腿部 とし、同一箇所 ヘ
の 2本 の注射 は避 ける こ と。
2)皮膚 の圧 In 、
挫傷、発赤、硬化がある細 立には注射 し
な いこ と。
9そ の他の注意
(1)本剤 の臨床試験 は、国内では 52週 間 まで、海外 では 4
年間までの期間で実施 されてお り、これ らの期間を超 え
た本剤 の長期投与時 の安全性 は確立 して いない。
(2)本剤 は、マ ウス及 び ラッ ト等 の げっ歯類 に投与す ると、
中和抗体陽 自 とが認 められ 、十分 な曝露量が得 られない。
このため、がん1京
性試験は実施 されていない。
(3)本剤 は、うっ血 性心不全 患者 を対象 とした臨床試験 を実
施 していないが 、本剤投与下で うっ血性 ,心
不全 の悪化が
報告 されている。また、他 の抗 mF製 剤 における うっ血
性心不全 を対象 とした臨床試験 では、心不全症状 の副 ヒ、
死亡率の上昇 が報告 されて い る。
(4)海外 の臨床試験 にお いて、本剤 が一部 の凝 固検査 キッ ト
に干渉することが認 められてい る。 [凝固系に異常がな
い 患者 にお いて、活 性 化部分 トロンボプラスチ ン時 間
●PrT)を 見 か け ヒ延長 させ ることがある。 トロンビン
時間 (TT)及 びプ ロ トロンビン時間 ●T)の 測定へ の干
渉は認め られてい ない。]本 剤が、生体内で の凝固系に
影響を及ぼすか どうか 明 らかではないが、
本剤投与後の
凝 固検査 においては 、異 常凝 固測定値 の解釈 に注意す る
こ と。
(Elラ ッ ト 6日 間反復静脈 内投与 毒性試験 )と サ ル e8
日間反復悧 脈内投与毒性試験 、13、26及 び 52週 FHD反
復
皮 下投与毒性試験 )に お け る組織 病理検 査 で は 、 50
mg/kg/週 以上の用量で、多 くの器官 (リンパ 節、注射 部
[炎眈hf鷲嘔 鋲
〔
;●
PEGが 取 り込まれたことが原因 と考え られ るが、13週 間
レ
及び 26週 間 の回復期間後 に一部消失 した。なお、サァ
に 50 ng/kノ週 を投与 した ときの C雌及び A配 は、 ヒ ト
￨こ400 mgを 投与 した ときのそれ ぞれ 200倍 及び 139
倍 であつた。
(6)国内臨床試験 にお いて、二重盲検比較試験 (24週 )及
び継続長期試験 (52週 )を 通 じた抗体発現率 (全時 点
中抗体陽性が 1回 以上)は 、メ トトレキサ ー ト併用下で
は 82%及 びメ トトレキサ ー ト非併用 下 では 299%で
あつた。 また、52週 の継続投与試験 にお いて 2週 間隔
投 与及び 4週 間隔投与でそれぞれ メ トトレキサー ト併
用下では 24%及 び 47%、 メ トトレキサ ー ト非併用下
では 114%及 び 108%で あ った。臨床試験 において本
剤 に対す る抗体が発現 した患者 においては、血 中濃度 が
低下する傾向が認 め られ たが 、有効性及U峻 全 生へ の影
響 は明 らかでない (「薬物動態」 の項参照)。
・
【
薬物動態】
1血 中濃度
(1)単回投与 0
(日本人における爛
健康成人に、セル トリズマブ ペ ゴル 100 mg、400血 g
ントリズ
及び 800叫 を単回皮下投与 した時 の血 漿中セッ
マ ブ ペ ゴ,端 度推 移及 び薬物動態 パ ラメー タを以下に
示 す。 血漿 中農度 と、亀x及 び A∝ ←"は 、用量に は 31比
例 して増カロし、 セル トリズマ ブ ペ ゴル の薬物動態 は
100嘔 か ら 800 mgの 用量範囲で細 生を示 した。
“
ｍ
咆 眸 メ
口￨ ￢ 日本 人
呻 B本人
っ た 。
2吸 収 (外国人における成績)
外国人 の健康成人にセル トリズマ ブ ペ ゴル 60 mg及び 200
叫 を単回皮下投与 した時の絶対的生物学的利用率は 88%
及び 76%で あ った。
3代 謝 ・排泄 (外国人における蜘
ペ プチ ド及 びア
セル トリズマ ブ ベ ゴルの たん 自質部分￨ま
ミノ酸に代謝 され ると推定 され る。外国人 の健康成人 にセ
ル トリズマブ ペ ゴル 400 mgを 単回皮下投与 した時 、尿 中
にはセル トリズマ ブ ベ ゴル か ら遊離 した PEGが 検出 され、
未変化体は検 出されなかった。
外国人間節 リウマ チ患者を対象 とした母 集団薬物動態解析
か ら、セル トリズマ ブ ベ ゴルの クリアランスは体重 701tg
に比 べ て体重 40kgで は約 30%減 少、
体重 12はgで は約 40%
増加 し、抗 セル トリズマ ブ ペ ゴル抗体H74trlでは陰性例 に
比べ てク リア ランスは約 3倍 増 加 し、定常状態 における
AUC.は 約 60%、 C¨xは約 50%、 トラフ濃度は約 80%減 少す
ると予測 された。
ｍ
臨床成績】
【
０
ｉ Ｆ ‘■ 嘔 縣 ミ ， て ヽ レ × ヽ
●〓 Ｌ 日
■ 、ヽ
-1●
_“
_鰤
また、200鴨 の維持投 与量を 2週 間隔及び 400叫 のFth
投与量を 4週 間隔 で反復皮下投 与 した時 、52週 にお ける血
漿 中 トラ フ濃度は、それぞれ 21口g/mL及び 14 μ
g/mlであ
ll
F
14
21
●
_‐
]0
41
41
,,螢 摯口 1曰￨
図 1
健康成人に単回皮下投与nt●血漿中セル トリズマブ ベゴル農
度檜移 (平均値士標準偏ヨ
表 1
撻口 ■人に単回皮下投与時の血漿 中セル トリズマブ ペ劫 レの薬
1国 内臨床試験
(1)第 ■/111相用 量反応試験 つ
メ トトレキ サ ー トに よ り十 分 な効 果 が 得 られ な か っ た
関節 リウマ チ患者 を対象 に メ トトレキサ ー ト併 用 下 で
実施 した プ ラセ ボ 対照 二 重盲検 比較試 験 にお け る 12週
時 の “駅 改 善基 準 にお け る有 効率 (ACR20.ACR50 κR70)
'を
下表 に示 丸 本剤 投 与群 000 mg及 び 400嘔 を 2
R20は プ ラセ ボ群 に比 べ 有意 に
週 間隔投 与)に お け る It‐
改 善 した 。
■κRコアセットのうち 給疼痛笏
数がともに20%150%
/以上改善し か つ残りの5`目 ■3項目が"・
¨・
/./50%/m%以上護
書した症例の割合
表 212週 時におけるICR20、ICR50、ICR70
本 剤 +M,(
プラセボ群に対す
200:T
4∞ ing
8 29
776
(66/85)
868
いヽ7 . 1 8 7 2 ■
1385,19571・
”
625
８
６申
100〔ng
(45/72)
417
｀
るオッズ比
８
347
７
７
ACR50
p(00001・
５ ０
7剌 諏 区間
l●
“ｍ
レ 1 0 8 ■I
レ"言 輌匡門]■は
７ げ
,く っorIJl・
(25/72)
プラセボ群'こ
ヽす
るオンス兄 "
■3R,0
(0/7つ
[2● 1651]
口272150]
189
(10/72)
217
12m
[983237]
の
0
838
９ “
Ю5■1言坂 国 瑚
629
２
(外国人 における成績)
外 国人 の健康成人被験者にセル トリズマブ ベ ゴル 400
mgを 単回皮下投与 した ときの C画、tは AL‐
ctW曝 エ
び t ″￨ ■
証び 6 0 ± 1 5
、それぞれ 4 9 5 ± 8 2 p g / 及
day、1127 ± 160 11g day/mと
、1198 ± 175 pg day/mL
及び 130± 2 6 dayで あ り、 日本人 と外 国人 の血 漿中
濃度推 移 と業 物動態パ ラメー タは同程度 で あった。
(2)IrrX併用反復投与 (日本人における成 績)
lfrX併 用下で関節 リウマチ患者 にセル トリズマ ブ ペ ゴ
ル 200 ogを 0、2、4週 時、そ の後 100 mgを 2週 間隔、
及び 400電 を D、2、4週 嗅 そ の後 200又 は 400"
を 2週 間隔 で反復皮下投 与 した時 、24週 における血漿
中 トラフ濃度 は、 100 mg群 で 1l pg/mL、200 mg群 で 31
μg/証、400噸 群 で 65 μ
g/証 であった。
また、200 mgの維持投与量を 2週 間隔及 び 400mgの 維
持投与量を 4週 間隔 で反復皮下投与 した時 、52週 にお
ける血漿 中 トラフ濃度は、それぞれ 31p」 mL及 び 21
μ
g/配 であつた.
13)lrrX非
併用反復投与 (日本人における成績)
旧X非 併用下 で関節 リウマ チ患者にセル トリズマ ブ ペ
ゴル 400 mgを0、2、4週 時、その後 200咤 を 2週 間隔
で反復皮下投与 した時 、24週 における血漿 中 トラフ濃
度は 22 μ
g/rLで あ った。
邪”
プ7tボ
(+MTX° )
(17/82)
プラtボ 群￨こ
対す
るオッ′tu
D5%l_頼 区固
%(例 蜘
。
,
MIヽ ・メ}トレキツー ト
ln変 菫 とした口]′
スティックロ碑ヽ 力 ,
ぃ た ヽ軒を・
■日 こ基づ き調整 1有意水準 ‐
J 検 定つ多動 まPr.rr●
耐 苅2"
" "剌
額 国間
e)
%ヽ
￨二匈 コ 間
24週 時 の FtD節破壊 進 行 を手及 び 足 の X線 ス コ ア
(nodified Total Sharp Scole:mTSS)で
訥 面した結果
を下表に示‐
九 本剤投与群 (200 mg及び 400咤 を 2週
間隔投与)に おける mTssの ベ ー ス ライ ン時か らの変化
量は、プ ラセボ群 に比 べ低か つた。
6 2 4 週 時にお ける A C R 2 0 、
ACR50.ACR71
表3 24週 時におけるmTSSのベースライン時からの変イ
ti
‐ セボ
←ヽⅨ ・
l
ベー スライン
ベ ースラインか,
の幻 ヒi
5270i5,27
(7つ
278± 515
(70
卸 間た
“刺 誨
m
プラセボ
r■
M T x ●)
第 Π
利
+ヽⅨ
200■〔
5 4 8 0 ±6 2 5 2 5087± 53“
(70)
(8カ
021t201
105± 285
r81)
(70)
1‐
4 1 ・8 5 , -257[365
つ 6Л
-140n
100叫
平均価 ±輌ヨ 篇差 (幽
・メトトレキサー ト
a r●
bl 投 輛畔■“ ―スライン僣を説明mi共
400 ing
4993±
4720(80
015± 295
(80
-2 12[-319,
-1051
プラセボ群にすするオ ‐t'
い7調 利
鋤
76(1,1●8
プラ1ゴ 群に対するオッズヽ ｀
”一
・
¨一
剤
ACR70
プラセボ幹 ミ十 ■るオッズ比 ｀
い"諦
172い /116)
11711b14,2231]
pくO Oj01
379(″ ■0
61(7′110
ACm
,34い 992189]
プラセボ証に対す るオンズ比 ｀
1007
[5,7169切
。くO001●
pく 0001'
3710″ 0的
399055/388)
75,
852
14,1344]
1461.1507]
214に 34“8)
η 600/m
925
869
口19204●
]
MHD2
8701/12●
・
セボ群 に対するオンス比
7嗣 」II回 団
l●
516(141/四5
1433
1 b 7 1 , 3 1 0I ‐
3114712つ
1 ●6 7 3 0 B 倒
。く0001・
pく0001
32500ア 2461
33101'2●
1483
1530
11 29 41 5Sl b4o429・ l
い"副 原因間1
08(1112つ
ACRm
573(141/24S,
143
プラtボ 群にす するオッズ比 ｀
レ罰ヨ輌区問
925
49,15,]
L・
日9 8 2 1 7 5 ]
凶罰
:プ
ラセボ群に調 嗜 オンズ比 ｀
149(17711●
プラセボ群に・
● るオッズ比・
608(2調 /3“)
(27/1981
表 4 12週 時における“m、 ACR“ ACR“
プラセボ
58802/388)
136
ACM
D“ 麺
二重盲検 比較試験 ●
(2)第Ill相
メ トトレキサ ー トを投与ができな い活動性関節 リウマ
チ 患者 を対象にメ トトレキサ ー トを併用 しないで実施
したプラセ ボ対照 二 重盲検比較試験 結果 より、12週 時
の AC朧0、rtcR50、
ACR70を 下表 に示 ‐
九 本剤 200蛇 投
与群 (2週間隔投与)に おける ACR20は プラセボ群 に比
べ有意 に改善 した。
+MTx
R呼01
NOR50
分散分り■ ■ レ
卸
,00 mg
15909′246)
100(26/245)
1546
23B5
llJ腱図 11
19・
[ 3 2 3 , 1 7 5 9 0 ] レo 7 u 5 4 2 ]
%(例 拗
“ げ Ⅸ ・メトトレキサー ト
ll ■ 与略 贅び地頼を脚均変数 とした。ジスティックロ帰="レ
C) 検
い 多重也 まB●nm r■ tに 基づ き調華 “構 tや n廻 8■
的I椰言栢F闘
0(0/11つ
ACF J
19014″ 】16)
uЛ Dlに お いて 、52週 時の関節破壊進 行 を手及び足 の
X線 スコア (mdified Total Sharp Score:mTSS)で評
価 した結果 を下表に示す。本剤投与群 (200 1Dg及
び 4∞
皿gを 2週 間隔投与)に おける 耐SSの ベ ー ス ライン時か
らの変化量 は、プラセボ群 に比べ 有意 に低 かった。
プテゴ 群に対するオッ〆比 '
％ ″
195嘲詢積区'田
(摯
聡
韓
24週 時 の 関 節破 壊 進 行 を手及 び 足 の X線 ス コ ア
lmodified Total Sharr Score:げ
SS)で 評価 した結果
を下表 に示丸 本剤 200嘔 投 与群 0週 間隔投与)に お
けるmTssの ベ ー ス ライ ン時か らの変化量は、プ ラセボ
群 に比 べ低 かった。
ベースライン時からの変化量
表5 24週時におナるl TSSの
第 n
―
ベースァイン
ベースライカ ヽ
らの劇 ヒ
量
議 莉 区冦
辟問嵯 l ・
ヂ
ベースライン時からの変`L■
表7 52週時におけるmISSの
RAP Dl
ブラセボ
( + M ヽJ )
ベ ー スラr
1199)
^― スライ ●・
らの変化量
249■ 552(1141
28±
78
(181)
tボ
“ 13± 544301●
390± 445
3 6 4 3 ±5 1 0 0 ( 1 1 6 1
0“ ± 183(1141
- 1 9 7 [ 3 0 4 つ9 n l
平均値 ±標詢 凛差 (例拗
● ■ 与群及u●ヽ― スライアに 説用査まとした埓 絣 e浙 モデル
2海 外臨床試験
(D ttШ相 二重盲検比較試験 '
メ トトレキサー トによ り十分 な効果 が得 られなか っ た
関節 リウマ チ患者 を対象 にメ トトレキサー ト併用下 で
実施 した プ ラセ ボ 対 照 二 重盲検比較試 験 仁υIDl、
PFPID2)に おける 24週 時 の エセ0、配R50、工R70を 下
表に示 す。いずれ の試験においても、本剤投与群 (200 ng
及び 400 ngを 2週 間隔投→ における К“0は プ ラセ
ボ群 に比 べ 有意に改善 した。
プラセt■ に対するオン利七
翻間差 D7咄 言輌区間 ｀
p値
。
利
384± 494
(3,1)
04±
57
(36●
つ `■15
+l.lT K
383± 471
(3●)
02± 48
(363)
06卜 15,
001
001
(0001
〕く000]
■ 財直±標￢ 扁差 (副“
￨l l rk‐ メトトレキサー ト
I HⅢ
0 ベ
‐し肺 則 の 相會勧口凛几L確カイ
=輌 区"
ースラインからの幻 ロトヮランクについて 投与群及rr―
のランタを詢明変経 tF共 ,レ 分析‐カ レ
因子 ｀ ―スライン植
(2)第Ⅲb相 二重盲検比 較試験 0
メ トトレキサ ー トに よ り十 分な効果 が得 られなか つた
関節 リウマ チ患者 を対象 に、メ トトレキサ ー ト併用 下で、
4週 FHRの
初期治療 (本斉り400 mgの 2週 FH5隔
投与)後 、
本剤 200 mgを 2週 間隔投与 し 16週 時において “佗0
を達成 した症例 を、 18週 時に 3群 (本剤 200嘔 の 2週
間隔投与、本剤 400鴫 の 4週 間隔投与又はプラセボ)
に割 り付 け、34週 時 の有効性及び安全性 を評価す るプ
ラセボ対照 二 重盲検比較試験 を実施 した。
34週 時における だ佗0は 、プラセボ群 449%(31/69
例)、本剤 200嘔 の 2週 間隔投 与群 671%(47/70例 )、
本剤 400 ngの 4週 間隔投与綱 5れ (45/69例 )で あ
り、本剤投 与群 (200 ngの 2週 間隔及び 41111鴨の 4週
間隔)に おいてプラセボ投与群 とLL較 して有意 に臨床 効
果 の維持 が認 め られた (本剤 200叫 の 2週 間隔 :p=
0009、 本剤 400 mgの 4週 間隔 p=001つ
。
"
(3)悪性腫瘍発現頻度 (海外臨床鋤
ー
海外 におけるク ロ ン病及びそ の他 の疾患を対象 とし
た比較対 照試験及 び非盲検試験 では、悪畑 腫瘍 (非黒色
腫皮膚癌 を除 く)の 発生率 05%信 頼区間)は 、本剤投
与群 の忠者 4,650例 で 100人 年あた り 05 114、 07)
に対 し、プラセボ投与群 の患者 1,319例 で 100人 年 あた
17)で あ った。
り06(01、
関節 リウマチさ者では、2,367例で合計 3例 の リンパ腫
が認 められた。これは母集団で予測 される値 の約 2倍 に
相当する。また、クロー ン病及びその他 の比較対照臨床
試験で、本剤投与群の患者 2,657例で ソンパ腫 1例、プ
ラセボ投与群の患者1,319例でホジキンリン月唾 1例が
発現 した。これ らの発現率 と癌種は、一般人 口か ら予想
され るものと類似 していた。
【
承認条件】
適切な製造販売後調査を実施 し、本剤の安全性について十分
に検討す るとともに、感染症等の発現を含めた長期投与時の
安全性及び有効性について検言寸すること。
【
包装】
シムジア皮下注 200mgシ リンジ :2∞噸 ×1シ リンジ
主要文献及び文献請求先】
【
主要文献
1)恥 lf,■ ,ct al:6輸 ∝ican_ollege Of Rlle ulrtology,
蝸stract,2010)
2)社 内資料 (海外第 1相 試駒 曳績 Pm-024諭
3)社 内資料 (国内第 ■/Ш 相用 量反応試駒 載績
t‐
l lP87o-041趨
4)社 内資料 (国内第 IIl相
二重盲検比較試駒 成績 RA0006
趨
5)社 内資料 (海外第 Il相二重盲検比較試駒 載績 MIDl、
RPI聰 )
6)社 内資料 梅 外第Ⅲb相二重盲検比較試駒丸債
【
薬 効薬 理 】
1セ ル トリズマ ブ ペ ゴルは 動 ガ″●試験 において 、以下の
作用を示 した。
・遺伝子組換 え ヒ トTNFα lllM α )に 高 い親和性 “d値 :
716∼ 103 plllで結合 した。
rhTtt αの生物活性 を中和 (ICm値 :約 1∼4 ng/mL)した。
・膜結合型 rhTNF αに対 して t)結合及び中和作用がみ られ
た。
LPS刺 激 によるTNF α及 び IL lβ
の産生を抑制 した。
2セ ル トリズマ ブ ペ ゴル は 力 ″Ю 試験 において 、 ヒ ト
TNF αト ラ ンスジェニ ックマ ウスモデルにお ける関節炎 の
進行 を抑制 した。い
【
有効成分に関する理化学的知見】
一般嬌 :セル トリズマ ブ ペ ゴル (遺
伝子組換 え)(Jm)
Certolizmab Pegol Cenetical Recombinatio,
l)
(Jl■
'断
本 質 :遺 伝子組換 え ヒ ト化 モ ノクロー ナル抗体 の Faち
モ ノク ロー
片 の誘導体であ り、マ ウス抗 ヒ トTllF α
ナル抗体 の相補 性決定部及び ヒ ト IgGlに 由来する
定常部 とフ レー ム ワー ク部 か らな り、H鎖 227番 目
の の s残 基に メ トキ シポ リエ テ レン グ リコール (平
均分子量 :約 20,000)力｀2分 子結合 した リジンを含
む マ レイ ミ 睛 導体 が共有結合 している。セル トリ
ズマ ブ ペ ゴル は、214個 のア ミノ酸残基か らなるL
鎖 (κ釣 1分 子 と229個 のア ミノ酸残基か らなる
H鎖 (γ l鎖 )断片 1分 子か 皓なる修飾 タ ンパ ク鷺
テ
`)うこ
ヽ:H金自 ClmlHlま
S10
ご
呼
"403●
CDP870-077鋤
0社 内資料 (海外臨床試験 における悪性腫瘍 の 発覗頻度)
8)社 内資料 (ヒ トTtt α トランス ジェニ ックマ ウスのi野節
炎 に対す る抑制作用)
文献請求先
主要文献に記載の社内資料 につ きま して も下記に ビ請求 く
だ さい。
アステ ラス製薬株式会社 営 業本部 DIセ ンター
〒1038411 東 京都 中央区 日本橋本 町 2丁 目 3番 11号
TEL :0120…
189-371
【
投薬期間制限医薬品に関する情報】
本剤 は新医薬品であるため、厚生労働省告示第 75号 (￢成
24年 3月 5日 付 に基 づ き、薬価基準収載後 1年 を経過す る
月 の末 日までは、投薬期 間は 1回 14自 分 を限度 とされていま
九
Ltt Cl.♂ l翻 27ρ
ttS,
分子量 :約 90,000
発売
アステラス製 薬株 式会社
製造販売元
青警
【
E訂諦珈 ∫
7ま
東京都板橋区選4.R3丁目17番 1号
}in_mn/nn
(報道発 表 用)
1
販売名
2
3
4
一 般名
申請者名
成 分 ・含量
マ ラ ロン配合錠
ア トバ コン/プログアニル 塩酸塩
グラクソ ・ス ミス クライ ン株式会社
1錠 中にア トバ コ ン 250 mg及 びプ ログア ニル 塩酸塩 100 mgを 含有す る。
5
用法 ・用量
治療 :
通常、成人には 1日 1回 4錠 (ア トバ コン/プログアニル塩酸塩 として
1000mノ 400 mg)を 3日 間、食後 に経 口投与する。
通 常 、 小 児 には体 重 に応 じてア トバ コ ン/プ ロ グア ニ ル 塩 酸塩 と して
250mゴ 100 mg(1錠 )∼ 1000mノ 400 mg(4錠 )を 1日 1回 3日 間、食後 に
経 口投与す る。体重別 の投与量は、下記 の とお りである。
H∼ 20、 :250 nv100 111g(1錠 )
21∼30 kg:500mゴ 200 mg(2錠 )
31∼40 kg:750mノ 300 1ng(3錠 )
>40 kg:1000 my400コ t(4錠 )
予防 :
通常、成人及び体重 40 kgを超える小児には 1日 1回 1錠 (ア トバ コン/プロ
グア ニル塩酸塩 として 250mノ 100 mg)を 、マ ラ リア流行地域到着 24∼48
時間前 よ り開始 し、流行地域滞在中及び流行地域 を離れた後 7日 間、毎 日食
後 に経 口投与す る。
6
効能 。効果
マ ラ リア
7
備考
本剤は、ア トバ コン (マラ リア原虫の ミ トコン ドリア電子伝達系を阻害す る
ことにより抗マ ラリア活性 を示す)お よびプ ログアニル塩 酸塩 (マラ リア原
虫のジ ヒ ドロ葉酸 レダクターゼ を阻害す ることにより抗 マ ラ リア活性 を示
す)を 有効成分 とした配合剤 (フィル ム コー テ ィング錠)で ある。
添付文書 (案)を 別紙 として添付。
年
月 作成 ( 第 1 版 )
規制EXI分
劇薬
抗マ ラ リア剤
・
マ ラ ロン 配 合錠
Malarone° Combination Tablets
ア トパコン プ ログアニル塩酸塩錠
貯 法 :室 温保存
使用期限 : 包装 に表示
【
景
息 】 (次の患者 には投与 しない こ
〔
共通 (治療及び予 防)〕
本剤 の成分 に対 し過敏症 の既往歴 のある患者
予防の 目的で投与す る場合〕
〔
重度 の腎障害 のある忠者 [本剤 の配合成分 であ るプ ログアニル の
排泄 が遅延 し、血 中濃度 が上昇す る可能性が ある (「
慎重投 与」、
『
「
の
【
組成 ・性状】
1組 成
マ ラ ロン配合錠
1 錠 中にア トバ コン 2 5 0 n ・
g 及 び プ ログ
ア ニル塩 酸塩 1 0 0 嘔 を含有す る。
販売名
1 錠 中の
ア トパ コ ン及 び プ ロ
グア ニル塩 酸塩含 量
添加物
ポ リオキシエチ レン (160)ポリオキシ
プ ロピレン (30)グリコール 、結晶セル
ロース 低置換度 ヒ ドロキンプ ロピルセ
ル ロー ス、ポ ビ ドン、デ ンプング リコー
ル酸ナ トリウム、ステア リン酸マ グネ シ
ウム、ヒプ ロメ ロー ス、酸化チ タン、三
二酸化鉄、マ クロゴール 400、ポ リエ チ
レング リコール 8000
プ ログアニル塩 酸塩 とし
通常 成人には 1日 1回 4錠 (ア トパ コン′
て 101Xl可4∞ m8)を 3日 間、食後 に経 口投与す る。
プ ログアニル塩酸塩 として
通常、小児には体重 に応 じてア トパ コンフ
250mノ 100 mg(1錠 )∼ llll10 m′
4∞ m8(4錠 )を 1日 1回 3日 間、
食後 に経 口投与す る。体重別の投与量は 下 記の とお りである。
11∼20聰 :250mノllX ng(1錠)
21∼30 kg:500m′00■g(2錠 )
31∼40k8:750 mν 300 mg(3錠 )
>40kg:10∞ ロゴ400■g(4錠 )
予防 :
通 常 成 人及び体重 40墟 を超える小児には 1日 1回 1錠 (ア トパ
コン′
プ ログアニル塩酸塩 として 250 myllKl mglを 、マ ラ リア流行
地域到 着 24∼48時 間前よ り開始 し、流行 地域滞在中及び流行地域
を離れた後 7日 間、毎 日食後 に経 口投与す る。
{ 1 ) 本剤 の配 合成分 で あるア トパ コ ンは絶食 下で は吸収量 が低下
す るた め、食 後又 は乳 飲料 とともに 】口 1 回 毎 日定め られ た
時亥1 に投 与 させ る こと。
{ 2 ) 下痢又 は嘔 吐 を来 してい る患者 で はア トパ コンの吸収 が低 下
す る可能性 があ る。本剤 の投与後 1 時 間以 内 に嘔 吐 した場合
￨こ
2性 状
本剤 は淡紅 白色 円形のフ イルム コー テ ィン グ錠 で識別 コー ド及 び
形状 は下記 の とお りで ある
販 売名
識別
表
コー ド
( 直径)
マ フ ロ
ン配 合
錠
GX
CヽB
⑬
裏
○
側面
( 厚さ)
〇
(52[m)
質量
484 mg
(11l m
m)
【
効能 。効果 】
マ ラ リア
効能
( 1 ) 本剤 は ヒプ ノノイ ト ( マラ リア原 虫の休 眠 体) に は効果が な
いため、 マ ラ リア原 虫の休 眠体が形成 され る三 日熱 マ ラ リア
及び卵 形 マ ラ リアの 治療 に用 い る場合 は 再 発 に注意 し、 マ
ラ リア原 虫の休眠 体 に対す る活性 を示 す薬 剤 によ る治療 を考
慮す るこ と ( 「
重要な基本的 注意J の 項参 照) .
( 2 ) 重度 の 腎障害 のある患 者 に治療 の 目的で投 与す る場 合 、本 剤
の配合成 分 であ るプ ロ グア ニル の排泄 が遅 延 し 血 中濃 度 が
上 昇す る こ とで 冨」
作用 が発現 す る危 険性 が 高 いため 、他 斉1 の
投与 を考慮す るな ど投 与 の可否 を慎重 に判 断 し、治療 に よ る
有益性 が危 険性 を上 回 る と半」
断 され る場 合 にのみ投 与す る こ
と (「
慎重投与」 「
重 要 な基本的 注意 」、 「
果 物動態 」 の 項 参
用法 用 量】
【
治療 :
【
使用上の注 意】
1 慎 重投与 (次の患者には慎重 に投与す ること)
腎障害のある患者 (重度 の腎障害 のある患者に予防の 目的で投与す
る場合を除 く)[本 剤 の配合成分 であるプ ログア ニルの排泄が遅延
し、血 中濃度が上昇す る可能性がある (I禁忌】 「
勁能 効 果に関
連す る使用上の注意 J、 「
重要な基本的注意 」、 「
薬物動態Jの 項参
照)]
2重 要な基本 的注意
(1)本剤の使用 に際 しては マ ラ リアに関 して十分な知識 と経験 を持
つ 医師又 はその指導の下で行 うこと。
o)本 剤 を予防に用い る場合には 渡航先 のマ ラ リア汚染状況 も踏 ま
えて、本剤 の必要性 を慎重に検討す るこ と。 [「その他の注意J
の項参躍]
(3)意識障害や臓器不全を伴 う重症マ ラ リア患者においては、本剤 の
効果 が十分に得 られない可能性があるため、他 の治療を考慮す る
こと。
“)本剤 の投与後にマ ラ リアが再燃 した場合 、又は予防的化学療法が
失敗 した場合には、マ ラリアの赤血球期 に有効 な別の薬剤 の投与
を考慮す ること。
(5)三日熱マ ラ リアに対 しア トパ コン及 びプ ログア ニルを単独投与
した とき、再発が しば しば報告 されて い る。三 日熱マ ラ リア又は
卵形 マ ラ リアに曝露 された旅行者及 び これ らの原 虫によるマ ラ
41
リア発症者には、マ ラリア原■の体眠体 に対す る活性 を示す薬
による治療 を考慮す ること。
(6)腎障害のある患者 にお いて、本剤 の配合成分であるプ ログアニル
の排泄が遅延 し、血 中濃度 が上昇す る可能性があ る。重度 の腎障
害 のある患者に予防 の 目的で投与 しない こと。なお 重 度 の腎障
害 のある患者に治療の 目10で使用す る場合、冨」
作用が発現す る危
禁
険性 が高 いため、投与 にあた つては、十分 に観察す ること (【
忌 】、 「
効能及 び効果 に関連 す る使用 上 の 注意J「 慎 重投 与J、
「
薬物動態」 の項参照)
(7)下痢又は嘔吐が認 め られて い る急性マ ラ リアの患者では、代替治
療 を検討すべ きで あ るが、本剤 を用い る場合には、血液 中のマ ラ
リア原 虫数 を慎重にモ ニ ターす ること、
3相 互作用
テ トラサイ クリン、メ トクロプ ラ ミ ド、 リファンピシン及 び リフ ァ
ブチン等 を併用投与中の患者 では、ア トパ コンの血 中濃度が低 下す
のマ ラ リア原虫数 を慎 重にモニ ターす るこ と。
ることか ら、血llk中
ロ
ニ
ルは主
に CW2C19で 代謝 され る。
また、プ グア
併用注意 (併用 に
薬剤 名等
ク マ リン 系 抗 凝 固
邦
レフ ァ リン等
ワフ
リフアン ピシン
リファプチ ン
テ トラサイ ク リン
メ トク ロプ ラ ミド
ジ ドブジ ン
イ ンジナ ビル
るこ と
臨床症 状
措置 方法
プ ロ グア ニ ル は こ
れ らの 薬 剤 の抗 疑
固 作 用 を増 強 す る
可能性 が あ る。これ
らの 薬 剤 を継 続 し
て い る患 者 にお い
て マ ラ リア の 予 防
及 び 治 療 に 対 し本
剤 を 開 始 又 は 中止
す る場合 には 、注意
す るこ と。
ソフ ァ ン ピ シ ン と
の 併 用 に よ リア ト
パ コ ン の血 中濃 度
が約 5 3 % 低 下 し、
12
は約 3 3 時 間短縮 し
た。また、リフ アプ
チ ン との 併 用 に よ
リア トパ コ ン の血
中濃 度 が約 3 4 % 低
lま
約 14時
下 し、t , ・
間短縮 した。
ア トバ コ ンの 血 漿
中濃 度 はテ トラ サ
イ ク リン の 併 用 で
約 4 0 % 低 下 した。
また メ トク ロプ ラ
ミ ドの 併 用 で ア ト
バ コ ン の 血 漿 中濃
度 は約 5 8 % 低 下 し
た。
ジ ドブ ジ ンの み か
け の経 ロ ク リア ラ
ン ス は ア トパ コ ン
との併 用 に よ り約
25%低 下 し、 AUC
は約 33%増 加 した。
ア トバ コ ン との 併
用 に よ リイ ン ジ ナ
ビル の 観 . 、 が 有
意 に 減 少 した ( 約
23●
墨 少 ) . イ ンジ
ナ ビル の トラ フ 濃
度 が減少す るた め、
併 用 に注意 す る こ
と.
機序 危 険国子
機 序 は不 明 である。
機 序 は不 明 であ る。
週 間)に おい て、総症 例 381●l中 64例
(17%)に 臨床検 査値 異常
を含 む副作用 が報 告 され てい る。そ の主 な もの は、頭痛 18例 (5%)
であった。
健 康小児 (4∼16歳 )を 対象 と したマ ラ リア予防 の海外 臨床 試験 (投
与 期 間 12週 間)に お いて 、総症例 125例 中 52例
(42%)に 臨床
検 査値異常 を含む 高1作用 が報告 されて い る。そ の主な もの は 、瞑痛
39例 (31%)、 頭痛 17例 (14%)、 嘔 吐 9例 (7つ で あ つた。
健康小児 (3歳 以上 )及 び成 人 を対象 と したマ ラ リア予防 の海 外実
薬対照臨床試 猟 平均投 与期 間 28日 )に お いて 総 症例 493例 中、
149111(30%)に 臨床 検 査 値異常 を含 む副作用 が報 告 され てい る。
.l、異 常 な夢 33例 (7%)、 口腔 内
そ の主 な もの は、 下痢 37例 (8●
潰瘍 形成 29例 (6り 、腹痛 27例 (5%)で あ った。
健康 小児 (14歳 以上)及 び成 人 を対 象 とした マ ラ リア予 防 の海外 実
粟対 照臨床試験 (平均投 与期 間 26曰 )に お いて 、総症例 511例 中、
110例 (22%)に 臨床検査値異 常 を含む副作用 が報告 され てい る。
そ の主な もの は、 下痢 27171(5%)で あつた。
ll)重 大な副 作用
Johnson症 候群)、多形紅斑 (頻度
1)皮 膚粘 膜眼症候 群 (Stevens―
症候群 、多形TI斑 が あ らわれ る こ とが あ る
不 明注い):皮 膚粘 膜1良
ので、観 察 を十分 に行 い 、異 常 が認 め られ た場合 には投 与 を 中止
し、適切 な処 置 を行 うこ と。
2)重 度 の肝機能障 害、肝 炎、胆 汁 うつ滞 (頻度不 明注・)i重 度 の肝
機 能 障害 肝 炎 、胆汁 うっ滞 があ らわれ る こ とが あるの で、必要
に応 じ肝機 能検査 を行 うこ と。
3)ア ナ フ ィラキ シー (頻度不 明こり):ア ナ フ ィラキシー が あ らわれ
ることが あ るので 観 察 を十分 に行 い 、異 常 が認 め られ た場合 に
は本剤 の投 与 を 中止 し、適切 な処置 を行 うこ と。
4)汎 血球減 少症 (頻度 不明と 共泣ハ):汎 血球減 少症 があ らわれ るこ
とがあ るので 、観 察 を十分 に行 い 、異 常 が認 め られ た場 合 には投
与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこ と。
機 序 は不 明で あ る。
ム血症 、食欲不振、ア ミラー ゼ上昇、
注 1 ) 自 発報 告又 は海外 のみ で認 め られ てい る
につ いては 頻
度不明 とした。
注 2)重 度 の腎障害患者 で報告 され てい る。
機 序は不明である。
機 序 は不 明 であ る。
4 副 作用
マ ラ リア の成人及 び 1 2 歳 以 上の小児 患者 を対象 と した海 外臨床試
験 にお い て、総症 F 1 4 3 6 例 中、2 0 2 例 ( 4 6 % ) に 臨床検 査値 異常 を
含 む 畠1 作用が報 告 され てい る。その主 な ものは 、腹痛 7 4 例 ( 1 7 % ) 、
悪 心 5 4 例 ( 1 2 % ) 、嘔 吐 5 4 例 ( 1 2 り 、頭 痛 4 4 例 ( Ю% ) で あ つた。
マ ラ リア の小 児患者 ( 3 ∼1 2 歳 ) を 対象 とした海外臨床試験 にお い
て、総症 例 1 1 5 例 中、2 7 例 0 3 % ) に 臨床 検査値異 常を含 む副作 用
が 報告 され てい る。 そ の主 な ものは 嘔 吐 1 1 例 ( 1 0 % ) 、そ う痒症
7 例 ( 6 " で あっ た。
健 康成 人 を対象 と した マ ラ リア予 防 の海 外 臨床 試 験 ( 投与期 間 1 0
5高 齢者へ の投与
本剤 の薬物動態試験 において、高齢者 の全身曝露量が増加 した (『
薬
物動態」 の項参照)。一般 に高齢者では肝 ‐腎機能等 の生理機能が
低下 してい るので、思者 の状態を観察 しなが ら慎重に投与す ること。
6妊 婦、
産婦、
摂乳婦等への投与
(1)妊婦又は妊娠 して い る可能性 の あ る婦 人には治療上 の有益性 が
危 険性 を上回る と判断 され る場合 にのみ投与す ること.[ア トパ コ
ン :ラ ットに投与 した ところ、 ヒ トに本剤 を投与 した ときの推 定
曝露量の約 65倍 の血漿中濃度 において生殖発生毒性 はみ られ な
かったが 、 ウサ ギでは、 ヒ トでの推定曝露量 の約 ]4倍 の血漿中
濃度にお いて母動物毒性 (体重及び接餌量 の低値)に 関連す る と
考えられ る流産及び胎児体長 体 重の軽度な低値がみ られた。ま
た、ラ ッ ト及び ウサ ギでは単回経 口投与 により胎盤 を通過 して胎
児 に分布す ることが報告 されている.プ ログアニル :ラ ッ ト及び
ウサギの胚 胎児発生に関す る試験では、最高用量 のそれぞれ 20
及び 40コ 纂 ゴ日 (ヒ ト推 定曝露量 の約 1″5及 び 1倍 に相 当)の
投与によつて も悪影響 は認め られ なか つた。ラッ トの出生前 後
の発 生及び母体機能 に関す る試験 では、最高 16理纂 ゴ日 (ヒ ト推
定曝露量 の約 1750に相 当)の投与に よ り悪影響は認め られなかっ
ナ
■. ]
o)授千L中の婦人には、本剤投与 中は授 乳を避 けさせ ること.[ア ト
パ コン :動 物実験(ラッ ト)で学L汁中に移行す ることが報告 され て
いる。プ ログア ニル iわずかに ヒ ト孝L汁中に移行す るこ とが報告
■て'｀る. ]
さオ
Flの
配合成分であるプ ログアニル は、マ ラ リア原 虫のジ ヒ ドロ
(3)本
葉酸 レダ クター ゼ (DHFRlを 阻害す るこ とに より効果を発現す
る。葉酸サ プ リメン トによ り本剤 の効果が減弱す ることを示すデ
ー タはない。神経管欠損 の予防のために葉酸サプ リメン トを投与
中の出産可能年齢 の女性 は、本剤投与中もサ プ リメ ン トを継続 し
て良い。
表 1 健 康成人に本剤 4錠 (ア トパコン プログアニル塩酸塩として
10∞縄 へ00 1ng)を
食後に単回経口投与 したときの血漿
中の案 物動 態 パ ラメー タ
薬 物 動 態 パ ラ メー タ
測 定対 象
8過 量投与
徴候 ・症状 :ア トパ コン 315∞ngま での過量投与症例 が報告 され
ている。その うち ジアフエニルスル ホン (投与豊不明)も 同時に服
用 した過量投与患者 1例 では、メ トヘモ グロ ピン血症 が発現 した。
過量投与後に発疹 も報告 されて いる。プ ログア ニルでは、100∼200
my日 のプ ログアニル塩酸塩の用量に伴 って時 々見 られ る心 寓部不
快感や嘔吐な どの有害事象が発現す る可能性がある。 また、可逆性
の脱毛、手掌及び足底部 の皮膚鱗屑、可逆性 のアフタ性漬瘍な らび
に血液学的冨1作用 も報告 されている。
処置 :本 剤の過 量投与時の解毒剤 は知 られていない。 また、血液透
析 の効果 は不 明である。過量投与時には患者 を慎重に観察 し、標準
的な支持療法 を行 うこと。
【
薬物動態】
1吸 収
健康成人 10例 を対象に本剤 4錠 (ア トパコン′
プ ログアニル塩 酸塩
として ,∞ my4tW T嘔)を 食後に単回経 口投 与 したときの血漿中ア
トパ コン、プ ロ グアニル及 び "cbguan濃 度推移を図‐
1に 、薬物動
態 パ ラメー タを表 1に 示す.
フ トパ コ ン
lo)
平均値 土 標準偏差 l n ‐
プ ロ グアニ ル及 び , d O g u a n i l
図 1 健 康威人 に本 剤 4錠 (アトパコン′
プログアニル塩酸塩 と して
10∞ nlg/400 mg)を食後 に単回経 口投与 したときの血豪 中濃度推移
3 “ 5 ±9 3 1
￨..x O■
,
AU∝
に
ヽ.0は ヽ
プ ログアニル
C口 08uatll
口 mLl
ス2,6)
4872± 15,38
1811±
34
q… Ⅲ′dり
転 ①
AUC¨ lDg h/mL)
t,っ
0■ヽ
860± 521
6(4.8)
1 3 , 6 8 士̀0 3 7
1 8 6 ±4 8
士標準備差 〈
n‐10)中 央値 (範囲)
外 国人 H I V 患 者 9 例 にア トパ コン錠 7 5 0 m e を食後 に単回経 口投与
した ときの絶 対的バ イオアベ イ ラ ビ リテ ィは 2 3 ■1 1 % で あ った。外
国人健康成人 1 6 例 にア トパ コン内用懸濁液 7 5 0 嘔 を単 回経 口投与
した ときのC 撃 及 び A U q ョ ■摂食で約 2 5 ∼ 3 5 倍 に増 カロした ( 表 2 ) 。
ま た 、血 漿中フ トパ コンの ち″は約 6 9 ∼7 5 時 Fl・であ つた。
表 2 健 康成人男性にア トパ コン内用懸濁液 750 mgを 絶食下及び
口投与 た とき
喘
`u2fmLl
AUC_
証)
( 嘔1 ゴ
¨い
10そ の他の注意
(1)アトパ コ ン及 びプ ログアニル塩酸塩 のイヌ における 6ヵ 月間併
用投与試験 において 、プ ログアニル塩酸塩投与群 に心臓 (右心房)
の線維性血管組織増殖及 び間質性肺 炎の増悪 がみ られた。
(2)アトパ コンのマ ウスのがん原性試験 において、種特異的 と考え ら
れ る肝栞物 代謝 酵素 の誘 導に関連 した肝臓腫瘍 の増加がみ られ
た。
(3)プログアニルの活性代謝物である ●dopanl(DIFR阻 害作用 を
有す)は 細菌 を用いた復帰突然変異試験で陰性 であつたが、マ ウ
ス リンパ腫細胞 を用 いた遺伝 子突然変異試 験及びマ ウス を用 い
た小核試験 では陽性 を示 した。 しか しなが ら、Oclogu・
lulによる
これ らの影響 は、フォ リン酸 の添加 によって著 しく消失又は減弱
した。
地域 への渡航者が本剤 を予防に使用す る際 には 予
14)マラ リア流`テ
防 の基本はマ ラ リア媒介蚊による刺咬を防 ぐことであるため、他
の予防手段 (防虫スプ レー、蚊帳 の使用な ど)も 必要であること
を説明 し、注意 を促す こと。
C_.(nglmL)
①
嘔“
9適 用上の注意
薬剤交付時 :以 下の点について指導す ること。
PTP包 装 の薬剤 は PTPシ ー トから取 り出 して服用す ること。IPTP
シー トの誤飲 に よ り、硬 い鋭角部が食道粘膜 へ刺入 し、更には穿孔
をお こ して縦 隔洞 炎等 の重篤 な合併症 を併発 す るこ とが報告 され
ている。〕
Allに に brの
t ■は ヽ
(…
ア ドバ コン
7小 児等へ の投与
低出生体重児 、新生児又は体重 5kg未 満の小児 に対す る安全性 は確
立 して いない。
7 6 ±2 9
3 σ, 4 1
4667± 200`
6,5± 196
C嘔 (ltgmL)
絶食下
33± 08,
9“ 160
3243± 】150
752つ 26
査後
1161i300
4え 17
800 6iS19 8
691± l,8
lu 16,
外 国人健康成人 5111に ア トパ コン錠 25∼ 450 nngを それ ぞれ 絶食 下
に単日経 口投 与 した ときの血漿 中ア ト′｀コンの C._及 び AUCは 投
与 量増加 に比 例 して増 カロしたが 、750 mgで は投与量増 加 の害J合を下
回 つて増 加 した。外 国人健康成 人 ,例 に プ ロ グアニ ル塩 酸塩 200 rng
は 2∼ 4時 間で
を単回経 口投与 した ときの血 漿 中プ ログア ニル の 、`文
あ り、吸収 は速やか であった D.健 康成 人 3 Flにプ ロ グアニル 塩酸
塩 50∼ 500 mgを 単回経 口投与 した ときの曝露量は投 与量 の範 囲で
比例性 を示 した の。 また、プ ログア ニル の 吸収 に食事 の影響 はない
と考 え られ た つ。
ま た、ア トパ コ ン及 LIプ ログア ニル を併 用投与 した際のア トパ コン、
プ ロ グアニル及 び "clogu.nnuの 薬物 動 態 は単独 投与 と比 べ て 明 ら
か な変化lまみ られて い ない。
2分 布
ア トパ コンの血 栞蛋 白結合率 は 1∼,O lle mLの範 囲で 9,%超 で ある。
1■V患 者 9例 にア ドバ コ ンの約 37 ngを 単回静脈 内投 与 した ときの
分布容積 は 00■ 0 19 Llkgで あ つた。
プ ログアニル の血 漿 蛋 白結合率 は 75%で あ る.健 康成 人 9例 にプ ロ
グア ニル塩 酸塩 2∞ m3を 単回経 口投 与 した とき、 プ ログア ニル は
血 球 と結合 し、血 液 中濃度は血 漿 中濃 度 の約 5倍 となった lt
また、 ヒ ト血 漿 にお いて 、ア トパ コン及 びプ ロ グアニ ル はそれ ぞれ
の結合 に影響 を及 ぼ さなか つた。
3代 翻 ・排泄
外 国人 HIV患 者 9 Flにア トパ コンの約 37 mgを 単 回静脈 内投 与 した
ときの CLは 104± 55五 υⅢ n、 、コ ま625± 353時 間で あった。外
国人健 康成 人でのr4c]標 識体 の投与試 験 にお いて ほ とん どの被験
者 で投 与 21日 間以 内 に投与量の 94%以 上が糞 中に未変化 体 として
排泄 され てお り、尿 中にはほ とん ど排泄 され なかった (0%未 満)。
プ ロ グア ニル は 肝 臓 で ,cloguanJに 代 謝 され 、 代 謝 に は 主 に
CヽT2C19が 関与 す る つ。 外 国人健 康 成 人 で の C,2C19の
p00r
プ ログアニ ル塩 離塩 と
meu“ lt4cI“ 例)に 本剤 1錠 (ア トパ コンイ
して 250ュ 算 00 mg)を 1日 1回 13日 間経 口投与 した ときの血漿 中
りcloguann濃 度 は e21tcn,ve metaboLer(9例 )よ りも低 く、プ ログ
ア ニル 濃度 はわずか に高か つた つ。 一方 、""″ 試験 にお いて 、 プ
ロ グア ニ ル代 謝 の 遺伝 子 多型 はプ ロ グア ニル とア トパ コ ンの 併用
投 与 に よ る抗 マ ラ リア効果 に影 響 を及 ぼ さない こ とが 確認 され て
い る 。.外 国人健康成人 6例 にプ ログアニル 塩酸塩 200 mgを 1日 1
回 7日 間経 曰投与 した とき、最終投与 後 24時 間 まで にプ ログアニ
ル は投与量の 244=フ 5%、 "dottanlは
112± 42%が 尿 中にツト
泄さ
れ た つ。
4特 男Jな母集団 (外国人)
児
(1)小
対象 に
タイ人 の急性熱帯熱 マ ラ リアの小児患者 (5∼12歳 )9 fllを
びプ ログア ニル塩酸塩 (約 7nユ ♪
ア トパ コン (約 17 rnglk3)及
を食後に 1日 1回 3日 間併用投与 した ときの血漿 中には ア トバ コ
3)。
ン、プ ログア ニル 及び 9doguan"が 検 出 された (表‐
表 3 急 性熱帯熱マ ラ リア の小児患 着 (5∼12歳)に ア トパ コン (約
ι
17興ノ10及 びプ ログアニ′
塩 酸塩 (約7m』 嘔)を 食後 に 1
日 1回 3日
し
薬 物 動 態 パ ラ メー タ
測 定対像
C...("ノ
mLJ
転
ア トパ コン
2 8 1 ±1 “
1 1 4 ■7 6
(hrl
AUCr_(嘔 げ 証 )
【。0 け
ヽ
Cぃ Og/m)
犠 Oπ
)
AUに (D8hrrd)
t。●
てヽ
鴫
1618± 1269
3 1 8 ±3 9
2● ■"
80± 30
46“ ■12%
149■33
lnglnlLl
喘 0
AUC●_(ng hTrml)
CyclogMil
1 , ″● う
3 , 6 ■2 3 3
7 5 ■2 8
787± 397
1 4 6 ±2 6
0つ )
また 熱帯熱 マ ラ リアの高流行地域 に在住す る小児にア トパ コンと
プ ログアニル塩酸塩 を含有す る錠剤 を 6又 は 12週経 口投与 した と
検出
きの血 漿中にも、ア トパ コン、プ ログアニル 及び りclo8uannが
された (表-4).
表4 熱 帯熱 マ ラ リアの 高流行地域 に在住す る小児 にア トパ コ ン
とプ ロ グアニル塩 酸塩 を含有す る錠剤 を 6又 は 12週間経 口投
した
投 与 期間
6週
12週
の Il漿 中涙 ,
7 ト パ コン
体重
ruぼ証 1
fnsls[)
C,1●
guarul
(祠 証 ヽ
10-201■
28± 14
128± 88
92± 3'
21∼30k■
33± 20
31∼ 40 kg
49■ 19
161± 85
●41± 128
'8± 65
41k2以
上
36± 18
220土 '0
96± 28
10^-20■ R
22± 11
133■ 76
6'■ 18
21∼ ,O k2
32■ 17
162± 72
83± 41
31^-40■ Я
30± 16
3,2± 371
4 1 k g 以上
22■ 13
213± 123
110■ 67
90■ 24
ア トパ コンは影響 を及 ぼ きなかつた。
(2)リファンピシン:HIV患 者に リフ ァンピシン 6rO mgを 24時 間 ご
とに、ア トパコン懸濁液 750 ngを 12時 間 ごとに併用経 n投 与 した
11″
は約 33
ときの血漿中ア トバ コンの C.ζ、は併用で約 53%低 下 し、
時F.5短
縮 した。
(3)リフア プチ ン 1健 康成人 にア トパ コン懸濁液 750 mgを 1日 2回
及 び リフ アプチン 3oo mgを 食後 に 1日 1回 14日 間併用経 口投与 し
11た
は約
た ときの血漿中ア トバ コンの AUC、 は併用で約 34%底 下 し、
14時 間短縮 した。
ー
(4)トリメ トプリム/ス ル フアメ トキサ ソ ル :軽度 ∼ 中等度のニュ
ー モ シ ス テ ス 肺炎 を発 症 した AIDS患 者 に ア トパ コ ン懸濁 液
レ
lo00 m8を 1日 1回 、ト リメ トプ ソム/ス ル フ ァメ トキサソーツ
(320/1600 mgを1日 3回 )を 併用投与 した ときの血漿中ア トパ コ
ンの C彗 “は単 独群 で は 107± 59μざ雨 、併 用群 で は 106±
77μymLで あつた。
(5)ジドブジン :HIV患 者 にア トパ コン錠 750 mgを 12時 間 ごと、ジ
8時 間 ご とに併用投与 した ときのア トパ コンの
ドブジン 21111 mgを
C._、 Cェ 瑯及び C.=、はいずれ も併用による影響はみ られなか っ
た。一方、ジ ドブジンのみかけの経 ロク リアランスは併用により約
25%低 下 し AOCは 約 33%増 加 した。
(0イ ンジナ ビル :健 康成人にア トパ コン懸濁液 750 mgを 食後 に 1
日2回 、イ ンジナ ビル 800 mgを 8時 間間隔で絶食下に 1日 3回 14
日間経 口投与 した ときの血漿中ア トパコンの AUC,,、
Q颯 `,及び QⅢ
“は併用でそれぞれ約 11、14及 び 14%増加 し、インジナ ビルの C_
、は約 23%減 少 した。
助
(7)テトラサイク リン 及びメ トク ロプラ ミ ド:血漿 中ア トパ コン濃
.L下 した。また 、血漿中ア ト
度はテ トラサイク リンの併用 で約 40●
パ コンの α は、メ トク ロプラ ミ ドの併用で約 58%低 下 した。
(8)血漿蛋自結合率 が高 く治療城 の狭 い薬剤 :ア トバ コンは 高 い血
漿蛋 白結合事 09%超 )を 示す ことか ら 血 漿蛋 白結合率が高 く治
療域 の狭 い他の薬lllと
併用す る場 合には慎重 に行 うこと。なお ア
レファメ ト
トパ コンはキニーネ、フェニ トイ ン、フル ファ リン、スソ
キサ ゾール 、イ ン ドメタシン、ジアゼパムの ""ヵ 血漿蛋 白結合
に影響 を及ぼ さない ことか ら、蛋 自結合 の結合置換 によ り著 しい薬
物相互作用 が発現す る可能性 は低 い と考え られ る。
'9± 23
●“ ∼36)
(2)高齢者
健康高齢 者 (65∼79歳 )13倒 及 び健康若 年者 (30∼45歳 )13例 を
対 象 に 本 斉12錠
(ア トパ コ ン′プ ロ グ ア ニ ル 塩 酸 塩 と し て
500 my2111 mg)をそれ ぞれ食後 に単回経 口投与 した 際 に高齢者 で の
は約
高 く、11た
血 漿 中ア トバ コンの AUに は若年者 と比 べ て約 290/●
18倍 とな つ た。 高齢 者 での血 漿 中プ ログア ニル の AUG¨ は若 年者
血 漿 中 "clottann
と比 べ 約 23%、C_は 若年者 と比 べ約 31%増 加 し、
●
の α _及 び AUG¨ はそれ ぞれ約 83及 び 136●
2加 した。
(3)腎機 能低下者
重度 の腎機能 低 下患者 (CL∝ く30m口 分)13例 及 び健康成人 13 fll
(ア トパ コ ン′プ ロ グ ア ニ ル 塩 酸 塩 と して
を 対 象 に 本 剤 2錠
500Ⅲ ′ 00 mg)を それ ぞれ′食後 に単 回経 口投 与 した際 に、腎機能 低
下 患 者 で は健 康 成 人 と比 べ て ア トパ コ ンの曝 露 量 は有意 に低 下 し
た 。 ま た 重 度 の 腎機 能 低 下 患 者 で の 血 漿 中プ ロ グア ニ ル 及 び
cyc10guanJの AUG_は 有意 に増加 し tl″も延長 した。
t4)肝機能低 下者
軽 度 (Chnd hgh分 類 :5∼ 6)∼ 中等度 (Chに Puま 分類 :7∼ 9)
の肝機 能低 下忠者 13例 及 び健康成 人 13例 を対象 に本 剤 2錠 (ア ト
パ コン′
プ ロ グア ニル塩 酸塩 として 5∞ rry2∞ m8)を それぞれ食 後
に 単回経 口投 与 した ときの血 漿 中ア トバ コ ンの曝 露 量 に明 らか な
変化 は認 め られ なか つた。また lfe能 低 下患者 で の血漿 中プ ログ
及 び 、2
ア ニル の AuCぃ は健康成 人に比 べ て約 85%増 加 したが、鴫 ,、
に 明 らかな変化 は認 め られ なか つた。なお 、重度 の肝 機能 低下患者
のデ ー タは得 られ て い な い。
5薬 物相 互作 用
(1)フエニ トイ ン :健康成 人 にア トパ コン懸濁液 10∞ m3を フェニ ト
イ ン 600 mgと 単回併用投与 した ときの フェニ トイ ンの薬物動態 に
臨床成績】
【
1.マ ラ リア治療 (海外臨床薫験 成績)
ChloЮqu“ 耐性及び多剤耐性 が知 られて いるマ ラ リア流行地域、又
は非マ ラ リア流行地域 にて実施 された。
合併症 のない急性熱帯熱 マ ラ リア成人患者 (12歳 以上 の小児 を含
む)を 対象 とした 7試 験 にて ア トバ コン II∞ngと プ ログアニル
塩酸塩 400mgと の併用 (―音F試験では配合錠)を 1口 1回 3日 間投
与 した。390例 の うち、388例 が治癒 し、残 りの 2例 は再燃 した (表
-5)。
実施ロ
対象
,与 群
拭験 者数
ザンピ7
ダ イ
ピ' メタミン′
スルフアドキシン
摯 市 熟 マ ラ ツア 成 人息 者
( ゝⅢl ― ― ユ'
本剤
"(100)
メ ア ロキ ン
68〈861)
本剤
76(1∞ )
●・` % 0
本"
ガボン
フラン ス
7,(983)
キニーネ+
テ トラサイクリ
プ ラジル
%)
治疱例数〈
80(100ヽ
本剤
,1`810
熱 ヽ 摯 マ ラ リア 成 人 息 者
21(100
本 剤
rNonl― me'')
16
フィリピン
tt帯 無 マ ラ リア小児
及`成 人 魯者
(]2歳 以上〉
(S輛 ■mmmel
フ ァンシグー ル
23
7(304)
,2
28(7っ
l,イ10"
本剤
thiゝ
ヽ
18(100)
'4〈
lい
"
本漑
“
](77)
ビツメタミ´
スル フア ドキシン
マ , リ アに
1)So血 ■珈 ,mc ,ラ リア
な免疫 を獲得 した人
いて
江 2 ) N ●n l _ 叫 。, マ ラ リア' 1 流行 地域に住んで
, 疫 を持たない人
7(]0"
合併症 のない急性熱帯熱 マ ラ リア小児患者 (3∼12歳)を 対象 とし
た 2試 験 において は、ア トパ コン とプ ログアニル塩酸塩 とのl■
用を
体重カテ ゴ リー別の相 当量で 1日 1回 3日 F・
i投与 した。 10ア
例の う
ち、102例が治癒 し、残 りの S例 は再燃 した (表`).
技,,
本剤
メフ ロキ:
熱帯熱 マ ラリア小児 (5∼12歳 )
スポ ● ノイ ト周曖 マ ラツア流イ
テ崚 退 最小 有 効 率 = '
校験者数 タンパ ク抗体陽情 圭 ●O日 ,の デー タカ ( , 5 % 僣 籠 区
・1
例数
得 られていない例■
問)
(%・.信頼 区
門)
(245'15)
(,82"')
■8 7 , 8 1 ヽ)
,8,
(,7●
9,7)
な'Aを ■●した人
こ 1)マ ラ リア流行地域 お在期間中に,ラ リアに感賽 した蚊に剌 され た可能性 を示す
江 2)最 小有鉤■ ‐l∞ × い (ヤ ラ リ7発 症l●
敷ヌ はマ ラリア流行地域退去 “ 日後 の■
スポ 。ノィ ト周囲 タンパ ク抗体餞 LI・● マ ラ ,ア 流行
勁性デ ー タが得 られてい ない症何′
地`t去 `0口 後の有効性 デ ー タが得 られて い る症r●
l )]
=3)最 大有効率 ‐l∞× tl(マ ラ リア発症例数又はマ ラ リア流行 嘔 遣去 “ 口後 の有
獅社デ ー タが得 られ て い ない● W,ラ リア洸行地域邁 去 ゛ R後 の行動性 デー タが各 ら
れている例散)]
三 日熱 マ ラ リア患者 を対象 と して、 ア ドバ ヨン 1000ngと プ ログア
ニル塩 酸塩 400tngと の併 用 を 1日 1回 3日 間投 与 した。23例 の う
ち、投 与 7日 後 に 21例 で原 虫の消失 が認 め られ たが 、投 与 28口 後
まで に 13例 で再発が確認 された。
四 曰熱 マ ラ リア患者 を対象 として、ア トパ コ
卵形 マ ラ リア あるい ,ま
ン 10oO嘔 とプ ログアニ ル塩 酸塩 400m8と の併用 を 1日 1回 3日 間
投 与 した。6例 (3例 が 四 日熱 マ ラ リア、2例 が卵形 マ ラ リア、1例
が熱 帯熱 マ ラ リア と卵形 マ ラ ンアの混 合感 染)の 全例が治癒 した。
マ ラ リア非流行地域 か らマ ラ リア流行地域 に渡航 したマ ラ リアに
対 して免疫 を有 しない健康小児(14歳以上)及び成人 を対象 に、本剤
と cllloroqubυ
プ ロ グアニル との二重盲検実薬対照 比較試験が実施
された。1022例が本剤及び 01oT"血υプ ログアニル の投与を受 け、
平均投与期間はそれぞれ 26曰及び 47日 であつた。本剤群 では l rl
が 原 虫 血 症 を発 症 し、 卵 形 マ ラ リア に よ る も の で あ つ た .
ログア ニル群では 3例 が原虫血症を発症 した。有効性
chloroqlline/プ
11).
評価対象 となった lo13例の最小 ヽ最大有効率 を示す (表‐
熟 薔需 マ ラ リア小児 (3∼12ま ,
2マ
ラ リア予 防 (海外臨 床試験 成績 )
投 与雛
本剤
スボ ロy イ ● フソア贅i例 取 又はマ
凛
晨小 有 効率
トロ田タ ン ラ ,7流 行地域退 去 “ 曰
校験者菫 パ
(9`%情 輌 区
ク抗体陽 後のデー タが■ らlltてい
r.￨)
澪 冽敬コ
ない河鞍
８ “
Chlortlq■
l he耐 性 が知 られ てい るマ ラ リア流行地域 の健康 成人 272
例 を対象 と した二重盲検比 較試験 において、本剤又 はプラセボが ,
日 1回 10週 間投与 され た。プ ラセ ボ群 138例 の うち 41例 原 =血 症
を発症 し、本剤群 ly例 の うち 2例 で原 虫血症 を発症 した (表‐
7)。
(2''848)
(9,‖=額 区
間)
('7● "● l
て
'77 9,')
ユ ],マ ラ 'ア 流行地域滞在勁F・
l中にマ ラ リアに感染 した■ に剌 され た可セ性 を示す
こ 2)最 小有効率 -1∞ × [1(マ ラ リア晏症●執又 は,テ ,7流 it,道
=“ 口後 の有
ー
スポロノイ ト周囲 タンパ ク抗 ド陽性 がつ マ ラ ツアエ ●
効性デ タが,ら れ ていない症 例′
ー
地"迪 '60日 後の有効性 デ タが,ら れてい る症例)]
こ 3)最 大有効率 ―l∞ × [〕 ← ラ リア塁="数 ス は,ラ ツアー
退_‐。 日後のイ
勁性デ ー タが■ られて い な い症"′γ ラ ツアお 行地菫退=60日 後 の有効性デ ー タが■ ら
れてい る例 菫)]
熱帯熱マ ラ リア感染 の危険性がある4∼16歳の健康小児 2“ 例 を対
象 とした二重盲検比較試験 において 、本剤又はプラセボが 1日 1回
12週 間投与 された。プラセボ群 140例の うち 25例 で原 虫血症 を発
症 したが 本 剤群 124例では原虫血症 を発症 しなかった (表 8).
マ ラ リアに対 して免疫 を有 しない健康成人 175 rlを
対象 とした非対
照非盲検試 験 (投与期F・
110週 間)で 、1名 が原 =血 症 を発症 した。
但 し、そ の 1名は服薬遵守率 が低 かつた (表_9)。
マ ラ リア非流行地域か らマ ラ リア流 行地域 に渡航 したマ ラ リアに
対 して免疫 を有 しな い睫藤小児c歳 以上)及び成人を対象 に、本剤
とメフ ロキンとの二重盲検実桑対照比較試験が実施 された。976 rl
が本剤及 びメフロキンの投与を受 け、平均投与期間はそれ ぞれ 28
日及び 53日 であった。両群 とも原 虫血症を発症 しなかつた。有効
性評価対象 となつた 951例の最小 最 大有効率 を示す (表 10).
【
薬効薬理】
1.作 用機序
ア トパ コ ンの作 用機 序 はマ ラ リア原 虫 ミ トコン ドリアの電子伝達
系複合体 皿 (チトクローム ら。、∽mplα lll)の選択 的阻害であ り
熱帯熟マ ラリア原 虫か ら分離 した ミ トコ ン ドリアのチ トクロー ム c
レグクターゼ活性 を約 1い,の ECmで l■
害 した ". こ の阻書作用 を
介 して ミ トコン ドリア電子伝達系 とリン ク したジ と ドフオ ロ ト酸
デ ヒ ドログナーゼ を阻害 し、 ビリミジンの ″ "θッ
ο合成 を阻害す る
ことによ り抗マ ラ リア原 虫活性を示す Ю'。プ ログアニルの作用機序
はジ ヒ ドロ葉酸 レダクターゼ (DIFR)阻 害 であ り、活性代謝物 で
ある "dowalluは 078赴 イの くて阻害作用 を示 した ‖ヽ プ ログア
ニルは DHFR阻 害作用によ り0つ硬 合成な どに必要な補酵素である
テ トラ ヒ ドロ葉酸 の産生を低下させ、DNA合 成 をl■
害す ることで
抗マ ラフア原虫瀞 生を示tこ の よ うに、本剤は 2種 類 の異なる作
用機序 に基づ き抗 マ ラ リア原 ユ活性 を示す。
2抗 マ ラ リア原虫活性
ア トパ コン及び "dOguannは マ ラ リア患者の血液 か ら分離 された
熱帯熱マ ラ フア原虫株 に対 して、"llroで それぞれ約 1-220及
び約 18∼36iヽゲつの IC50で抗マ ラ リア原虫活性を示 した。種 々の薬
剤 耐性熱帯熱 マ ラ リア原虫株 に対す るア トパ コン及 びプ ログア ニ
ルの lll、
い での抗 マ ラ リア原 虫活性は 、併用によ り相乗的に増大
した ちヽ
■ 薬剤耐性
本剤 の治療後にマ ラ リアが再燃 した2名 の患者か ら本剤 に対する耐
に
性熱帯熱マ ラ リア原 虫株が分離 されてお り 'η
、いずれ の原虫株 も
チ トク ローム ´遺伝子にア トパコン耐l■変異 (Y268N及 び ヽつ蛉8S)
が検出 され 1株 では さらに りdogualul耐性 の DHFR遺 伝子変異 も
検 出された。
ア トパ コ ンの単独治療後の再燃患者か らア トパ コン に対す る感受
性 が頭著に低下 し、チ トクロー ム み遺伝子のア トノ｀コ ン結合領域 に
単一 の変異 (,6SS,を 持つ ア ドバコン耐性熱帯熱 マ テ リア原虫株
が検 出 され た ■".プ ロ グア ニル に関 しては DttR遺
伝子 に
nl耐 性の遺伝子変異 を持つ臨床 分離熱帯熱 マ ラ リア原虫株
O dO_p盤
が増加 してお り S10SNの 単一変異を持つ株は中等度耐性を示 し、
その変異に NSll、 C59R又 は 11“Lの 変異が 1種 類 以上加わる と高
'0'ヽ
度 耐性 の傾向 を示 した
【
有効成分に関す る理化学的知見】
一般名 :ア トバ コン (Ato‐
quone)
lヽγdolle,]‐3"d・ ぃチ
nl・
化学名 :2〔『″`414 CioroFb● ・
1,4 mpllu10quu10ne
分子 式 : C . H t t Q
分子量 : 3 6 6 8 4
構造式 :
性 壮 :本 品 は黄 色 の粉末 であ る。
融 点 221℃
ー 水 系)
分配係 数 (log P):53(ル オ クタノ ル′
一
de)
般名 :プ ログア ニル塩酸塩 (Progunn ttdrOchlo■
Cu∝ 。●twl)5く 1-mm、 l劇。1)も
ヒ学名 :1“ ´
イ
い 祖lde
monobyd■"hlollde
HC‐
1
分子式 l C l l H l ` C l ヽ
分 子量 : 2 " 1 9
構 造式 :
H
H
H
メЭrN.N.N.;H8‖
。
。
性 状 :本 品 は 自色 の結 晶性 の粉 末 であ る。
″水 系)
クタ ノープ
分配係数 Oog D:25(1-オ
【包装】
マ ラ コン配合錠 ,20錠
(10錠 x2)PTP
【主要文献】
1)｀Vma30“
｀ u al BII Cl●Pllalmac,24,77580(1987)
2)Mdegralth BQ et aム mr.。 pM“ PIsnd,40.493506(1946)
欧 pe"ReV獅 1 lnfcct Thcr 3“
3)Paa SN,el」
)849-61o005)
4)Rasmusscn BB,ctdi Eur'C“ n PllarnlaCol.54,735-40(1998)
7(2002)
, 1 92‐
5 ) 1 ■a p I・N W , c t a l E u r I C l i n P h a r1m.a5c8。
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6)磁 ●
leh M2 ct al TranSaCtio● of iC Rり ,I Societv of Tropi.‐
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7)じ ds●■ヽ0,"at Chcl■ oSgり ,M,38592(1989
8)“ “ nd A`ct al「Am J TIOp MCa ttg,76,2082232007)
5451545(1992)
, ) F , ヽ t e t a l : B i o c h e m P h1 a, r4 n3 3, a1 ∞
1 0 ) P a i n t c r H l e l a l 4: 4N 6a ,t 8u 8r 9ら1 o 0 0 7 )
マ
■Q e d i t O 「H a l l o b o o k o F
1 1 ) F e r o n c R C t a l l l n : P e t c l s ICヽh a r d S ｀
E 、 ぼi m e n t a l P h a r r llao∞
" ヽ b 1 6 8 ЛI A l l t l u l a r i a D m g s I I B e r l l l l
221(1984)
Hddabett Ncw Yo■ To● 。蹄 =hger 17enag 207‐
12)Gッ ■ et J「AmJ■ sp Med ttS,5`,31S317(1997)
13)Bas∞ LК da:Am I Tlop Nfcd Hlg,53,388‐ 391(1"5)
78,273‐2'8(1984)
14)ヽVaよhs u、 L cl al:Ann Trop Med Parablol、
15)Canncid cJ.ctalI Exp PI、 itol,8Q373381(1995)
la Jo動 ,1.14(2002)
16)Flvdman QL.etaI MJa‐
Dも
17)Sch、vコヒE.ct al:Cllll lllrett,37.450451
ono3)
Trop Med“ g.54,62“ (1"0)
18)Looaresuwm S,d al:Am」
■:Antlmicrob Agcnts Cllemot e●44,2100'108
19)Koshα
,WLざ
(2000)
20)Bdsco Lヽ et al:MOI Blochem Parasito1 69,135138(1995)
21)SittwampOrn W ctal:Prot Nau Aedd SCi USA,94,H24112'(1997)
【
資料請求先】
グラクソ ス ミスクライン株式会社
〒1518566東 京都渋谷区千駄 ヶ谷 4る 15
カス タマ ー ケ ア セ ンター
TTL i 0120`61-∞,(針 00∼ 1,∞ /土 日祝 曰及び 当社休業 日を除 く)
FAX`0120561K14フ (24時 間受付)
グラク ソ ・ス ミスクライン株式 会社
東京都 渋谷 区千駄 夕谷 4-6-15
^船爪濯JttOSmi血 thc∽ jp
http´
O:登 録商標
(報道 発表用)
1
販売名
ア メ パ ロモ カ プセ ル 25omg
2
一般名
パ ロモ マ イシ ン硫酸塩
3
中請者名
4
成分 ・含 量
1カ プセル 中にバ ロモマ イ シ ン硫酸塩 250nlg(力 価)を 含有す るカプセル 剤
5
用法 ・用量
通 常、成人 には、パ ロモマイ シン硫 酸舶 5 0 m g ( 力 価) を 1 日 3 回 に分 けて 1 0 日
間、食後 に経 口投与す る。
6
効能 。効果
腸管アメーバ 症
7
備 考
フ アイザー株 式会社
添付文書 (案)は 別紙 として添付
B33CA N1 01
日本 標 準商 品 分類番 号
2012年 10月 作成 (第 1版 )
876419
腸管ア メーバ症治療剤
処方せ / . 医薬品と'
アメパ ロモ°カプセル 250mg
およ[ERヽROMO° Capsules 250r唱
パ ロモ マ イ シ ン硫 酸 塩 カ プセ ル
貯
法
:室 寝保 存
使 用期 限 :=6箇 月 (最終年 月 を外箱 等 に記 載)
tt)注 意― 医師 等 の翅 方せ ん に よ り使 用 す る こ と
号
国際誕 生
禁 忌 】(次の患者には投与しないこと)
【
(1)イ レクスの あ る患者 [イ レ ウス (腸閉塞 )の 症 状 が悪 化
す るお それ が あ る.]
● )本 剤 の成 分並 び にlLの ア ミノ グ リコン ド系抗 生物 質 お よ
び バ ン トラシ ンに対 し過敏症 の既 往歴 の ある患 者
.性 状
ア メパ ロモ ・カプセル 250m●
販 売名
成分 分 量
1 カ プセル ■1
外形
バ ロモ マ イ ンン硫 酸h,50m8(力
価)
大 き さ (_)
l 号 カ プ セ ′イ 1 9 x ` ' ヽ
∞Ю¨
００ 銀 ｒＯＮ︲０００ ︲∞〇
色′
剤 形1歳月1コー ド
添力1物
色 :(キ ャ ンフ)褐 色 (ボ デ ィ)黄 こ
議, 1 コー ド : P t t u c レ■●s
幡 質無 水 ケ イ酸 ス テ ア ツン餃 マ タネ シ ウム
(カブ tル 本 体)
黒酸 化 飲 「 二 酸 lL鉄 贅 色 三 二酸 化 鉄 酸 化 チ タ ン
効能 ・効果】
【
腸 管 ア メー バ 症
lI
]
ｏＣ一
ｏトトｒＯＯＯ
一
﹂イ●Ｃ一
Ｌ′
Ｏ寸０一卜つい∞す
用法 ・用量】
【
通常、成人には、パ ロモマ イシン硫酸塩 1 5 0 0 m g ( 力
価) を
1 日 3 回 に分けて 1 0 日間、食後に経 口投与す る.
【
使用上の注意】
1 慎 重投与 (次の患者には慎重に投与すること)
(1)便秘 の ある患者、消化管潰瘍等 の腸病変 のある患者 [想
定 されない本剤 の消化管吸収が生 じ 本 剤 の血 中濃度
が高まる可能性 がある.]
o腎 障害 のある患者 [微量に吸収 され た本剤 の排ltが滞
り、血中濃度 が高まる可能性がある。]
(3)重症筋無力症の患者 [神経筋遮断作用によ り症状が悪
化す るおそれがある。]
蝸牛器官に損傷のある患者、難聴 の ある
(4)前庭器官又￨ま
患者 [めまい 、耳鳴、難聴等 の第 8脳 神経障害 の副作
用が強 くあらわれ ることがある。
]
(5)経口摂取 の不 良な患者又は非経 口栄養の患者 全 身状
態 の悪 い患者 [ビタミン K欠 乏症状 があ らわれること
がある。]
妊
(6)妊婦又は好娠 している可能性 の ある婦人、授子L婦 [「
婦、産婦、授乳婦等へ の投与Jの 項参照.]
高齢者 へ の投与Jの 項参照。]
(7)高齢者 [「
3
重要な基本的注意
一
( 1 ) 本剤は消化管 か らほとん ど吸収 されな いが 、 般 にア
コ
ミノグ リ ン ド系抗生物質では回転性 めまい 、難聴等
の第 8 脳 神経障害があ らわれ る ことが あるので慎重 に
投与する こと。特 に腎機能障害患者、高齢者、腸病変
を有する患者では血中濃度 が高まる可能性 が考 えられ
聴力障害 の危険性がよ り大 きくなるので 、聴力検査を
実施す る こ とが望 ましい。 ア ミノグ リコン ド系抗生物
質 の聴力障害は、高周波音 に始ま り低周波音 へ と波及
す るので 、障害 の早期発見 のために、聴力検査 の最高
周波数である 8 u l z での検査 が有用 である。
( 2 ) 本剤 による治療 中又 は治療後 に重篤な下痢 が持続す る
場合には、抗生物質に関連す る偽膜性大腸炎 の発現 の
可能性があるため、本剤 の投与中止など、適切な処 置
を行 うこと。
必ず 10日 間服用
(3)本剤 の治療効果 を確実 に得 るために、
するよ う患者に十分指導する こと。
相互作用
用 注 意 ( 併用 に注 意 す る こ と
臨 床症 状 措
案剤名等
置方法
機序 危 険因子
幅 器 毒 性 ス に 腎 毒 性 を有
す る薬剤
カナ マ イ ンン ゲ ン タマ イ
アン = リ ステ ン フ ロヤ
ミ ■与
猥 帯 暉 冒 囃 囁 な ど, ス い ず れ の 薬 剤 も 神 懸
は 腎 障 害 が あ ら わ れ る お 筋 遮 断 作 用 ス は "障 害
それ が あ る
を悪イ
しさせる作用を有
暴 酔 斉1 団
"怪 師還 IIr■
“によ う
呼 吸 抑制 が あ ',われ うお
それ があ る.
呼吸抑 制 が あ らわ れ た場
合 に は 必 要 にl●じ コ
「
[常
リンエ ステ ラ ー ゼ 「
剤 カ ル シ ウム 製剤 の ,
与年 の適 切な lrt置を行 う
こと
弛 僕 秀1
ツボ ク ラ リン バ ン ク ロニ
ウム 具 化勁 ベ クロ ニ ウム
, ベ リノ ン A
奥` L 物 卜 ′
型 ボ ツ ツスス 毒 素 等
聴器 障 = 又 は腎 障 害 が あ してお り ' 用 により
らわれ た場 合 には 必 要 それ らの「用が増強さ
に応 し 投 与 中l l 等の適 れる可能性がある.
切 な鋼 を行 うこ と
I:::壺
"薬 到 ともに神種隔込
け作用をう しており
"用 によりその作用が
増強される
副作用
本剤は臨床試験等の副作用発現頻度が明確 となる調査 を実
施 していない。
o)重 大な冨1作用 (頻度不明)
1)腎 障害
腎障害があらわれ ることがあるの で、定期的 に検査
を行 うな ど観察 を十分に行 い、異常 が認 め られた場
合には 投 与を中止 し適切な処置を行 うこ と。
2)第 8脳 神経 障害
回転性 めまい 難 聴等 の第 8脳 神経障害があ らわれ
ることがあ るので 、観察を十分 に行 い 、 このよ うな
症状があ らわれた場合には投与を中止 する こ とが望
ま しい が、やむ を得ず投与を続ける必要がある場合
には慎重に投与す ること,
B339A‐ Kl‐A03
Ｆ
h utro抗 ア メー バ 活性
パ ロモ マ イ ンン i39∼ 10μゴmLの 接 度 で ル ″初θ`Oα″お′
“ "“ に
力
対 して 殺 ア メーバ 作 用 を示 した 。
い Mvo抗 ア メー バ 活性
ラ ッ トお よびイ ヌ の腸 管 ア メ ー バ 症 に対す るパ ロモ マ イ シ ンの治
療効 果 が経 口投与 でそれ ぞれ 22お よび 275∼ 5S ng(力 価 )■ ,
2.
日の用 量 で認 め られ た
【
有効成分に関する理化学的知見】
嘲
・
Ｃ︵︶ 一
ＯＣ¨
∞一¨
〇〇 倒 す〇倒︲０００ ︲∞Ｏ ¨
Ｌ‘ＯＬ一
﹂′Ｏ寸０∞卜０∞∞ ｒＯトト ｒ０００
パ ロモ マ イ シ ン A 硫 酸妊 R F H 馬 ―C H 2 叫
パ ロモ マ イ シ ン B 硫 酸塩 : R , ‐
C t t N H ・, L ‐ H
【
薬物動態】
血中濃度および排泄
本剤 は消化管か らほとん ど吸収 されず 経 口投与後 ほとん ど未変イ
ヒ体
で姜便中に排泄 される。健康成人 l o 例にパ ロモマイシン流酸塩 4 g ( カ
価) ・を経 口投与 したとき 投 与後 2 時 間に平均最高血清 中濃度 1 4 8
1 1 8 1 証に達 した復 1 2 時 間後に ょ定量限界付近 まで減少 した。 1 2 時
間までの尿中排泄率は 0 5 3 % で あった。
｀本斉」
の臨床用量 ■1 回 5 0 0 m 8 ( ヵ 価)
【
薬効薬理】
騨¨
Ｒ
5 高 齢者 へ の投与
高齢者 では ビ タミン K欠 乏症による出血傾向があ らわ
れることがあるため慎重に投与す ること,
6 妊 婦、産婦、授乳婦等へ の 投与
(1)妊婦又は妊娠 している可能性 のある婦人には 治 療上
の有益性 が危 険性 を上回 ると判断 され る場合にのみ投
与する こと。 また、妊娠する可能性のある婦人には、
Jな避 妊を行 うよ う指導す ること,[全
本剤投与中、適 L・
身 へ の影響 を完全に否定することはできな いため、初
期lI発生へ の影響 妊 娠初期の胎児毒性/催 奇性 の リ
ス ク、並びに妊娠 中期お ょび後期 の胎児毒性 の リス ク
を否定できない。妊娠の全期間中、聴覚 の中毒性障害
が起 きる可能性 がある。]
o授 平L中の婦人には、本剤投与中は授乳を避 けさせ る こ
と.[本 剤 が乳汁中に移行す るか どうかは不明である。]
7 小 児等 への投与
低出生体重児、新生児、半L児、幼 RL又は小児に対す る安全
性 は確 立 していない。
一般 名 : バ ロモ マ イ シ ン硫 酸塩
化 学名 : パ ロモマ イ ン ン A 硫 酸 塩
2 A n ■ o 2 d e o x , u ‐D 3 1 u c o p } r a n o 、
26u
卜, 1 , 4 ■
diamin。
126‐
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L idoPIfanos1 11 →3■1-D i bOfOianosy 、
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パ ロモマ イ シ ン B硫 酸 塩
2‐
Am■ o211・
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D = l u c o l , l a n o s1ゝ
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ロ ー4 , 1 2 1 d a m l2n6。
出l o , , ■
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1 - 3 ■βD ■b O f u i m o s 口
■1 ・判 l d
D ∫l e p t a n l l n t Stu ' ■
co、
1‐
分子式 : C 2 = “, N , O H i ■ S 0 4
分子量 : 6 1 5 ` 3 ( 遊 離塩 基 と して)
構造式 :
抗アメーバ件用
作用機序
パ ロモマイ シンは 30Sソ ボ ツームに結合 し 遺 伝 コー ドの解読
を下完4に させ 、転座 を阻害することによ り、感受性の高 い病原
体の タンパ タ質合成を阻害す る (抗原 虫作用を含む)。
他 のア ミノグソコン ド系抗生物質 (或いは抗菌案)と 同様に バ
ロモマ インンは殺菌作用を有する。
力 価 ノくロモ マ イ ン ン硫 酸塩 の 力価 は パ ロモマ イ ンン ( C 2 1 1 1 , N , 0 “
6 1 5 6 3 ) と して の 量 を質 量 ( ヵ価 ) で 示 す。
性 状 i パ ロモ マ イ シ ン硫 酸 塩 は 自色 の徹 粉 末 で 本 に溶 ￨ す
や す い.
【
包 装】
ア メ′｀ロモ カプセブ
" S O n l g : 1 2 カ プセル ( 瓶)
主要文献】
【
I ) 岩城進, 本 家―也, 西 日直巳, 谷 口昴 硫酸 P ¨ n l D E l y e l n経
の口投
与によう吸収お よび腸内細菌業に■ばす影響 J P a , A m l b i o t
1981:34(7)1078‐
81
c l l . . g H"cs“
d “ ¨ 1 翻●
bic and
つ 慟 O m p S O D P E . B " l e sn ヽ
““" εわo m の2 1 s b J α m t t c m t l b 1 0 u c P a r O m O D l y c l n l b t t a t l D ) l n u t r O
miは Penmentu ammals Allubtt chemother 195';9618‐
26
文献請求先】
【
ファイザー株式会社 製 品情報センター
〒1 5 1 8‐6 8 , 東京都渋籠 K l 代々ホ 3 2 2 7
6 6 4 ●6 7
学術情報 ダイヤル 0 1 2 0 ‐
FAk
03-3379-3053
【
製造販売】
ファイザー株式会社
東京都渋谷区代 々木3 - 2 2 - 7
希少疾病用医薬品の指定について
予定される効能又は効果
医薬品の名称
No
申請者 の名称
H Ⅳ感染症
※ 厚生労働省エイズ動向委員会報告によると、2 0 1 2 年6 月2 4 日までのヒト免疫不全
凝
ウイルス( H l V ) 感
染者及び後天性免疫不全症候群( A I D S ) 患
者数の累積報告例数〈
で
固因子製剤による感染例を除く) は、H I V 感染者及びA I D S 患者の合計で2 2 . 1 0 6 例
あつたことから、対象患者数は5 万人未満になると考えられる。
1
エルビテグラビル
1 又は4 剤組み合わせて併用する抗 レ
現在の標準的な抗H I V 療法として、抗H I V 薬を3 斉
が れているが、作用機序が同
R e t r o rЙJ T h e r a p y : A R T )施行さ
トロウイルス療法 ( A n J ―
日本たばこ産業株式会社
じ抗H l V 薬では交差耐性を示すことが多く、特 に耐性ウイルスの出現により既存の薬
で十分な効果が得られない患者に対する薬剤開発が望まれている。本来は、新規
斉」
のインテグラーゼ阻害薬であり、A R T における薬剤選択肢を増やすものとして期待され
ていることから、本薬の医療上の必要1 生
はあると考えられる。
ビシスタット( C O B D 1 5 0 m g / エム
本薬を含有する配合錠[ Q U A D 配合錠 : 本薬 1 5 0 m g / コ
ノホビルジソプロキシルフマル酸塩 ( T D F ) 3 0 0 m g ] が
、米国
トリシタビジ( F T C ) 2 0 0 m g / テ
では平成2 4 年8 月に承認されており、欧州では平成2 3 年1 1 月に承認申請が行われて
いる。また、米国及び欧州1 における本薬単剤の承認申請は、それぞれ平成2 4 年6 月及
び平成2 4 年5 月に行われていることから、本薬の開発の可能性はあると考えられる。
抗H I V 薬に対する薬物動態学的増強
※ 厚生労働省エイズ動向委員会報告によると、2 0 1 2 年6 月2 4 日までのヒト免疫不全
ウイルス( H I V ) 感
染者及び後天性免疫不全症候群( A I D S ) 患
者数の累積報告夕1 数( 凝
固因子製剤による感染例を除く) は、H l v 感染者及びA I D S 患者の合計で2 2 , 1 0 6 例
で
あったことから、対象患者数は5 万人未満になると考えられる。
2
コビシスタット
本邦で使用されている抗H I V 薬の多くはC Y P 3 A 4 により代謝されるため、C Y P 3 A 4 阻害
薬が薬物動態学的増強因子( ブースター) として投与されており、国内外の抗H l V ガイ
ドラインにおいて、ブースターとしてリトナビル( R T V ) の少量使用が推奨されている。本 日本たば こ産業株式会社
薬は、R T V の構造類似体であるが、R T V と￨ ヒ
較 して、同程度のヒトC Y P 3 A 活性阻害作
用を有すること、n M t r O 試
験 により脂質及び糖代謝に対する影響が少ないことが確認
されており、新規ブースターとして期待される。
本薬を含有する配合錠[ Q U A D 配合錠 : エルビテグラビル( E V G ) 1 5 0 m g / 本
薬1 5 0 m g / エ
ム トリシ タビ ン ( F T C ) 2 0 0 m g / テ ノホ ビ ル ジ ソプ ロ キ シ ル フマ ル 酸 塩 ( T D F ) 3 0 0 m g ] が 、米
国では平成24年8月に承認されており、欧州では平成23年11月に承認申請が行われ
ている。また、米国及び欧州における本薬単剤の承認申請は、それぞれ平成24年6月
及び平成24年4月に行われていることから、本薬の開発の可能性はあると考えられ
る。
スティープンス ・
ジョンソン症 候群及び中毒性表皮壊 死症 ( 全身ステロイド療法 の効果
不十分 な場合)
S ) 及び中毒性表 皮 壊 π症 ( T E N ) は高熱とと
ジョンソン症候群 ( S 」
※ スティーブンス ・
,
口
に
に口
も
、眼粘 膜、外陰部 高度の発赤 、びらん 、出血 等 の粘 膜病変を起 こし、
辱
1空
更 には全 身の皮膚に紅斑 、水疱 、びらんが認められる重篤な全 身性 疾患である。全て
上のものをT E N と定義されている。
の体表面積 の1 0 % 未 満 のものをS 」S 、1 0 0 / o 以
3
乾燥ポリエチレングリコール処理人免
疫グロブリン
平成 1 9 ∼2 1 年度 の厚生労働科学研究費補助 金難治性疾患克服研究事業 重症多形
滲出性紅斑 に関する調査 研 究 において、平成 1 9 年のS 」S 及 びT E N の 患者数はそれぞ 日
本製薬株式会社
れ人 口1 0 0 万人 当たり2 5 5 人及び1 6 4 人とされていおり、国内のS 」S およびT E N の 患者
数は5 0 0 ∼6 0 0 0 1 と
推測され 、対象患者数 は5 万人未満になると考えられる。
S 」S 及 びT E N の 第 一選択薬 はステロイド剤であるが、効果 が認められない場合 には血
法 の併用が提唱されている。し
漿交換療法又 はヒト免疫グ ロブリン製剤静注 ( l V I G ) 療
かし、血 漿交換療法 は高度な技術と設備 が 必要であり、実施 できる機関 は 限られてい
るため、本斉J の医療 上の必要性はあると考えられる。
法が施行された患者の約80%に臨床症状の改善が
国内及び海外文献では、iVIG療
の開発の可能
Ill相
試験が計画されていること等から、本斉」
認められており、また、第
1■
はあると考えられる。
骨髄線維 症
※骨髄に広範な線維化をきたす骨髄線維症 は、原因不明 の原発性と基礎疾患 の ある
二次性に分けられ、それぞれ5 0 0 例程度、計1 0 0 0 例程度の患者数が推定されている。
4
SAR302503
病態は、血球減少、血小板増多等に加えて、牌腫大があり、治癒が期待される治療の
サノフィ・
アベンティス株式会社
選択肢は、同種幹細胞骨髄移植のみである。国内において適応を有する薬剤はな
い。当該疾患には、」
A K ―S T A T シグナル伝達系の高度活性化が関与しているとされ、
A
K
2
4
寺
の」
本来
異的阻害作用により、薬理作用が期待され、本音1 の医療上の必要性
は高いと考える。
海外第 Ⅲ相試験が実施中であり、国内においては第 ユ相試験が計画されていること
から、開発 の可能性はあると考えられる。
副甲状腺癌及び難治性原発11冨
1甲状腺機能克進症に伴う高カルシウム血症
5
シナカルセト塩酸塩
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卜■7〈
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以協和発酵キリン株式会社
計
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鮮詰理鴨F舗層
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鎌離辮馘 県鴨獣傷斑温滉瞳許
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1辱 断惹梨 阜考香格 点で開 こ岬
∞ か国以上で締
されており、国内でも副 甲畑
k宅
精密と
畢猶轟期詔
鋼翻諮瀕
肇踊誹
癌
雄
蹴?「
ムコ多糖症I v A 型
※
6
BMN l10
ム コ 多 糖 症 IVA型
(MPS Ⅳ
A)は
、ラ イ ソ ソ
ー
ム 病 の
一
種 で あ り 、 グ リ コ サ ミノ グ リ カ
ン(GAG)の1種であるケラタン硫酸 (KS)の分解に必要なリソソーム酵素が欠損によ
り、全身の多数の組織 ・
臓器中にKSの蓄積され、身体機能や持久力の低下等が起こ
り、早期死亡につながる疾患である。
5千人に1人)から
MPS IVAは
まれな疾患であり、国内文献で報告された発症率(62万
BioMarin PharmaceuticalInc.
推計すると、国内の患者数は27人と推定される。
適応症として承認されている医薬品は存在しない。欠損し
本邦において、MPS IVAを
も
「
言
需
ξ
費
ζ
示
3」
墨
1モ
《
翠
啓
蔦
M15真
馨
黎爾雑ご
翫
耽篇こ翻
識
ぢ
喘
待できる とから、医療上の必要性は高いと考えられる。
相試験が実施さ
海外において、安全性、忍容性及び有効性を評価するための第1 / ‖
れており、日本人を組み入れた国際共同第Ⅲ相試験も実施されていることから、本剤
の開発の可能性はあると考える。
L:
新型インフルエンザの予防
沈 降細胞培養 インフルエンザ ワクチン
(H5Nl)
沈 降 細 胞 培 養 インフル エ ンザ ワクチ ン
(プロトタィプヮクチン)
※H5Nl型をはじめとする鳥インフルエンザは60%を超える死亡率が報告されており、
重大なパンデミックの発生が懸念されているが、H5、H7、H9亜型の国内での感染例は
ク
務生
る
で
い
す
状
は
況
な
た
め
、
現
嚇で
は
使
幕
驚
:姿
遅
罫
薄
蒼
旨
ま
轟 ば
ぶ
卍
趙畳
雉
燦 蹴 蠍 吊ヾ
′
フルエンザのワクチンは鶏卵培養 H 5 N l ワ
縄
観後
妥離1甥
歩
珊 i‰鴇筆1見
薔移『
χ
竃
潤計
篤摺
療上の必要性 は高い。
現在、国内において第 1 / 1 1 1 相試験が実施されており開発の可能性はある。
北里 第 一 三 共ワクチン株式会社
(報道発 表用)
1
●´
販売名
ボ トックス注用 100単 位 、 ボ トックス注用 50単 位
一 般名
A型 ボツリヌス毒素
3
申請者名
4
成分 ・含 量
5
用 法 ・用 量
グ ラク ソ ・ス ミス クライ ン株 式会社
ボ トックス注用 100単 位
1バ イアル 中A型 ボツ リヌ ス毒素 として 100単位含有
ボ トックス注用 50単 位
1バ イ アル 中A型 ボツ リヌ ス毒素 として 50単 位含有
(A型 ボツ リヌ ス毒素 の 1単 位 はマ ウス腹腔 内投与 LD50値 に相 当)
眼瞼痙義 通常、成人 には A型 ボツ リヌ ス毒素 として初回 125∼25単 位/
部位 を、1眼 当た り眼輸筋 6部 位 の筋内内 に注射す る。また、眼輸筋切除術
施行後 の患者 に投与す る場合 には、筋電計を用 いて 注意深 く目標 とす る部位
を同定す ること。効果は通常 3∼4ヵ 月間持 続す るが 、症状再発 の場合 には
再投与す る。た だ し、2ヵ 月以内の再投与は避 ける こ と。 また、再投与は初
回投与量 の 2倍 までの用量を用 い ることがで きるが 、本剤 の薬 理作用である
筋麻淳作用 が予想 以 上に強 く発現 した結果 と見 られ る閉瞼不全、眼瞼下 垂等
の副作用 が現 れた場合 には、再投与時 の用量を適宜減量す る こと。
また、lヵ 月間に累積 で 45単 位 を超 える投与 は避 けること。
く注射部位 >
片側顔面痙摯 :通 常、成 人には A型 ボツ リヌ ス毒素 として以下の用量 を痙
*に
攣筋
筋内内注射す る。 痙攣筋 が複数あ る場合は、分割 して投 与す る。
・初回投 与 の場合には合計 で ,0単位 を投与す る。
・初回投 与後 4週 間観 察 し、効果 が不十分な場合 には 、 さらに追加 で合 計
20単 位 を上限 として投与す ることができる。
・症状再発 の場合 には、合計 で 30単 位 を上限 として再 投 与す る こ とがで き
る。 ただ し、2ヵ 月以内 の再投 与は避 ける こ と。
*痙 攣筋 :眼 輪筋、雛眉筋、前頭筋、 日輪筋、 大頬骨筋 、小頬骨筋、笑筋、
広頸 筋、 オ トガイ筋等
*
痙性斜頚 :通 常、成人には A型 ボツ リヌ ス毒素 として以下 の 用量を緊張筋
に筋肉内注射す る。緊張筋 が複数 ある場合は、分割 して投与す る。
・初回投与 の場合 には合計 で 30∼60単 位 を投 与す る。
・初回投与後 4週 間観 察 し、効果 が不十分な場合 には、 さらに追加 で合計
180単 位 を上限 として投与す ることができる。
・症状再発 の場合には、合計で 240単 位 を上限 として再投与す る ことがで き
る。 ただ し、2ヵ 月以内の再投 与は避 ける こ と。
*緊 張筋 :胸 鎖乳突筋、僧帽筋、板状筋、斜角筋、僧帽筋前縁 、肩 甲挙筋、
傍脊柱筋、広頸筋等
*に
上 肢痙縮 :通 常、成人には A型 ボツ リヌ ス毒素 と して複数 の 緊張筋
合計
の
は
240単
240単 位 を分害1して筋肉内注射す る。 1回 あた り 最大投与量
位で
あるが、対象 となる緊張筋 の種類や数 によ り、投与量は必要最小限 となるよ
う適宜減量す る。また、再投与は前回の効果 が減弱 した場合 に可能 であるが 、
3カ 月以内 の再投与は避 ける こと。
*緊 張筋 :撓 側手根屈筋 、尺側手根屈筋、深指 屈筋、浅指屈筋、長母 指屈
筋、母指内転筋等
ネ
下肢 痙縮 :通 常、成人 には A型 ボツ リヌ ス毒素 として複数 の緊張筋 に合計
300単 位 を分害1して筋内内注射す る。 1回 あた りの最大投与量は 300単 位 で
あるが、対象 となる緊張筋 の種類や数 によ り、投与量は必要最小限 とな るよ
う適宜減量す る。また、再投与 は前 回 の効果 が減弱 した場合に可能 であるが、
3カ 月以内の再投与は避 けること。
*緊 張筋 :琲 腹筋 (内側頭、外側 頭 )、 ヒラメ筋、後 歴骨筋等
2歳 以上の小児脳性麻痺患者 における下肢痙縮 に伴 う尖足 :通 常、2歳 以 上
の小児 には A型 ボツ リヌ ス毒素 と して 4単 位 ′
腹筋 の
℃ を、罹患 してい るり「
・
内側頭 外側頭 の各 々2ヵ 所 に筋内内注射す る。両 下Ltに投与す る場合 は、
4単 位々gを 両肢 に分 割 して投 与す る。初回投与 以後、効果不十分 な場合 に
は ヒラメ筋、後姫 骨筋等 へ 投与す る こ とができる。なお、症 状 に応 じて適 宜
増 減す る ことができる。 ただ し、1回 の総投 与量は 200単 位 を超 えない こ と
と し、再投与は前回 の効果 が 消夫 した場合 に可能 であるが、3カ 月以内 の再
投 与は避 け ること。
重度の原発性腋冑多汗症 :通 常、成 人には A型 ボツ リヌ ス毒素 として 片腋
街 あた り 5 0 単 位 を、複数 の部位 ( 1 0 ∼1 5 左 亜) J こ 1 ∼2 c m 固 隔 で皮 内投与
す る。再投与 は前回 の効果 が減弱 した場合 に可能 であるが、4 ヵ 月以 内 の 再
投 与 は避 ける こ とL
( 下線部 は今回追加)
6
効能 ・効果
7
備考
眼瞼痙攣、片側顔 面痙攣、痙性斜頸、上肢痙縮 、下肢痙縮、2歳 以 上 の小児
脳性麻痺患者 にお ける下肢痙縮 に伴 う尖足、重度 の原発性腋 嵩多汗症
(下線部 は今回追加 )
ス
本剤 は、A 型 ボツ リヌ 毒素 を有効成分 とす る筋弛緩剤 である。
添付文書 ( 案) を 別紙 として添付 。
×※2つ12年 1,ll政訂 (第16版)(_:政
×2010年 10月改訂 (第15版)
言
I簡所)
リリスh用50単
JTiiト
位
リクス程用100単
Jriiト
位
規 制 区分 :
生 物 出来製 品、
毒 薬、
処 方せん医薬 品
(注意 ―医師等 の処方せ ん
によ り使 用す る こと)
B0T0X'toriniection
貯法 :5℃ 以下の冷所に保存
保存剤を含んていないので
調製後は違やかに使用する.
なお 調 製後は冷凍したいこと.
使用期限 :ュ装に表示
来
871229
製 ボツ リヌス毒素製剤
承
販
※×
× X、 ×
国
100単 位
5 0 単位
22100鄭 ●【
00488 22100い α 00489
2009年 9月
2009年 9月
∞09年 2月
1 9 9 7 年4 月
2012` 二3 月
2012年 11
19891F12
X美
【
警
】
告
上肢痙織 枷
触
組 2期
朧
基‰
顔面痙=離
11 `れ の有効成分 は ボ ツ リヌス当 によ,て 産生 コ ち A型 ボ
上の小児脳性麻痺 患者 にお ける下肢痙縮 に伴 う尖足、重度 の原発性
ツ つヌス奪 業であるた0 費 用 上の注意 を黎読 した 上で、 鵬
腋嵩多汗症
1去
及び喘盤を巌守 し 娘 瞼=華 、F無1腰面暉散 、●1■ぶ1願
■館=焔 、下 境壼絡 2織 以 L● 小児脳性 ti痺ま者にお け=
下敲=繊 に■ うタミ足■び重度 の原発■腋嵩,汗 奮以´卜には使
ヽしな いこと,[ミ オ ク ロー ススト ジス トニー及り ￨ヽ
転型の
における下肢痙縮 に伴 う尖足 に対 して投与す る場合は、以下
争崎性発声障害 の憲者 で、本司 による治療■ に工果 門郭を否
の点 に注意する こと.
‐
の1■
定 できない'亡 何 の“浩がある.■ :■な基本的注意￨:た
1)本剤は理学療法、作業療法等 の標準的治療 の代替 とはな らな
参1点
]
いため、 これ らの拾療 と併用 して使用す ること。
●1 眼 策壇摯、片倒環再■,及 び■ 装の原た性鮨宿多riに ヽす
2)本剤 は非可逆的拘縮状態 となった関節の可動域の改善に対 し
る投与は ltl普を受 けたに師で、4割 0安 全 L及 び■効■ を
ては効果を有 しない.
1分理解 し ヽ 市 の施注=技 に関す る 1分な夕B& =子 ,〉
坊
3)上肢痙縮 下 肢痙縮 については 痙 縮 の原因 となる疾患 の診
るヽ廊ギ行 うこと.
断及 び治療 を併せて行 うこと.
●: =卜 州中 IIt痙 籠 下 駐痙稲及び 2歳 以上0小 児栞性素=
■者 におllる F"壼 綸 に伴う尖足に対する■ ,は 講 習を受
￨'たE掃 で オ 11の安全性及び吉鶏性 を十分理解 し、再裏な
競制学￨1知市 場 竜祠源1定1壼
り 率4・
l の施注子技 に関す る ※
ft7及
法 用 量】
:1イ
1分 な力]識 経 験 0,あるF師 ′
' う こと,1本 葉:によう治警
〈
、 成 人 に はA 型 ボ ツ リヌス 毒 素 と して 初 回 ■ 2 5 ∼
嘉露
中に因果関 係を完全に否定■きな いユ亡l‐●報告が あ る.ま
2 5 単 位/ 部位 を、1 眼 当た り眼輪筋 6 部 位 の筋 肉内 に注射す る。 ま
た 痙 輩 I"■ 3_L駐 痙詰忠者では、特 に呼R障 害 県 下筆
た、 眼輪筋 切除術施行 後 の患 者 に投与す る場合 には、筋電 計 を用 い
1がある.:
書■頸割響1迪前に関 する3イ「用が,,らわれる0そ オ
て注 意探 く目標 とす る部位 を同定す る こ と. 効 果 は通常 3 ∼ 4 ヵ 月
●' 'i薔 関連前 ｀′)費与によ り 呼 "困 難が.●ら,,1る こと01あ
間持続す るが 症 状 再発 の場合 には再投 与す る。 ただ し、2 ヵ 月以
る.:薫 下障害か ら嘆 下性肺炎 を3き 起 こ し、また 、投 与部
fへ 0拡 社 により1丁哄檀,し
内 の再投与 は避 け る こと。 また、再投 与 は初 回投 与量 の 2 倍 まで の
l■
低下に11った `ヒ
する1農
告●:ある.:
用量 を用 い る ことがで きるが 本 剤 の薬理 作 用 で あ る筋麻痺 作用 が
●: 根 彎t寮 患 者に、1■ 費与鷺 として110単位 を投 与し、投 =
‐
予想以上 に強 く発現 した結果 と見 られ る 閉瞼不全、 眼瞼下垂等 の副
lt対す る影響 と考え ら11る 呼簑 II難及び嬌無
薔以外の連 辱 ll‐
作用 が現 れた場合 には、再投与時 の用 量 を適宜減 量す る こ と。
な=が 売螺 ′
た とい う報告がらる ● ll t,■
うJI)ヽ参彙:
」
『
の
覆
1機
辱
ダ
ξ
上
小
児
脳
性
麻
患
者
爵
冒
子
誕
習
霜
麦
讀
痺
禁
ン3雪
また l ヵ 月Fl・に累積で4 5 単位 を超 え る投 与 は避 ける こと.
く注射部位〉
【
禁
忌
】(次の患者には投与しないこと)
0)全
身性 の神経筋接合部 の障害 をもつ患者 (重症筋無力症、 ラ
ンバ ー ト ‐イ ー トン症候群、筋萎縮性倒素硬化症 等)[本 剤
は筋弛緩作用を有するため、病態を悪化させる可能性がある。
]
0, 痙 性斜頸 においては、高度 の呼吸機能障害のある患者 [本剤
の投与 によ り 病 態 を悪化させる可能性がある.]
制 妊 婦又は妊娠 して いる可能性のある婦人及び授乳婦 [妊婦
授乳婦に対す る安全性 は確立 していない。
](「妊婦 産 婦、
授乳帰等へ の投与Jの項参照)
に, 本 剤 の成分 に対 し過敏症の既往歴 のある患者
×※【
組成 性 状】
成分 名
1ロ
含潮日llイアツ
100単位
50単 位
備考
製 ボツリヌス菌によって産
生される.製 造工程でウシ0き
lJ成分 A 型ボツ リヌス 50単位 ・ 1 / 1 単位 ・ は 血液 乳 骨 格筋 団
有・
ヒツシ(血液〉及びブタ(血液
毒素
由来成分を
¨
使用 している.
添 加 物
塩化ナトリウム σ`価g
lJn湾アルブミン 0 25mg
性状 剤形
自色の乾燥製剤で、生理食塩液 にr ●
解 したとき、無色∼微黄色
澄明の液 となる 注 射剤
pH
本剤 を生理食塩液 1 4 証 ( 的単位, 2 S I L ( 1 0 0 単
' ) で 溶解 した場
合 生 理 良塩液 の, I ± 0 5 以 内
浸達圧 比
α9 m g
0 5mg
本剤 を生理 食塩液″ O m L ( 5 0 単
位) 4 0 m L ( m 単
合 生 理食塩液 との浸透圧比0 9 5 - 1 l o
ホ :1単 位はマウス腹座内授 与Lll●
値
位) で溶 解 した場
眼 瞳部 眼輸 節
眼 萬部 限輸 節
片側顔面痙摯 :通 常、成人にはA型 ボツ リヌス毒素 として以下 の用
量 を痙攣筋 ・に筋肉内注対する。痙攣筋が複数 ある場合は、分割 し
て投与す る.
初回投与の場合 には合計で10単位 を投与す る.
初回投与後 4週 間観察 し 効 果が不十分な場合 には、さらに追加
で合計"単 位を上限 として投与す る ことがで きる.
症状再発 の場合 には、合計で30単位 を上 限 として再投与すること
ができる。ただ し、 2ヵ 月以内の再投与は避 ける こと.
*痙 筆筋 :眼 輸筋、鞍眉筋、前頭筋、 口輪筋 大 頬骨筋、小頬骨筋、
笑筋 広 頸筋 オ トガイ筋等
痙性斜頸 :通 常 成 人にはA型 ボッリヌス毒素 と して以下の用量 を
緊張筋 ・に筋肉内注射する。緊張筋が複数 ある場合 は、分割 して投
与す る.
初回投与 の場合 には合計で30∼60単位 を投 与す る。
初回投与後 4週 間観察 し、効果が不十分な場合 には さ らに追加
で合計 180単位を 上限 として投与す ることがで きる。
症状再発 の場合 には、合計 で240単位 を上限 として再投与す る こ
とができる.た だ し、 2ヵ 月以内の再投 与は避 ける こと。
*緊 張筋 :胸鎖乳突筋、僧帽筋、板状筋、斜角筋 僧 帽筋前縁、肩
甲挙筋 傍 脊柱筋、広頸筋等
・
上肢痙縮 i通 常 成 人にはA型 ボツ リヌス毒素 として複数 の緊張筋
の
に合 計240単位 を分割 して 筋肉内注射す る。1回 あた り 最大投与
量は240単位 であ るが、対象 とな る緊張筋 の種類や数 によ り、投与
量は必要最小限 となるよ う適宜減量す る。 また、再投与は前回の効
果が減弱 した場合 に可能 であるが、 3ヵ 月以内の再投与 は避ける こ
投与筋
回与
初投
限綸 筋
lЪ
そ の他 の筋
初 回設与後の追加投与
及び再設与
と。
*緊 張筋 :橋 個1手根屈筋、尺猥1手根屈筋、深指屁筋、浅指屈筋、長
旨内転箭等
母指屈筋、母ま
・
下肢痙縮 :通 常、成 人にはA型ボツリヌス毒素 として複数 の緊張筋
に合計300単位 を分割 して筋 肉内注射す る。1回 あた りの最大投与曇
は300単位であるが 対 象 となる緊張筋の種類や数 によ り、投与量は
必要最小限 となるよう適宜減量す る。 また、再投与は前日 の効果が
減弱 した場合 に可能であるが、3カ 月以内の再投与は避け ること.
キ緊張筋 :排 腹筋 (内側頭 外 側頭)、 ヒラメ筋、後謳骨 筋等
2歳 以上の小児瞳性麻痺 患者 における下麟匡縮に伴 う実足 :通 常、
2歳 以上 の小 児 にはA型 ボ ツ リヌス毒素 として 4単 位/kgを、罹患
している誹腹筋 の内側頭 ・外側頭 の各 々 2ヵ 所 に筋 肉内注射する。
両下肢 に投与す る場合 は、4単 位/聰を両肢 に分割 して投与する。
初回投与以後、効果不十分な場合 には ヒラメ筋 後 睦骨筋等へ投与
する ことができる。なお、症状に応 して適宜増減す ることができる。
ただ し 1回 の総投与量 は200単位 を超 えない こととし、再投与は
前回の効果が消失 した場合に可能 であるが、3ヵ 月以 内の再投与は
避け ること。
1 部位当た りの投与量
( 単位/ 部位)
投与部 位 数
( 部位 )
4
痙摯筋に眼綸筋とあわせて合計10単位を
分割投与
眼輸筋
2 5趣:
4
敏眉筋
25
1
前頭筋
25
1
口綸筋
25
2
大頬 骨筋
50
1
小頬骨筋
50
1
笑筋
50
1
オ トガイ筋
広頸箭む
50
1
25
上限 4
注1 : 臨床試験では 追 加投 与及び再投与時 には眼綸筋に対 して 1 部 位当た
り 5 単 位 まで投与 された症 例が ある. な お、眼綸 筋 に対 して2 5 単 位
を超 えて投与す る場合 には、特 に冨1 作用 の発現 に留意 しなが ら慎重 に
投与す ること.
注2 : 広頸 筋に対 しては筋緊張 によ リス ン状 と して隆起 している部位 に■与
す る. な お 薄 い皮筋であ るため, 通 しな いよ う注意す る こと。
ましい。 ゃ むを得ず 同時 に投与す る場合には、それぞれの効
能 ヽ効果て規定 されて い る投与量の上限及び投与間隔 を厳守
す るとともに、3ヵ 月間のA型 ボツ リヌス毒素 の累積投与量
として360単位 を上限 とすること.[海 外臨床試験 において、
成 人を対 象 に上肢 痙縮及び下肢痙縮 に合計360単位 を同時 に
投与 した経験 はあるが、国内臨床試験 では、複数 の適応 に本
剤 を同時投与 した経験 はな い。]
口角 FF筋
x印 ,奥 型的な投 与郡位
痙性斜頸 :
(り痙 性斜頸で緊張筋が深部であるな ど、触診で緊張筋の同定が
困難 な場合には、筋電計を用 いて注意深 く目標 とする部位 を
同定す ること。
投与 による効果が認め られない場合は、用量及び投与部位に
つ いて再検討 した上で追加投与 を行 うこ と。
痙性斜頸では 本 剤注射 によ り投与筋の筋緊張が低下 したの
ち、その協働筋側 の緊張が売進 し、異常姿勢を来す ことがあ
るため、初回投与以降ては緊張が充進 している筋 を注意深 く
同定 し 投 与す ること.
に￨ 痙性斜頸 では、初回及び初回後 の追加投与 を含む240単位 ま
での投与 によ り全 く効果が認められな い場合は よ り高頻度 ・
高投 与量で投与 を行 つて も効 果が期待 できない場合 がある
ため、 本剤 の投与 中止 を考慮す る こと。
に 痙 性斜頭 の患者 には、筋 ごとの適 切な部位及 び投 与量 に留意
し、注 射 す る。 [臨床成 績等 か ら、以下 のよ うな投 与部位 及
び投与量 が推奨 されて い る.]
こ̀
初回投与童き、投与部位数
最高投与量
投与筋
'
と
100単位
1550単位を2ヵ 所以上に分割
胸ilu乳
突筋
100単位
3●60単位を2ヵ 所lt上に分割
僧帽筋
眼瞼下垂があ らわれ ることがあるので 上 限瞼挙筋周囲へ の投与
を避 けること。
片側顔面痙撃 :
(]1 片側顔面痙摯で痙撃筋の同定力∫
困難な場合には、筋電計を用
いて注意深 く目標 とす る部位 を同定す ること.
● 片 側顔面痙摯 の患者 には、筋 ごとの適切な部位及び投与量に
留意 し、痙撃 して いる筋肉内に注射す る。 [臨床成績等 か ら、
以下 のよ うな投与部位及び投与量が推奨 されて いる.1
板よ筋
2'50単 位を2ヵ 所以上に分割
斜角筋
僧帽筋前縁
肩甲挙筋注2
1525単 位
1530単 位
2●30単位
傍脊柱筋
20単位
50単位
広頸 筋
2●30単位
80単位
,llll単
位
50単 位
100単位
80単位
l 枷 鮨 乳 突 筋 に,嘔与 す る場 合 は 熊 下 障 害 発 ■ の リス クを軽減す るため、
両 側 へ の投 与を避け ること.
注2肩 甲挙筋へ投与する場合は 熙 下障害 及び呼吸霊感染の リス クが増大
す る可能性があるので,意 する こと。
注3各 筋 に対 し 初 めて設与する場合 の投与量 を示す
a4各 投 与部位 への投与量は30単位 を上 限 とする こと
-2-
72470CS10
勝 攘 5内 側 顕
赫壺筋外側顧
上肢痙縮 :
0 ) 上 肢 痙縮 で 緊張筋 の同定が 困難な場合 には、 筋電計 超 音波
検査 やス テ ィミ ュ レー ター等 を用 いて注意深 く目標 とす る部
位 を同定す る こと。
0 上 肢 痙縮患者 には、筋 ごとの適切 な部位 及び投与量 に留意す
る こと。 [ 臨床 成績 等 か ら、以下 のよ うな投 与筋 、投 与量及
び 投与部位 数 が推 奨 されて い る. ]
投与筋
投与貴(単位/簡)
焼側手根屁続
尺側手根屈筋
投与部位数(部位/筋)
1
1
深指 屈筋
1
浅指2節
“
長母指 屈筋
20
1
母指内転筋
20
1
1
大¨
GD
面
正
(短m
短 内転節
趣
骨
外側 広題
中間面
大 E置 団
2歳 以 上 の小児脳性麻痺患者 におけ る下肢痙縮 に伴 う尖 足 :
(坤 小 児 脳性 麻痺 患 者 にお け る下肢 痙 縮 に伴 う尖 足 で緊 張 筋 の
ー
同定が困難な場合 には、筋電計、超音波検査やステ ィミ ュ レ
ー
いて
こ
タ 等 を用
注意深 く目標 とす る部位 を同定す る と.
0 小 児脳性 麻痺患 者 にお け る下肢 痙 縮 に伴 う尖足 の患 者 には
筋 ご との適 切 な部位及び投 与量 に留意 し 注 射す る。
●印 :臨 床譴嗅での投与訥 立
下肢痙 縮 :
ほ) 下 肢 痙縮 で 緊張筋 の 同定が困難 な場 合には、筋電 計 超 音波
検査や ステ ィ ミュ レー ター等 を用 いて 注意 深 く目標 とす る部
位 を同定す る こと。
0 下 肢 痙縮患 者 には、筋 ごとの適 切な部位 及び投与量 に留意す
る こと。 [ 臨床 成績 等か ら、以下 のよ うな投 与筋 、投 与 量及
び投 与部位 数 が推 奨 されて いる. ]
投与量(単位/筋)
投与部位ヨ〈
部位/籠)
鵬1腹筋 〈
内便」
頭)
・
鵬1腹筋 く
外悔」
F)
投与筋
75
3
75
3
ヒ ラ メ筋
75
3
後肛骨筋
?5
3
辟壼5内 側頭
跡L筋 外側頭
x印 :典 型的な投与 副 立
( 他の筋 肉図 につ いて は、下肢痙縮 を参 照)
-3-
に, 本剤 を眼輪筋 へ投与す る場合 は、以下 の点 に注意す ること。
1)投与時 ご とに視力検査を実施す る ことが 望 ましい。 [「
そ の他
の項参照]
の注意(2つ
2)眼科的観察 を併せ て実施 し、特 に限球 を傷害 しな いよ うに眼
球 の保護 に十分注意する こと。 また、経過観察を十分に行 い、
眼科 的異常が あ らわれた場合 には 直 ち に精密検査 を受け さ
せ る こと.
`)本 剤 の眼瞼深部 へ の投与 によ り、本剤が眼筋 に作用する こと
によって複視 があ らわれる ことが あるので、投与部位 に十分
注意 し 慎 重 に投与す ること.
日 本 剤 は 低 用量 で も聞瞼不全等 の副作用発現 がみ られ ること
があるので、観察 を十分 に行 いなが ら慎重 に投与す る こと。
同 ボ ツ リヌス毒 素の投与 によ り、投与部位以外の遠隔筋に対す
る影響 と考 え られる副作用があ らわれ る ことがあ り、嘩下障
害 肺 炎 、重度 の衰弱等 に伴 う死亡例 も報告 されて いる。神
経学 的障害 のある患者 (味下 困難等 を有す る患者、脳性麻痺
等重度 の障害 を有す る小児患者、痙縮患者等)では、 この副
作用の つス クが増Dlするた め特 に注 意す る こと.[「副 作用 」
」ヽ
児等 への投与」の項参 照]
及び 「
椰' 本剤投与後 、脱力感 、筋力低下、め まい、視 力低下があ らわ
れる ことが あるので 、 自動車 の運転等危険を伴 う機械 を操作
副作用」の項参照)
す る際 には注意 させ ること。 (「
用法 用 量」の初 回投与量又は承認
●I 本剤 はで きるだ け少量 (「
用量 の下 限 を参 照)か ら投与 を開始す る ことが望 ま しい。な
お、疾患 の重症度 に応 して高用量 を投与 して も、効果は期待
できない場合がある.
×※ 3 相 互作用
ヽ 人
￨
￨
￨
や
｀
￨
【使 用 上 の 注 意 】
※ 1 慎 重投与 (次の患 者 には慎重に投与す る こと)
筋弛
(1)筋 弛緩剤及び筋弛緩作 用 を有す る薬剤 を投与 中の患者 〔
緩作用が増強 され ることが、 また、嘩下障害 の発現が高 まる
おそれがある。
](「相互作用」の項参照)
本剤 の投与 によ り、病態 を悪
0 慢 性 の呼 吸器障害 のある患者 〔
化 させ る可 能性 がある.]
(3)重 篤な筋力低下 あるいは萎縮がある患者 [本剤 の投与 によ り、
症状 を悪化 させ る可能 性がある.]
(4)閉 塞 隅角緑内障 のある患者又はその素因 (狭隅角等)のある患
者 [本剤 はアセ チル コ リンの放出抑制作用 を有す るため 症
状 を悪化 させ る可能性 がある.]
※
併 用注 意 ( 併用 に注意 す ること)
121卜
斜頸、上肢痙縮、下肢
量li借 ][言 llli2性
痙縮、 2歳 以 上の小児脳性麻痺患者 におけ る下肢痙縮に伴 う
尖足及 び重度 の原発性腋嵩多汗症 の適応 のみ に使用す る製剤
のため、眉間 の表情級 に対 しては ボ トックス ビス タ注用 50
単位 を用 い添 付文書を熟読 して使用す る こと。 これ ら以外 の
適応 には安全性 が確立 して いないので絶対使用 しな い こと.
(, 本 剤 の投与 に際 しては、患者又はそれ に代わる適切な者 に、
次 の事項 について文書 を用 いてよ く説明 し、文書 による同意
を得 た後、使用す る.
1)本剤 の有効成分 は、ポ ツ リヌス南 によつて産 生 され るA型 ボ
ツ リヌス毒素で ある.
2)本 剤 の投与は対症療法 であ り
3)本剤の投与 を長期間繰 り返 した場合、中和抗体 の産生 によ り
効果が認 め られな くなる ことがある。 ‐
4)日常生活 を制限されて いた患者は、本 pl投与後 、過度の筋収
縮 を伴 う労作 を避 け 活 動 を徐 々に再 開す る。
5)痙性斜頸 に対する本剤 の、特 に初回及び 2回 日の投与後 1、
2週 間は、嘩下障害、声質 の変化、息 苦 しい等 の発現 に留意
す るとともに 発 現 が認め られた場合 には 直 ちに専門医の
診療 を受 ける。
6)痙性斜頸 に対す る本剤投与後、姿勢の変化 によ り今 まで緊張
して いなか った筋が緊張す ることがある。
7)本剤投与後 、 3∼ 4ヵ 月の間に呼吸困難 、脱力感等 の体調 の
変化 があ らわれた場合 には、直 ちに医師 に申し出 る。
8)妊娠する可能性 の ある婦人は、投与中及 び最終投与後 2回 の
月経 を経 るまで は避妊す る。 [妊娠中 の投 与 に関す る安全性
は確立 して いな い。]
9)男性は、投与中及 び最終投与後少な くとも 3ヵ 月は避妊する。
[精子 形成期間 に投与 され る ことを避 けるため.]
薬剤名等
臨床症状 措 置 方法
機序 危 険因子
筋弛緩剤
ツボ クラ リン塩化物塩
巌塩水和物
ダン トロ レンナ トリウ
ム水和物等
聞瞼不 全 頸 部筋脱
力等 の過剰な筋] L 緩
があ らわれ るおそれ
がある. ■ 下 障害の
発現が高 まるおそれ
がある.
筋弛緩作用 が増強
されることがある。
併用薬 の抗 コ リン
作用 によ る 口渇、
峰下困難等 が出現
す るため 嘩 下障
害が増強 され る こ
とがある.
筋弛緩作用を有す る菜剤
スペ クテ ノマ イシン塩
酸塩水和物
アミノグ リコン ド系抗
生物質
ゲ ンタマイ シンFt酸
塩、フラジオマイシ
ン疏酸塩等
ポリペプチ ト系抗生物質
ボ リミキ シ ンB硫 酸
塩等
テ トラサイ ク リン系抗
生物 質
リンコマイ シン系抗 生
物質
抗痙縮剤
バ クロフェン等
抗 コ リン剤
ブテルス コポラミン
臭化物、ト リヘキシ
フェニジル塩酸塩等
ベ ンゾ ジアゼ ビン系薬
剤及び類薬
ジアゼパム、エチゾ
ラム等
ベ ンザ ミ ト系栞剤
チアプ リ ド塩 酸塩
スルビ リ ト等
閉瞼不全、頸部筋脱
力等 の過剰 な筋弛緩
があ らわれ るおそれ
がある。味下障害の
発現 が高 まるおそれ
がある.
筋弛緩作用が増強
されることがある。
併用葉 の抗 コ リン
作用 によ る 口渇 、
嘆下困難等が出現
す るため 嘆 下障
害が増強 され る こ
とがある。
¨
が高 まるおそれ があ
るおそれがある.
10)桂
せ
:軍
彙
]｀o4 副作用
[Iけ
:墓
馨
彗
纏
傍
賢
雰
量
肇
勇
59昇
花
雪
麟
装
眼瞼痙攣 を対象 とした使用成績調査6445症例 中、652例(1012
くな る可能性 が ある.
11)他の医療施設でボツ リヌス毒素 の投与 を受 けて い る場合 には、
治療対象疾患及び投与 日を必ず 申 し出 る。
日 本 剤投与後 、抗体が産 生され ることによ り、耐性 が生 じる可
能性が ある。効果 の減弱がみ られ る場合 には 抗 体検査 を実
施す る。抗体 産生がみ られ な い場合は、追加投与す る ことが
できる。抗体 が産生された場合 には、投与 を中止す る こと。
-4-
%)に 臨床検査値異常 を含む副 作用が報告 された。そ の主な も
.)、
のは 眼 瞼下垂 141例(219%)、 兎眼 FT8瞼不全 138例(214・
流涙67例(104%)で あつた (再審査終 了時)。
片償1顔面痙撃を対象 とした使用成績調査1の“症 例中 7ハ 例(705
%)に 臨床検 査値異常 を含む副作用が報告 された。その主なもの
は、兎眼 開 瞼不全 195例(190%)、 局所性筋力低下、顔面麻庫
各158例(154%)、 流涙80例(078%)で あった(再審査終了時).
痙性斜頭 を対象 とした使用成 績調査 10645症Fl中 508例 (477
%)に 臨床検査値異常 を含 む副作用 が報告 された。そ の主な も
のは、嘩下障害208例(195%)、 局所性筋力低下89例(084%)、
ll■
力 (感)31例 (029お )で あった (再審 査 申請時)。 なお、痙性斜
頸 の国内臨床試験 において本剤 との因果関係が完全 には否定 し
きれない突然死が 1 例 報告 されて い る。
1麟
卒 中後 の上肢痙縮患者 を対象 とした国内臨床試験 において、
総症例 106例中17例(1604%)に 臨床検査値異常 を含 む副作用が
報告された。その主な ものは、脱力 (感)3例 (283%)、 CK(CPK)
上昇 3何 (283%)で あった (承認時).
脳卒 中後 の下肢痙縮患者 を対象 とした国内臨床試験 にお いて 、
総症例 115例中18例(1565%)に 臨床検査値異常 を含 む副作用 が
報告 された。その主なものは、注射部疼痛 5例 (435・.)、筋痛
3例 (261・.)、発疹 2例 (174%)で あった (承認時).
2歳 以上 の尖足を有す る小児脳性麻庫患者 にお け る下肢痙縮 を
対象 とした 海外臨床試験 215例 中、副作用発現率は67例 (31%)
であった。その主なものは転倒20例(9%)、 下肢 の疼痛 5例 (2
%)、 下肢の脱 力 5例 (2%)、 全身の脱 力 4例 (2%)で あった
(承認時)。
1)ショック、アナフィラキ シー様症状 、血清病 (001%未 満):
シ ョック、アナ フィラキ シー様症状 、血清病 を起 こす可能性
があるので、本剤 の投 与 に際 しては こ れ らの症状の発現 に
備える こと。
また、本剤投与後、悪心等 の体調 の変化がな いか 患 者 の状
態 を十分観察 し 異 常力iないことを確認すること.呼 吸困難、
全 身潮紅 血 管浮腫 、 発疹等 の症 状が認め られ た場合 には
投 与 を中止 し、血 圧 の維持 、体 液 の 補充管理 、気道 の確 保
等 の適切な処置を行 う こと。
2)眼(038%):重 篤な角模露 出、持続性上皮欠損、角膜潰瘍 、
角膜穿孔 の報告があ るので、兎限、開瞼不全等があ らわれた
場 合には、眼球 の乾燥 を避 けるため人工涙液等の点 眼剤を投
与す るな ど適切な処置 を行 うこと。
3)喋下 障害 (0'5%)、 呼吸障害 (003%):嘆 下障害か ら嘩下
性肺炎 を来 し、重篤な呼 吸困難 に至 った とする報告がある.
ま た 、本剤 の投与部近位 へ の拡散 によ り呼吸機能 低下があ
らわれ る ことが ある。初 回及び 2回 目の投与後 1、 2週 間
は嘆 下障害 、声質 の変化 、呼 吸 困難等 の発現 に特 に留意 す
る とともに、 哺下 障害や呼吸障害 の発現が認め られ た場 合
には、適切な処置を行 う こと.
4)痙筆発作 (頻度不 lll):痙撃発作 あ るいはそ の再発が報告 さ
れ て い るので こ れ らの症状が認 め られた場合 には、適 切
な処 置 を行 うこと,痙 攣発作 の素 因 のあ る患者 に投与す る
場合 には特 に注意す る こと.な お 小 児では大部分が脳性麻
痺患者か らの報告 で あった。
12)そ の他の副作用
この ような症状があ らわれた場合には適切な処置を行 うこと。
05∼ 2%未 満
05%未 満
頻度不明
過剰な 兎 I I E 、開瞼不 眼瞼内反
眼瞼外反
筋弛緩 全 局 所 性 筋
作用
力低下 ( 頸部筋
l l l 力、 口角下
垂等) 、眼瞼下
垂 顔 面麻庫
眼
流涙
眼 の乾燥感 複 視 角 膜康
畑 霧 視〈
感) 、角膜炎 結
膜炎 眼 痛、視力低下、眼
脂、姜明、眼の東1 漁 斜 視
皮膚
注射部
位
発疹 そ う痒感、多形紅斑、乾癬様皮疹 、
脱毛 〈
睫毛眉毛脱落を含む) 斑状 出血 皮
皮膚炎
膚 の異臭 皮
下結節
注 射 都 腫 脹 注 射 都 出血 注射部位過敏
1、
斑洋 注射部疼痛 、注射部 反応 気 胸汁2
ひ き つ り感 、近 隣 筋 の疼
痛 及 び 緊 張 i進 注 射都
熱感 注 射部不快感 注
射部感染
血液
自血球減少 血 小板減少
消化器 嘩下障害
食欲不振、嘔気、嘔吐、ロ 腹 痛
内乾燥、下痢
頭痛 感 覚鈍麻 め まい
不器用、運動
失神 感 党異常、傾眠、神 低下
経根障害
精神神
経系
筋骨格
05-2%未
05%未 満
満
頻度不明
聴 力低下 ウ
イルス感染、
耳感染 尿 失
禁 関 節脱 日
起立性低血圧
脱神経性萎縮
/ 筋肉萎縮
注 1 : 眼 l e 痙攣患者において l R 瞼 の軟部組織 に斑状出血が起 こる可能性
があるため 注 射直後に注射部位を軽 く押さえることで斑状出血を
軽減できる.
・
l で 肺 ( 特に肺尖部) に
注2 : 投 与手技に聞連 した気胸が報告されている●
近い部位に投与する場合には注意すること。
注3 : 原 発性腋腐多汗症患者 において 腋 海部以外からの発汗が増加する
ことがある
× 5 高 齢者 へ の投 与
一 般 に高齢者で は 生理機 能が低 下 して いるので、 少量 用法 ・
(「
用量 」の 初 回投 与 量 又 は承 認用 量 の 下 限 を参 照 )か ら投 与 を開
始 す るな ど患 者 の状態 を観察 しなが ら慎重 に投 与す る こ と。
6 妊 婦 、産婦 、授乳 婦 等 へ の投与
妊婦 又 は 妊 娠 して い る可能性 の あ る掃 人及び 授 乳 婦 には投 与
しな い こ と。 [外国 にお いて 本 剤 を投 与 され た患 者 で 胎児死
亡 が報 告 され て お り、 また 、 本剤 は動 物 実 験 で 妊 娠 及 び胎 児
へ の影 響 が認 め られ て い る.]
そ の他
倦怠0、 肝機い
異常
脱力(感)、CK(CPKl上 昇、
発熱 発 汗壼、感 冒様症状
肺炎 耳 鳴 呼 吸不全 構
語障害、頻尿、転倒 出場
歩行障害 ほ て り
× 7 小 児等 へ の投与
2歳 以上 の小児脳性麻痺患者 における下肢痙縮 に伴 う尖足以外 の
適応では小児に対す る安全性は確立 していない(使用経験がない).
小児 にお いて本剤 による治療 中 に死亡 例が報告 されて お り
そ の 中 には重 度 の 神経 筋疾患 、味下 困難 、哺下性肺炎 、痙撃
発作 、心臓疾患等 の危 険 園子 を有す る症例 も認 め られ た。四
肢麻痺 の患者 経 管 栄養 補給 を受 けて い る患者 又は嘩下性肺
炎や肺疾患 の既 往 を有す る患 者等 、重 度 の障害 を有 す る小 児
患者 に投与す る場合 には、観察 を十分 に行 うこと。
×× 8 過 量投与
(D 投 与部位及び周辺部位 に過剰な薬理 反応であ る脱 力 、筋肉
麻痺等 の 局所性 の日」
作用が あ らわれ ることが あ る。症状や
兆候 は投 与直後 にあ らわれな い こ と もある。 また、外国 に
お いて 投 与 筋 以外 の遠 隔筋 に対す る影響 が疑われ る眼瞼
呼 吸困難、筋無 力症等 が報 告
され て いる。 この
0 投 与直後 の場合 には抗 毒素 の投与 を検 討 して もよ い が 治
療上 の有益性 と危 険性 を慎重 に判 断す る こ と。 なお 既 に
ポ ツ リヌス 中毒症 状 (全身性 の脱力及び筋肉麻痺 な ど)が発
現 した時点での抗毒素投与 は、無効である。
×× 9 適 用上の注意
(1)投 与部位
用法及 び用 量 に示 す とお り
後 の患者 に投与す る場合は、よ り正確 に自標 とす る部位 を同
定す るため、必ず筋電計を用 いて筋活動電位を確認す ること.
また 重 度 の原 発性腋嵩多汗症 の適応で投与す る場合は、皮
内にのみ注射す ること。
筋緊張九進 筋 痛 四 肢痛 弾発指、滑液
筋痙縮 関 節痛
包炎
-5-
やや改善J「 不変J、 「
増悪Jの 5段
改善J、「
著明改善J、 「
改善度は、 「
階で行った.
o)調 製方法
1)本剤 1バ イアルは 日局生理食塩液 を用 いて溶解す る。
溶解液の量(日局生理資塩液) 溶解後のボツリヌス毒素濃度
50単位
100単位
1 0mL
5 0上
ド`1/0 1mL
20証
25単 位ノ01証
40証
1 0証
1 251巨ι
立/0 1mL
100単 位/0 1mL
20証
5 0単位/0 1エ
埃 息名
改 善 率 (改善 以 上 )
眼 曖痙 撃
899・.(71/?9,
74.s%<74/94)
片 側 顔 面痙 撃
40証
25単 位/01成
8 0mL
125単 位/0 1mL
416・.("/16●
痙性斜頸
なお 、片側顔面痙 攣 にお け る初 回投与時 の投与部位 は下 記 の とお
りである。
限輪筋04/04例 銀 眉筋 11/94例 前 頭筋6/04例 口 輸筋 25/94例、
大頬 骨筋67/04例 小 頬骨筋 13/94例 笑 筋 15/94例、オ トガ イ筋
7ノ
94例、広頸筋 1/94例
また 痙 性斜頸 における初回投与時の投与部位は下記のとお りである。
胸鎖 乳突筋 1'0/166例 僧 帽筋90/166例 板 状 筋118/166例 外 角
筋9ハ 66例 、僣帽筋 前縁 15/166例 、肩 甲挙 筋8/166例 、傍 脊柱筋
3/166例、広頸筋5/166例
m
上肢痙縮 における臨床試験成績
国内1施 設 て脳率 中後 の成人上肢痙縮患者 109例について実施 され
た第 皿相臨床試験 の結果 は下illのとお りである.
脳卒 中後 の成人上肢 痙縮患者 を対 象 としたプ ラセ ポ対照 二重盲検
・
まプ ラセ ボ (それぞれ の用量 に対応)を
比較試験 において 本 剤 又ヽ
複 数 の 緊張 筋 に 投 与 した とき、主 要 評 価 項 目で あ る手 関 節 の
Om S■ le(AIAs:飾 痙縮 の度合 い を 6段 階 で評価)の
M“ 16ed Asll■
5 曲線下面積 (平均値 士標準偏差)は、下表 の と
変化 量 に基づ く時F・
お りであ り 本 剤 高用量群 にお いてプ ラセボ群に対 す る統 計学的
な有意差が認め られた (pく0001 t検 定).
*本 剤 は高用量群 と低用量群 を設定 し そ れぞれ以下 の用 量を投
与 した。
本剤高用量群 : 母 指関節に痙縮 がな い場合2 0 0 単位 、母指 関節 に
痙縮がある場合2 4 0 単位 を投与
・
本剤低用量群 : 母 指関節 に痙 1 8 がな い場合 1 2 0 単位、母指 関節に
痙縮がある場合 1 5 0 単位 を投与
バイ アル の陰圧 が保 たれ て いな い場合 は使 用 しな い こ と。 そ
のバ イ アル に0 5 % 次 亜 塩 素酸 ナ トリウム溶 液 を加 え て 失活
させ た後 密 閉 可能 な廃棄袋又 は箱 に廃棄 す る こと。
象
[農
る
.
怜
す
沢
R'墨
卜
危
革
そ
黛
働
穫
菫
:探
2響
万
竜
借
罰
いこと。
2
なお 調 製後 は冷凍 しな
お1 廃棄時
処置後 残 つた薬液 は 05%次 亜塩 素酸 ナ トリウム 溶液 を
加え て失活 させ た後 、密閉可能な廃棄袋又 は箱に歴棄す る。
また 薬 液 の触 れた器具等は同様 に05%次 亜塩 素酸ナ トリ
ウム溶液 をカロえて失活 させ た後 、密 閉可能 な廃棄 袋 又は箱
に廃棄す る.
“)汚 染時
1)本剤が飛散 した場合はす べて拭 き取 る。
・溶解前 の場合 は 05%次 亜塩 素酸 ナ トリウム溶液 をしみ
込 ませた吸収性素材 で拭き 乾 かす.
・溶解後 の場合 は、 吸収性 素材 で拭 き取 つた後 に、05%次
亜塩素酸ナ トリウム溶液で拭 き、乾かす。
MASの 変′
t量 に基
く時間曲線下面漱
驚
用 例
高 ，
割 て
本
72470GS10
]0397±8,313
プラセホとの書
t ' 5信
お薇区日〕
ブラセホ群
(3")
本綱低用晏群
)
(2]何
4刀89 ‐100%± ■烈 3 も 2 7 ±& 椰 4
→ 5o7±
■ ,“
郎〕
に 950と
“帥
〔1∝“7‐30゛〕
,く0∞1
,ほ
プラtポ群
(1]")
なお、各調 面時期における手関節のMSの 指 多は下表のとおりであつた。
llAS
本剤高月■群
投与前
MAS変 化量
プラtポ群
ホ剤高層■■
プラセボ群
o,1■
o469(51132,i046216)
螢与(週後 2“ ±0“ (61) ム" ±0 ' 2 4 1 6 )■∞±0,12(`:) つ48±0(71(“)
Ю` 1
い ' 1 ●H :
Юコ
l ￨―, 7 ●P '
0,31“
,, ●"±0,69(■)
07"(お, 116±
O“'(4,)と,8±
投与6週饉 21'生
却86
卜, 2 6 ●4 7 1
0'7013)0"■ ￨"`24)
0'144:￨ ム“コ 細 ●' 101■
■与8澤後 232±
つt6
卜, ∞● 2 1
・
Ю"±04コ(a)
業与l週後 2“ ±08・(51) 3.0{i0.i99{6) .0.6610.ti5(51)
2)本剤 が皮膚 に付着 した場合 は 05%次 亜塩素酸ナ トリウム
液で 5分 洗 い、水 で洗 い流す。
r●
3)本剤が眼に入 つた場合は、水で洗 い流す.
10 そ の他 の注意
(J □ 果関係は不明であるが 本 剤投 与後不整脈、心筋梗 塞等 の
心血管系障害 が あらわれ る ことが あ り、致 命的な転帰 に至 る
例 も報告 されている。 これ らの症例 には、心臓疾患等 の危 険
因子 を有 していた症例 も多 く含 まれ ていた。
(鋤 外 国 にお いて、国果 関係が明 らかでな い ものの 本 剤 による
治療 中 に視神経萎縮が生 じ 視 力が低下 した症例 の報告があ
るので、 本剤投与時 に視力検査 を実施す る ことが望 ま しい。
日 外 国 にお いて、 妊娠初期 に本剤 500単位 を投与 された患者で、
胎児 の死亡が報告 されている.
“￨ ラ ッ トにお け る交配前投与では、本剤の筋弛緩作用 による後
肢麻痺 に伴 う二 次的な影響である と考 え られ る妊娠率、受胎
率及び授胎率 の低下 が 器 官形成期投与で は、胎児体重 の減
少 がみ られた。 また、マ ウス にお ける器官形 成期の間欠投 与
による試験 にお いて 、骨化数 の減 少 がみ られた。
に)動 物実験 (ラッ ト及 びサル)によ り、本剤投与部位以外 の遼 隔
の筋 にお いて 筋 姜縮や筋重量減少等 の障害 が発生 した との
匈 01
51 つ"±0い211) ●力±,4“t節 [匈"―127〕
■与11遇
後 ]Sll,日 (17)1“i01拗l・
本剤低用■群
プラセポ群
本剤低月量群
ブラtボ苺
群同差
頼区問]
i05%信
3“ ±04田(a) 31:士`40'(11)
゛¨
い 工0 2 〕
●l S
lm(11ヽ
■“t'1'(3ヽ ■,3■
投与4週悛 24:t080:(21) 2(ttl lll(11ヽ
い ヽ0 4 0
授与1コ後 148±0'1'(21) λ“±084:(11) ●“±0'η(21)→,に0″ 01)
2“ コ ∞'(21) 250■ll"(11) つ¨±0知 (21)■“±09“0い
●2'
■ ■0 3 勾
ム`o■1032(21) 2“±09“(ll,つ u3■13■(21)■60コη 00
つ43
21
卜1 0 7 ●
投与i菫後 2● J"1(21)
201■
0田]01) つ71±
Oι“01) ■"士'“'(lD
つ44
卜1 " ● 1 5 :
平均値土標準偏菫( 例数)
・
また、二重盲検期 に3 き 続 いて非盲検 下で本剤 を反復投与 した と
きの各授与回における手関節の卜●S の 推移は下表のとお りであつた
* 母 指 関節 に痙縮がな い場 合2 0 0 単位、母指関節 に痙縮が ある場合
2 4 0 単位投 与
報 告が ある。
"
【薬 物 動 態 】
ヽ
々
i:l書
i置
う
[ξ
][こ
言
[質
f[嘗
:[ijif層
[:」
投与後2 4 時間以 内に6 0 % が 尿 中" 1 泄された。
群筒菫
95・
・
信輌区l・
￨]
【
2回 目
1回 日
3回 目
257± 0696(77
250± 0552(48
109■ 0● 5(77)
186■ 0608(4〔
投 与前
289± 0720(97)
投 与 4過 後
165± 0843(“
投 与 8週 後
198=0940(95)
188± 0825(75)
139± 0714(47)
投 与 1涸 後
222■ o9o3(92)
220■ 0780(‐4)
20F.■o784(47)
)
平均値ユ標準頂菫( 例致'
"
下 肢 痙 縮 にお け る臨 床 試 験 成績
3
国内1 9 施設 で脳卒 中後の成人下肢痙縮患者 1 2 0 例について 実施 され
た第 l I I 相
臨床試験 の結果 は下記 の とお りである.
脳率 中後 の成 人下 肢痙縮 患者 を対象 としたプ ラセ ボ対照二重盲検
比較試験 にお いて 本 剤 3 0 0 単位又はプ ラセボを複数 の緊張筋に投
与 した とき 主 要評価項 目で ある足関節 のm S の 変化量 に基 づ く
時間曲線下面積 ( 平均値 = 標 準偏差) は 本 剤群 3 5 1 3 ■ 6 6 9 0 4 、
プ ラセボ群 5 0 8 5 ± 6 6 4 9 6 本 剤群 とプ ラセボ群 の平均値 の差 と
は 3 4 2 8 [ も 8 4 1 , 1 0 1 6 ] で あ り、本剤群 にお い
そ の9 5 % 信 頼E X l 間
× 【臨 床 成 績 】
｀■
l I P K 瞼痙撃、片側顔面痙撃、痙性斜頸 にお ける臨床試験成績
された臨床試
べ
8
8
例について実施
て
:
国
6
施
内延
設 総計
眼瞼痙撃
験 にお いて 評 価可能な7 9 例の改善率は下記 の とお りである
片側顔面 痙華 : 国 内延 べ 1 3 施設で総 計9 7 ●l につ いて実施 された臨
床試験 において . T 価 可能な9 4 例の改善率 は下記 のとお りで ある。
疸性斜頸 : 国 内延べ 1 5 施設 で総計 1 7 4 例について実施 され た臨床試
験 にお いて 評 価可能な 1 6 6 例の改善率 は下記 の とお りである。
( 参考 : 承 認外 の用量 を含 む)
-6-
3 本 剤 の使 用後 に失活 廃 棄 が安全 ・確実 に行われるよう、廃棄 に
ついて は薬剤部 に依頼す る等 所 要 の措置 を講 じ 廃 棄 に関す る
記録 を保管する こと.
注)片側顔面痙 撃及び痙性斜頸の適応に限る.
て プラセボ群 に対する統計 学的な有意差が認め られた (p=0006
t検定).
なお、各議 面時期における足関節のMSの 推移は下表のとおりであった。
llAS
本剤群
瑯 変化量
プラセボ群
本剤辞
ブラセポ群
=E差
95%信 輌区r・
l〕
】
【包
装
ボ トックス注用 50単位 :50単 位 Xlバ ィアル
ボ トックス注用 100単位 :100単位 ×1バィアル
3"± 045[(58) `“±
013,(1"
:η±0“`“
損与l週性 267i0787(5?〕
" ●61■
06F:(5,)
却52■
07“((2,
つ¨
Ю1 5 1 ] I
〔
0'“(`" ■ 8`±o“,(51 Ю43土̀716(62'
0`関(い
' 2:1±
投与4週後 '40±
●46
1 却? l ●力]
捨与6週悛 2お=082S(57,2"±`80`(60 ￢,1■
o]卸61, 04'±0'12161'
匈 `i
投与S週後 2`S=0:3,(5`
2腱 ±01諮 (61) つ8・
±0∞0(.4,t`:±06%“￨
0コ “l, Юお=0蒻 “, つ `0‐u鱚 (11)
段与12ヨ後 2'0コ “6154)284■
H¨ ●10
つ4 1
1 ■ヽつ1 ,
→1:
H"0に
また 二 重盲検期 に弓き続 いて非盲検下で本剤3 0 0 単位 を反 復投与
した ときの各投与回 にお け る足 関節 のヽ
んヽS の 推移 は下表 の とお り
であった。
×
☆ 【 要 文 献 】、
: 日皮会誌, 1 2 0 ③ 1 6 0 7 ●
6 2 5 2 帆の
キ
2)社 内資料 :分布 に関する試験
3)岩 重博康ほか :日 本眼科学会雑誌 99(6)663668(1995)
4)丸 尾敏夫 ほか :限科臨床医報 "(3,,い 0341(1995)
5)日 崎高広ほか :脳 と神経,47(3),749754(1995)
日崎高広 ほか :脳 と神経 5i(5),427■ 32(1999)
自崎高広 ほか :脳 と神経,4719),857862(1995)
lι
"i R etal:Curr Med Res Opu1 26 1983 1992(2010)
Kti R ctal:J Neurct 257.133← 1337(2010)
社内資料 :薬 効薬理試験
AoklR ct J:E‐I NeuЮ
1 2.,9(1995)
社内資料 : 薬 効薬理試験
【
資料請求先】
主要文献 に記載 の社内資料につ きまして も下記にご請求下 さい。
4 小 児脳性麻痺患者 における臨 床試験成績
2 歳 以 上の小 児1 脳
性麻痺患 者 にお ける下肢痙縮 に伴 う尖足 に対す
る臨床試験は国内 におl ・
て実施 されて いない。
グラクソ ス ミスクライン株式会社
〒1518506東 京都渋谷区千駄 ヶ谷 4-615
カスタマー ケ ア セ ンター
TEL:012“ 5611107(9:00∼ 18:00/土日祝 日及び当社休業 日を除 く)
FAX:θ i2■56■ γ7(創時間受け)
ボ トックス注用50単位 /100単 位の廃棄の方法
05・/.次亜塩来酸
ナ トリウム浴液
【薬 効 薬 理 】
1 坐骨神経排臨筋 の収縮に対 する作用m
ラッ ト大腿 =頭 筋 に投与 した試験 において 坐 骨神経刺激 による
鵬1腹筋収縮の抑 制を認め る.
2
筋弛緩作用H)
マ ウス片側"1腹 師 に投与 した尾懸下試験 にお いて 、投 与後比較的
早期 に 本 剤 の 筋弛緩作用 に基 づ く運動力の低下及 び不動時 間の
延長 を用量依存的に認め る。
3
α及び γ運動ニ ュー ロンに対する機能 的除神経作用n
ラ ッ ト大腿二 頭筋 に投与 した試験にお いて、錘外筋及び筋紡餌 錘
内筋)で機能的除神経作用 を認 める.
4
神経再生 による機能的除神経からの回復D
ラ ッ ト大腿二 頭 筋 に投 与 した試験 にお いて 、α 及 び γ運動 ニ ュー
ロンに対す る機能的除神経惹 起後 鍾 外筋及び筋紡鍾 (錘内筋)と
もに終板 trl拡
大 を認める。
X× 5 作 用機序
末梢 の神経筋接合部 にお け る神経終末内でのアセ チル コ リン放出
抑制 によ り神経 筋伝達 を阻害 し 筋 弛緩作用 を示す.神 経 筋伝達
を阻害 された神 経 は、軸 索側部か らの神経校 の新 生によ り数 ヵ月
後 には再開通 し、筋弛緩作 用は消退す る.
【有 効 成 分 に関 す る 理 化 学 的 知 見 】
一般名 :A型ボッ リヌス毒素(Bdulinum TOxin■
"A)
性 状 :振 り混ぜるとき 自 濁する。
※【
承 認 条 件】
1 再 審査期間中は 使 用症例 の全l t l を
登録制 と して使用成績調査 を
行 うとともに す べての重篤な有害事象 を把握す る迪●J な措置 を
講 じること. じ
2 本 剤 についての講習 を受 け 本 斉1 の安全性及び有効性 を十 分 に理
解 し、本剤 の施注手技 に関 する十分 な知識 経 験 のある医師 によ
ってのみ用 い られ るよう 必 要な措置を講 じる こと。
通気針 (空気 it)
注射針
薬液
残った薬液は 0 5 ・ . 次■塩素酸ナ トリウム溶液を加 えて失活 させ ます.
失話後 密 間可能 な廃棄袋又は箱 に廃葉 して ください。
薬液 の触れた器具等 も同様 に0 5 % 次 亜塩素酸ナ トリウム溶液 を加えて
生活 させた後 密 F r 3 可
能な廃業袋又は箱 に廃棄 して ください.
師
“
gaaxos耐
製造販売元 ( 輸入)
グラクソ ・スミスクライン株式会社
東京都渋谷区千駄ケ谷 4 - 6 - 1 5
http′Ma″
、
v g axosmにhkHne co ip
0登 録商標
(新開発表 用)
マキュエイ ド硝 子体内注用40ng
2
販売名
一般名
3
中請者名
わか もと製薬株式会社
4
成分 ・含量
1バ イアル中に トリアムシノロンアセ トニ ド40mg含 有
5
用 法 ・用 量
く硝子体 手術時 の硝 子体可視化>
1
トリアム シノロンアセ トニ ド
通常 、本剤 1 バイアル に4 1 1 L の生理食塩液 又は眼灌流液 を注
な るよ う
入 して トリアム シ ノE l ンアセ トニ ド濃度が 1 0 m y t t L に
に用時懸 濁 し, トリアム シノロンアセ トニ ドとして0 5 ∼ 4 n g
( 懸濁液 として0 0 5 ∼ 0 4 1 1 1 ) を 硝子体 内 に注入す る。
なお、懸 濁 液 の トリアムシ ノロンアセ トニ ド濃度は、術 式、
患者 の状態等 に応 じて適宜増減できるが、4 0 ■g / m L を超 えな い
こと。
腫>
< 糖 尿病黄 l l l 浮
生理食塩液又は眼灌流液 を注
通常、本剤 l バイアル にl l n L の
L にな るよ う
入 して トリア ムシノ ロ ンアセ トニ ド濃度が4 0 m g れ
に用時懸濁 し、ト リアム シノ ロ ンアセ トニ ドと して4 n g 噛 濁
液 として0 1 m L ) を硝子体 内 に投 与す る。
( 下線 部追加)
6
効能 ・効果
硝子体 手術時 の硝子体 可視化
糖尿病黄斑浮腫
7
備考
(下線部追加)
添付文書 ( 案) を 別紙 として添付 。
本剤 は、ステ ロイ ド系 の業剤 であ り、今回、糖尿病黄 斑浮腫 に
関す る効能 を追加 した もので ある。
ヽ2012年11月改訂(第3版 )
2011■7月改訂
日本標準商品分類番号
871319
貯 法 :室i跳 存
限 :夕師 容 器に記Mあ り(lt用,Шll:3年 )
●211期
×
承認番号
嘱
雲
リ
ツじ
鷲〒
響
22200AMX∞
棗効 能 追 加
処方せん医薬品■
Q硝
マキュHド
子体内注用40mg
MoQo:d°
%5
薬価収載
販売開始
ω 1 0 年1 2 月
2010年12月
D12年 11月
intrOvitrealin,Oc‖
On 40m3
〔
禁忌(次の患者には投与しないこと)〕
く用法 用 量に関連する使用上の注意 >
糖尿病黄斑浮庭】
【
1長 期投与時の有効性及 び安全性 は確立 していない。長期
投与により、自内障のリスクが高 くなるおそ れがあ るこ
とか ら、継続的な長期投与は避けること。再投与 は、患
者 の状態をみながら治療上の有益性が危険性 を上回ると
判断され る場合にのみ、3カ 月以上の 間隔 をあけ、ト リ
共通】
【
本剤の成分に対 し過敏症 の既往歴のある患者
【
糖尿病黄斑浮腫】
ある患者 [眼内炎等 の重篤な副作用が発現 するおそれが
ある。
]
がある。
]
組成 ・性状〕
〔
販売名
性状 剤 形
成分 含 量
( 1 ′｀イアル1 )
pH・
マキュエ イ ドI肖子体内注用40mg
白色の結品性のお末で 用 時懸濁 して用いるた射
剤 (バイアル).
トリアムシノロンァセ トニ ド40mgを 含有す る。
使用上の注意〕
〔
×1慎 重投与 (次の患者 には慎重に投与すること)
共通】
【
(1ヽ
景内障 高 限圧症の患者[本剤 によ り眼圧が上昇すること
がある。
]
(2)自
内障の患者 [白内障が悪化す るおそれがあ る。
]
硝子体手術時の硝子体可視化】
【
限又 は眼周囲 に感染 のある患 者、あ るい は感染 の疑 いのあ
る害者[免疫機能抑制作用 によ り感染症が増悪す るおそれが
ある。
]
×2重 要な基本的注意
共通】
【
(1)l14膜
疾患 に関す る専門知識 を有 し、硝子体手術あるいは
硝子体内注射 に関す る十分 な知識 経 験 のある限科医の
み力'本剤を使用する こと。
●眼内炎等が発 現す るおそれがあるので、本剤投与後 十
分 な観察 を行 うこと。また、異常が認め られた場合には、
直ちに連絡するよう患者に指導すること。
硝子体手術時 の硝子体可視化】
【
11硝子体切除後、灌流及び吸引により本剤 を除去すること。
本剤が限内に残存 した場合は、本剤 の消失が認め られる
まで定期的に観察す ること。硝子体切除後 に本剤 を限内
に残存 させた場合に、無菌性l良
内炎を発現 した症例が報
告 されてい る。
FLが上昇す るこ と/1・
(21■
あ るので、本剤投与後 、眼庄の管
理を適切に行 うこと。
に)白内障等が発現するおそれがあ るので、本剤投与後、十
分 な観察を行 うこと。また、異常が認められた場合には
直ちに連絡するよう患者に指導す ること。
40--70
・ o9∼ 11(生 理食塩
液 に対す る比)
*本 品 lgに 生理食塩液2励工 をカロえて 5分 問振 り混ぜた後ろ過 した液
浸透圧比
※〔
効能 ・効果〕
O硝 子体手術時の硝子体可視化
0糖 尿病黄斑浮腫
К〔
用法 ・用量〕
E子体手術時の硝子体可視化】
II‐
通 常 、本剤 1バ イアル に 4 mLの 生理食 塩 液又 は眼灌 流液 を
注 入 して トリア ム シ ノロ ンア セ トニ ド濃度 が'Omg/mLに な
る よ うに用 時懸 濁 し、ト リア ム シノロ ンア セ トニ ドと して
05∼ 4 mg(懸 濁 液 と して005∼ 0 4rnL)をIIF子
体 内 に注 入 す
る。
なお、懸濁 液 の トリアム シノロ ンア セ トニ ド濃度 は、術式 、
患者 の 状態等 に応 じて適宜 増 減 で きるが、40mg/mLを 超 え
ない こ と。
糖尿病 黄斑 浮腫 】
【
るよ うに用 時 懸濁 し、ト リア ム シ ノロ ンア セ トニ ドと して
4 mg(懸濁 液 として0 1mL)を 硝子体内 に投与 す る。
注)lI意 ―医師等の処 方せんに よ り使用す ること
(1)
Ｌ７
2)硝子体内注射は、無菌条件下で行 うこと。(手術用手指消
5%以
ブ及び滅菌開瞼器等 を使用す ること。
)
代謝異常
3)本 剤投与 前 に、 十分 な麻 酔 と広域 抗菌 点眼剤 の投 与 を行
ヽヽは 需 化 す る こ
る い は悪 化 し
な観察を行 うこと。また、異常が認められた場合には、
直ちに連絡するよう患者に指導すること。
1
その症状が回復するまで機械類の操作や自動車等の運転
め られ てい るので
同糖尿病が悪化す ることが あ るので、血糖恒 の測定等 の観
察を+分 に行 うこと。
×3相 互作用
併用注意 (併用に注意す ること)
桑剤名等
臨床症状 措 置方法
これ らの薬 剤 (錠剤 注
機序 危 険国子
射剤)の効果 を減弱 させ
ることが報告 されている 末梢 組 織 で の糖
ので、件用す る場合 は息 利用 を抑制すら。
者 の状態 を十分 に観察す
るな ど注意すること。
その他
術中低血圧
血中乳破脱水素酵素増加
1)本剤 1バ イアルに l mL以上 (ト リアム シノ ロシアセ トニ
ド濃 度10mg/mLの 場合、 4mL)の 生 理食塩 液又 は眼灌
流液 を加 え、10秒問激 しく振盪 して均 ― な懸濁液 とした
後、必要量 を吸引す る。
2)硝子体 内注入 直前 にシリ ンジ を図の ように10秒間再攪拌
して硝 子体 内に注入す る。
I糖尿病責斑 浮腫l
l)本剤 1バ イ ア ル に lmLの 生 理 食 塩 液 又 は眼 灌 流 液 を
加 え 10秒 間激 し く振盪 して均 ― な懸 濁 液 と した後 、
5%未 満
眼F■上昇
血中カ リウム増加
その他
1硝子体手術時の硝子体可視化】
※4副 作用
子体手術時の硝子体可視化】
li肖
硝子体手術患者 を対象 とした国内臨床試験において、総症
例32例 中 2例 (63%)に 副作用が認め られ、眼圧 上昇 1例
(31%)及 び術中低 血圧 1'J(31%)で あ った。 (承認時に
お ける集計)
眼
体液 電解質
5高 齢者 への投与
一般に高齢者では生理機能が低下 してい るので、注意す る
こと。
6妊 婦、産婦、捜乳婦等への投与
妊婦又 は妊娠 している可能性 のあ る婦人 には治療上の有益
性が危険性 を上回ると判断される場合にのみ投与す ること。
[動物実験 (マウス、ラッ ト、サル)で催奇形作用が報告され
てお り、 また、新生児 に奇形、低出生体重 、副腎不全 を起
こす こと力｀
ある。
]
7小 児等への投与
小児等 に対す る安全性 は確立 していない。(使用経験 がない)
xo適 用上の注意
{1)投
与経路
本剤 は硝子体内にのみ投与す ること.
●)使用方法
共通l
【
l)本剤は保 存剤 を含有 していないため 用 時調製 し、調製
後 は速やかに使用す ること。
2)1バ イアルを複数の患者 に使用 しないこと。また、残薬
は廃棄すること。
乳頭又は網1莫
血流の確認(眼底観察又は間接的な視機能の
確認)を行 うとともに、翌日以降も限圧の定期的な管理を
適切に行 うこと。
経 口糖尿病用剤
アセ トヘ キサ ミ
ド等
インス リン製剤
5%未 満
好塩基球数増加 好 酸球数増
加 血 小板数減少
血液
こ と
ト
血 中ブ ドウ糖 増加 糖尿病の悪化、1 血
中 トリグリ
セ リ ド増加 、尿 中ブ ドウ精 陽
性
糖尿病黄斑浮腫1
【
薬物動態〕
〔
血蒙中濃 度
1硝 子体手術時の硝子体可視化
硝 子 体 手 術 が 施 術 され る 日本 人 思 者 32例 に 本剤 053 8mgを 硝 子体 内に注入 し、硝 子体 手術 時 に可能 な限 り除
去 した と き 血 漿 中 トリア ムシ ノロ ンアセ トニ ド濃 度 (平
均 値)は、投 与後 4時 間 で0 062ng/mL、 投 与 後 (術後)7
日で は定最 限界 (0 020ng/mL)未満であ った■。
●)その他 の副作用
日本 人糖 尿
5●●以 上
5%未 満
眠一
後眼 部
硝子体内薬物拡散
その他
飛蚊症、視力低 下 霧視 眼 の異物感
11例 に
を硝 子体
た
は 、
56日 目よ り84日
(2)
‘，
一
56
49
″
21
_28
35
投 与後H 数 ( 日)
14
7
0
0
02
。6
て
計0 4
ｌ
＝ヽ ︶颯゛ 燎Ｒ堅Ｈ黎 忙鳴
︵
世襄ユー
●卜ヽ
２，黎目
ー‘ツトヽ口ヽ、
′
1
本剤 4 msI肖
子体内投与後 の血漿中 トリアムシノロ ンアセ
トニ ド濃度推移
-10
投与前 1週 後 4週
〔
参考〕
※1眼 組織内濃度
(1)自
色ウサギの前艘部を除去 した摘出眼球 の硝子体に トリ
アムシノロンアセ トニ ド015及 び13● g(ヒ ト硝子体容
積 に対する05及 び4 0mg相当)を投与し、可能 な限 り除
去 したとき、限内残存量 は投与量 の 1%未 満 であった'.
サギ に トリア ム ンノロ ンアセ トこ
後
8週
評価時期
後
12週後
本剤 4m』 当子体 内投与後 の最高嬌正視 力 の推移
薬効薬理〕
〔
1硝 子体手術時の硝子体可視化
プタ摘出服 の硝子体内に トリアム シノロンアセ トニ ド01、
05及 び1 0mg′眼 を注入 し、硝子体 の可視化を日視 にて評
価 した結果、0 5mg/眼以上でlo例全例に硝子体の可視化が
確認された・。
※2炎 症性分子産生に対する作用
は)Lυ ′
″ο試験 にお い て、ト リアムシノロンアセ トニ ドは
リポポ リサ ッカライ ド(LPS)刺激 によるマ ウスマ ク ロ
ファー ジか らの炎症性 メデイエ ー ター (PCE,及び腫 傷壊
を
の トリア ム シ ノ ロ ンア セ
X2メ ラニン親和性
よる と 卜単球 か らの炎症性 メデ ィエ ー ター (ロイ コ トリ
エ ンBマ、ト ロ ンポキ サ ンB,、 イ ンター ロ イキ ン 1′及 び
TNF a)産 生 を抑制 す ることが示 されて いるい。
リ ア ム シ ノ ロ ン ア セ トニ
〔
臨床成績〕
1硝 子体手術時 の硝 子体可視化
硝 子体 手術 が 施 術 され る 日本 人患 者 32例 を対 象 と した非
盲 検 非 対 照 の 第 lll相
試 験 にお い て、硝 子体 手術 時 に本 剤
を05-3 8ngを 投 与 し、 中央判 定 に よ り5段 階 (レベ ル 0
-4)で 評価 した可視 化 の 程度 は下図 の とお で
り あ り、投
与前後で続 計学的 な有意差が認 め られた (*ipく 00001、
wncox。■符号付 順位和 検定)｀
。
有効成分に関する理化学的知見〕
〔
一般名 ト リア ムシノロ ンアセ トユ ド
(Trianlc●olone Acctolude)(JAN)
化学 名 9-Fluoro llβ 21-dihydrOxy 16曖 17
(1-methylethyhdenedioxy)pregn『 14-diene一
3 20-ditne
崚与"
授
与後
式 量状
子 子
分 分性
後部硝子体皮質の可視化の程度の評価
CttH`tFO.
434 50
本品 は自色 の結 晶性 の粉 末で、 にお いはない 。本 品
は‐ タノ ー ル (995)、アセ トン又 は14ジ オキサ ン
にやや溶けに くく、 メ タノー ル又 はエ タ ノール (95)
に溶 けに くく 水 又は ジエ チルエ ー テル にほ とん ど
溶 けない 。
融点 :約 290℃(分解)。
14ジ オキ
旋光度 〔 α〕
摯:+100-+107・ (乾燥後、
サ ン、10mL、 100mm)。
(3:
包 装〕
〔
マ キュエイ ド硝子体内注用40mg lバ イアル 10バ イアル
X〔主要文献〕
1)眼科手術補助剤マキュエイ ド硝子体内注用40mgの臨床試
験 (社内資料→
サギにおける眼内残存量の評価 (社内資料)
剤 マ キュエ イ ド硝子体内注用40mgの 豚硝子
体可視化試験 (社内資料)
8
U R etal:
〔
鍮
ks 9(
るマキ ユ
9)
机
つきましても下訓 こ端 求くだ
の納 酬 こ
さい。
わか もと製薬株 式会社 医 薬学術部
〒1038330 東 京都 中央 区 日本橋本町 2丁 目 1番 6号
)379
TEL l13-3279■
FAX 03-3279-1272
補
し と 製 薬 株 式 会 社
東京都中央区日本橋本町2 丁目1 番6 号
0 登 録商標
01 201211
WPIcH∞
(4)
別l 紙様 式3
(新開発 表用 )
1
2
販
売
峯
一
般
名
ペ ンフ ィル
ライ ゾデ グ配合注 フ レ ック ス タ ッチ、 ライ ゾデ グ配合 注
パ
イ ンス リン デ グル デ ク ( 遺伝 子組換 え) / イ ンス リン ア ス ル ト ( 遺伝子
組換 え)
申 請
4
者 名
・
分 量
成 分
5
・用 量
3
ノボ ノルデ ィス ク フ ァー マ 株式会社
l 筒 又は 1 カ ー トリッジ 3 m L 中 、 イ ンス リン デ グル デ ク ( 遺伝 千組換 え) を
1260 nmol(210単
位 ) 、 イ ンス リン ア スパ ル ト ( 遺伝 子組換 え) を 5 4 0 n l l l o l
( 9 0 単位) 含 有
用 法
ライ ゾデ グ配合注 フ レ ックス タ ッチ
ン
パ
効型 イ ンス リン ( イン ス ツン ア ス ル ト) と 持効型イ ンス リ
本剤 は 、 F q / 速
ン
( インス リン デ グル デ ク) を 3 : 7 の モル 比で含 布す る溶解 イ ンス リ 製 剤 で
あ る。
1
1 通常、成人 では 、初期 は 1 回 4 ∼2 0 単 位 を 1 日 1 ∼2 回 皮 F 注 射す る。 1 日
一
投与 し、毎 日 定 とす る。1 日 2 回 投与
ナる。投 与量 は症状及 び検査所見に応 じ
4 ∼8 0 単 位 で ある。但 し、必要 によ り上
リン ア スパ ル ト) と 持効型 イ ンス リン
E ル 比で含有す る溶解 イ ンス リン製剤 で
ペ
位 を 1 日 1 ∼2 回 、専 用 のイ ンス リン
ヨ 1 回 投 与 の とき は 、主たる食事 の 直前
女与 の ときは、朝食 直前 と夕食直前 に投
応 じて適宜増減 す るが 、維持量 は通常 1
上記用量 を超 えて使 用す る ことがある。
6
効 能
7
備
・効 果
考
承認 番 号
口1 栞
'
処 方せ ん医薬 品 「
薬価 1又載
販 売 開始
ライツデグ°配含注 フレンクスタツチ゛
RYZODEGo FleXTouchO
イ ンス リン デグルデク/イ ンス リン アスパル ト配 含 溶解 インス リンアナ ログ注射液
貯 法 : 凍結 を避 け 2 - 3 ・C に 遮 光 して保 存 す る
使 用期 限 : 製造 後 3 0 ヵ 月( 外箱及 び本 体 に表 示 の使 用期 l P . 内
に使 用す ること)
, L ) 注 意‐
医師 等 の/ 1 L 方
せ んに よ り使 用す る こ と
‐
茉
丁ぷ原ざf恵著1ヽ
1,ボ「だして用爵 Iき 蕗 なご債量iこ
剤 の投 与 を開始 す るこ と. 目 安 と して 1 曰 投 与量 は前 治療 に
お け るイ ン ス リン製斉1 の 1 日 投 与量 と同単位 で投 与 を開始
し そ の 後 の 患 者 の状態 に応 じて用量 を増減す るな ど、本斉,
【
禁患 (次の患者には投与 しない こと)】
I 低 血糖症状 を呈 してい る忠者
2 本 剤 の成分に対 し過敏症の駆往歴 のあ る患 普
組成 ・性状】
【
ン ン
ス ス
ン ン
イ イ
1
添加 物
テ グルデ ク( 遺伝 子組 換 え) 210単 位 (1260 nmoll→
アスバル ト` 遺伝子組換 え) " 単 位 6 4 0 コ瞼 1 ) ` [
フ エ ノー ル
4 50 mo
n-! v /-rv
S16 mg
濃 グ リセ ツン
塩 化ナ トリウム
酢酸 亜鈴( 亜鉛含 量 として)
S70 ng
1 ・4 m 2
82211R
交
イヒナ トリウム
識 別 ( 注入 ボ タ ンの色)
剤ll 性 状
pH
‐
注 射 41
本 剤 は 無 色 澄 明 の 液 で あ る.
7011 780
浸 遣 庄 1ヒ
( 生 ■l l 食塩 液 に 対 す る 比 ヽ
シ ス リ:′′ ′,t■ ″及び イン ス リン ア スパ′
レト●,
の作用特性を考慮の■行うこと(【薬納動な】及び 【
臨床成
績】 の項 参照 )。
‐
,糖尿病用薬か ら本 71に切 り替え る場
(7)イ ン スリン以外 の他 ′
用業 と併用す る場 合は
合又は イ ンス リン以外 の他 の糖尿l■
低用量か ら開始す るな ど、本剤 の作用特性 を考慮 の上慎重 に
行 うこと(【薬物勁態】及び 【
臨床成績】 の項参照),
ー
(8)本剤 の投 与開始 時及 びその後 の数週間は血糖 コン トロ ル
のモ ニ タ リン グを十分に行 うこと。
併用す る他の糖 尿病 用薬 の投与量や投与 スクジュー ルの調
08ヽ 12
【
効籠 ・効果】
イ ンスリン療法が適応 となる糖尿病
【
使用上の注意】
1 慎 ■投与 (次の患者 には慎■に投与す る こと)
(1)インス リン需 要 σ)変動が激 しい患者
)患者
1)手lF 外 傷、感染症等 υ
'項参照)
2)妊婦(16妊婦 産婦 授乳婦等へ の 投与J´
(2)次に掲げ る低血糖 を起 こしやすい患者又は状態
1)重篤な肝 又は腎機能障害
2)下垂 体機能 不全又は扇峰 機能 不全
3)下痢 嘔 吐等 の 胃1,障害
4)飢餓状態 下 規員Iな食事摂取
5)激しい筋肉運動
6"』度 のアル コー ル摂取者
7)高齢者(『
5高 齢者 への投与」σ)項参照)
3相 互 作用 J ll項
8)血糖降下作用 を増強す る栞剤 との併用(「
参
照)
血精を起 こす と事故 につなが るおそれがある患者(高所作業
(3)低
自動車 の運転等の作業 に従事 してい る患者等)
11
漱嘘攣藷野露蕊 墓L‐
塊詰ji敦
1_篠
1=黎
乞
I・
ζ
悦 、
R翌 輩:」
・
∫リマ ン アが ル い と持効型
本剤 は、超遠効型 インス l ■
イ ンス リン( イン ス リン デ グル デ ク, を, : 7 の モ ′
けヒで含有す る
C t t f 議 癸: 治 誉潮遮 た i b 4 ∼ 2 0 単位 を 1 日 1 ヽ2 回 皮下注射
する , 1 日
1 回 投 与の とき は 主 た る食事 の直前 に投与 し、毎 日
牲
手
看
豊
禦
呈
急亀
讐与
竜
1年
ム
l畿
豊と
登
深
盟惜
協
争
111:維
1日
り
量は通常
4 - 8 0 単 位 である 但 し ゼ 要 に よ 上記 用量を超
えて￨ も需す ることがある.
「
‐
‐
………‐
・
補■lt画
(用法「
通する使用罰 哺薇ゞ
1
よ、作用発現が速 いため 食 事 t ‐
, ( 1 ) 本 剤′
直前に投与す ること ￨
lI崎
電《「
。
)作
の
野
誦雪
肥
用
喘中者
融に
討
￨(η
留
、 ざま lil号
駐 `[li鶴
ち
主たる
10f響l鸞 薇
全のう
ラ晏」
j戻
ち“却 酢晰賭割コ
暮
甚た
￨(.サ
晨
=他
の
み
瀧響
健
rL雀
渥
縫
賠
手
は本
￨("轟
キ
確監朔合
剤
で 処置十 ろ ことは適当でな く 速 効型 イ ンス リン製神 を使用
:
i 」1 は 1 日 2 峨 与 の 中間型 又は胸 型 イン スリン製
10″
￨___利 ■iい 1き■分製 竜
り■■■`′ ζツン■■ 21●杢蒼!に変更__
重要な基本的注意
イ ンス リン製剤 の使用 Ltt t、
重要な ことは 適 応の決定 と患
者教育である。日 常 の糖尿病治療 のためにイン ス リンを使用
する場合、そ の 注射法及 び低血糖に対 して患者 自ら も対 71tで
きるよ うに十分指導す る[と ,本 剤 の反下か らの吸収及 び作
用の発現時間は 、投 与都位 血 流 体 温 運 動量等によ り異
ついて も患者教育七十分行 うこと。
なるた め、適 切な注射法 ￨こ
さらに 本 剤 の使用にあたつて'ま必 ず添付の使 用説明書 を
読む よ う指 導 す ること。 また す べ ての器具の安全な廃棄方
法につい てt,1分 指導す る こと。
(2)2型糖尿病 にお い ては、急を要す る場 合以外は あ らか しめ
糖尿病治療 の基本 である食事療法 運 動療法を十分行 つた う
えて,直用 を考慮す ること。
(3)低血糖 をttこす ことが あるので 注 意す ること.特 に 食 事
を摂取 しなが つた り 予 定タ
トの激 しい運動を行 つた場合 低
1■
惜 を弓 き起 こ しやす い.低 血糖が無処置 の状態 で続 くとlF
的障害
血糖昏1垂等を起 こ し 重 篤な転帰(中枢神経系θ,不可'■
死 亡等)をとるおそれがある ●た 低 血糖 に関す る注意につ
4副 作用]の
いて、患者及びその家族 に十分徹底 させ ること(「
項参照)
(4)イ ンス リンの 嘲量が 不足 した場 合 高 血 糖 を起 こす ことがあ
るt7で 注 意 す る こと。
心嘔 吐 眠 気 潮 紅 口
高 血袴が無処 置 の状態で続 く た悪′
渇 頻 尿、脱水 食 欲減退 呼 気 の アセ トン臭 ケ トア ン ド
ー シス 昏 唾等 を起 iし 童 篤 な転帰 を とるおそれがあ るの
で ,直切 な処 置 を行 うこと.
(5)他のインス リン製剤 で肝機能障害が ル,らわれ る との報 告が
い、異常が認 められ た場 合lIイン
あるの で、観 察を 1分 に,テ
ス リン製斉￨を変 更す るな ど適切な処置を行 うこと.
ー
症 の顕在化 又は
(6)急激な血糖 コン トロ ル にllい 棺 尿病網1莫
増悪 眼 の 屁折異常 治療後神経障害(主たして有痛性 )があ ら
われ るこ とがあ るのでrE意す ること
( 7 ) 本剤 l i 無色 澄 明 な液 剤 で あ るため 本 剤 と異 な る作用動態 を
持 つ無 色澄 明 な イ ン ス リン製費 と間違 えな い よ う患者 に十 分
な指 導 を行 うこ と.
嬌味 FT壮
措置ナ注
業剤名等
機序 危 険園 子
末●T■
置 で イン ス リンの
作用 に拮抗す る。
,1胞小 ルモ ン
ユ チ ニル エ ス Iラ ンオー
結合 撃 ェ ス ￨ロ ケン
3
作用
怪 口避II葉
臨床 11状
措置方=
業剤名等
穏lF F用事
ビ グアナイ ドァ菜剤
スル ホ ニル ウ レア系業斉1
速 効摯イ ン ス リン
分lt促進剤
晨グル コンダー t櫃 害剤
チ アプ リジン系薬剤
DP,4阻 吉薬
GLP ■ 容ll ttpll共
等
モ ノア ミン醸` ヒ
醸沐
( M Ю ) ■= 剤
ニ ハ キ F ■つつ 剤
ノ,レト ￨プ チ リ ン'量酸 塩
等
し餃 誇 = 体
サ リチ ′
ア ス ヒ リン
,テ ンザ ヽ ド
π腫巧 刹
ン ク コホ ス フ ァ ミ ド
水 和物
「週断剤
アログラノ , ―ル
塩 醸塩
アテ ′ロール
レ
ヒシ ヽロー ソ
皿 糟 ● 卜r 用
の増 強 に よ る
低血 糖症 状 が
あ 1 , われ る こ
とがある. F 用
す る場 合 は m t
糖 値そ の他専
者 の 状 態 を十
分 観 察 しな が
らl t 与す る こ
4 副 作 用J
と( 「
の項参照) .
血惜￨●卜IT'月か 噌,螢され
る
イ レス ルン分ユイ
鮭進 糖新
生 抑ホ1 作用 に よ る血 請 l ●
ドl t 川″有す る_
機 序は不明 で´, ろか イ ン
ス リン感 受性 を増強 す る
な どの報告 がある.
の感 賞
r .に
●対' る 0 細 1 こ
性 の 売進 や イン ス リン●
1 等 に よ う血偕
月 ■ の増 力
降下作用 を有す る. ま た
で弱 い イン ス リン檬
ボ1肖
● H を 有す る
イ ン ス リンが結 合す る抗
“ の生成 を抑制 t そ の結
合部 位 か ら r ン ス リンを
遊離 させ る可能 t ■
があ ろ
レ, ツ シ , こよ る● l l
フ ￨ヾ
の
l
僣 か ら 回 復 反 L をl l 制
す る よ た 低血緒 に対す
る交 感 神 経 n の 症 状 ( 振
戦 動 悸詢 をマ ス ク し
l r 血精 を遷 延 さ■￨ る 可能
性 があ る
機 Ft不明
上増 強等
イ ン ス リン感 彙ヤ
′
,イ
F 用 によ り 本 斉1 の作用
■増: n する_
F 帳 で の イ ン ス リ ン 分 ′̀
々 増 加 させ る こ とに よ り
低 血結 を起 こす と考 え ら
れ ている 腎 機能低 下 _ t
l史
状態 ′' 選延 t 養 不良
過 量投 与 が 危 険 因 子 とな
る
, ア ン ド系 」1 “剤
トリ ク ロ ル メチ ア ジ ド
ン ク コベ ン チ ア ' ド
日腎反質 ステ ロイ ド
ブ レ ド‐ プ ロン
トリアムシ ノロン
NCTH
テ トラコサ クチ ド酢 酸塩
イ ン ス ツン 分 工 lT用 を誌
め た との 栞 告 が あ る .
・
皿 ￨.●
II作 用 ″ ソ ウム 業 大 か 閲 与 丁 る と
。
)減 弱 に 1(る 考 え られ てい る. カ リ ウ エ、
高血 糖症 状 が 欠 乏 時 に は ltt糖 上 昇反 応
あ らわ れ る こ に対す る 0 1 日胞 t r ィンス リ
ン分泌能 が低下 す る可能性
と が あ る (「2
■ ■ な 基 本 的 が ま, ろ
注 意 ,の 項 参 ■ 新 生 ■ 延 筋 囚 泄 社 1 目
照)
肪 組 織 か : , のア ミ ノ醸 や 脂
l■用 す る場 合 肪 酸 ′) i 嵯誰 促 進 、 キ 1 肖担 載
は 血 橋 値 そ の での イン ス リン感 員 性 l I ト
他 患 者 の 状 態 等による血袴上昇作用を有
を十 分 観 察 し ・
「る_
た が ら■ 与 十 椰1腎凩 質 中憾 `ヽ に ■ ヽ結
るこ と,
質 コ ル チ コ イ ドの 分 を̀が 増
力1す る 情 質 コ ル チ コ イ ド
は 粘 新 ti進
筋 内組 織
ヽ
働 組 織 か ら ●,ア ミ ツ醸 や
1旨肪 酸 の 遊 離 促 進 末 梢 組
織 で の イ ン ス リン 感 ■ 性 低
下 等 に kる 血 崎 上 昇 作 用 を
有十 ろ
ア ド レす リン
ンカ ゴン
グ′
イ
ヽ謝されて指になるため
血膚値が上昇司る
ろ
氏 木 1 ヒつ 代 前 / ・
牡罰
こ と に よ る血 糟 上 昇 作 用
″ 育 す る_
イ ン ス リン● 瓦性 を増 強
が ある
す るおそオし
イ ン ス リン, 泌 煎 制 作用
■有す る
フ ェ ニ トイ ン
機序 不 明
ンベ ン プ リン コハ ク酸塩
ブ ツヒラ ミ ド
ビル メノー ′
崎 餃塩
水和物
授 ク リセ ツ ン
ι
ダテ ア ー′
ク ロ ラ ム フ ェニ コー ル
サ ィレフ ァ 副
IL置 で の イ ンス リン
ボ i自
感 受 性 を低 Fさ ビるた め
耐糖熊喧=ヤ 記 「十
イ ツニ アジ ド
クマ リンス薬剤
ワル 7 ア リンカ リウム
´tサ フ ィプラー ト
二 ,テ ン餃
権庁 危 険 因子
悟新t i 進 末 I H での信 利
用l l 帯
1 イ ン ス リン分l t 加
詢 に ヽる血 階上昇 作用 を有
→イ
,
ー
稽 新 生 冗 退 1 + グ リコ ケ
ン 分 解 促 進 に よる 血 糖 上 昇
作 用″有 す る
甲状腺 ホル モ ン
レボ チ ロキ シン
ナ トリウム水和物
■爆 甲l l 腺
惜新生π[ l l 1 / リ コーケ
ン分海
7 [ l l l によろ血僣上
昇l l , H を
有する.
成 長 ホル ■ ン
ソィ トI I ヒン
ア イ ン ス リン様 l F 用に よ
る血僣 「昇作用 , 有 す る
ヒステ ロイ ド
蛋 ■同イ
メスタ ノロン
ノマ トス タ ナ ン ア ナ ロ /
製剤
オ ク ト レ オ チ ■酢 魏
ラ ン レ オ チ ド酢 酸 塩
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1 率卜{ F 用
,さ
の増強 に 上る
4
低血僣症状( 「
鵬作用 」の項 参
撃 卜 又は減 囁
によう高血借
症k 2 菫
妻
な基本 的注意 J
o ) 墳参 照) があ
らわ十t る こと
があ る.
併 用 す る場 合
演血袴値 その
他患 者の状態
を 十分 観 察 し
な か ら投 与 す
る[ ■
機 序 不明
イ ンス リン ノ ル ″ コ ン
及 び 成 長 ホ ル モ ン等 = い
● 市 抗 ￨ ￨ に調 節 l t ' H を1 ,
つ ホル モ ン間 の バ ラ ン ス
が 変 化 す る こ とが あ る
4 ヨ 作用
日本 人が参力Πした臨 床試 験 におい て 安 全 L 評 価対 象症 例 4 8 0
例 中 4 5 例 ( 9 4 % ) に 5 6 件 の 副 作 用( 臨床検査値 異常 を含 む) が認
め られ た。当該試 験 に参 カロした 日本 人症例 3 1 9 例 にお いて は、
2 9 例 ( 9 1 % メ こ3 7 件 の副 作用 ( 臨床 検査lL●
異 常 を含 t , l P u iめ認ら
れ た. 令集 団 にお りる主な畠1 作用 は 糖尿 病網 膜症 , 例 ( 1 5 ●
Ol
体重 増 加 6 例 ( 1 3 % ) 、 注射 部位 反応 3 1 1 1 ( 0 6 % ) 及び頭 l H 3 例
( 0 6 % ) で あ つた( 承認時 ) .
( 1 ) 重大 な副作 用
顔 面蒼
り低血 精 : 低 血 緒( 脱力感 俗 怠感 高度 の 空腹感 、冷 汗、
自 動悸 振戦 頭痛 め まい 嘔気 知覚 異常 不安 興奮 神
経過 敏 、集 中力低下 精神 障 害 、痙 摯、意識障害( 意識 混濁 、
昏
睡) 等) があ らわれ るこ とが あ る
なお 、 l t 々に進行す る低 血 糖 で t 、 精神 障害 意 識 障害等
が■ で あ る場 合 が あ るの で 注意す る こと, ■ た 長 期 にわ
た る糖 尿病 、糖尿 r l 性神 経 障 害 β 遮 断剤 投与 あ るいは強
化 イ ン ス リン療 法が 行 われ て い る場 合で は 低 血 糖 の初期
の 自党症状( 冷汗 振 戦等 ) が通 常 と異 な る場 合や 、自党症 状
が あ らわれ な い まま、低 n t 糖あ るいは低 血糖性 昏 睡 に陥 る
こ とが あ る.
低 血糖 症 状 が認 め られ た場 合 に1 よ
通常 は シ ョ糖 を経 口根 取
し、α_ グル コ ンダー ゼ阻 害 剤 とのl ■
用 によ り低 血糖症 状 が
認 め られ た場 合 にはプ ドウ糖 を経 摂 取す る こと。
経 口摂 取 が 不可能 な場 合 は ブ ドウ糖 を静脈 内に投 与す るか
グル カ ゴ ンを筋 F l 内又は静 脈 内投与 す る こ と。
低血 糖 は臨 床的 にい った ん 回 復 した と思 われ る場合 に も後
で再 発す るこ とが あ るの で 経 過観 察をT L 続 して行 うこ と
が必要 で ある. 本 剤 の 作 用 は持 続 的であ るた め l L の 基礎
イ ンス ツンの補充 に用い る製 剤 と同様 に 低 血糖症状 の 口
復 が遅延 す るおそれ が あ る
2 ) アナ フ ィラキ シー シ ョック( 頻度不明) : ア ナ フ ィラキ , ― ン
3 ッ ク( 呼吸 困難 血 圧 低 下 頻 脈 発 汗 全 身 の 発疹 、血
管神経性 浮腫 等) をt ・こす こ とが あるので 観 察 を十分 に行
い 、異 常 が認 め られ た場 合 には投 与 を中J L し、適切 な処置
を行 うこと‐
副作用発現頻′
05■ %未 満
頻度下明
過 敏
fF
神 経
ネ
ア レル ギ ー 華 麻 疹 そ
う= 咸
頭痛
糖 民病 網膜症 ゆ 頭在 化ヌ
, t 靖■
江 射 吉` 位
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・
J ボ デ ィ ス ト ロ フ ィ ー 注今
上部位反応
(`痛
皮 下1 旨
L t の芳祐 」巴0 単 ヽ そ う痒 硬結等)
.II 治
l・″ヽ
llt■ ￨に 軒 11■
111■ ●て い
6 高 齢
亀ミぶ警 量は生理機 能 が低 下 してい ることが多 く lll血
糖 が起 こりやす いので 用 量 に留意 し 定 期的 に検査 を行 う
な ど慎 重 に投 与す る こ と。
illl:鰊 囀騨砕1)M
i 8 時間 であ つた。
6 妊 婦 ・産婦 ・授撃t婦等 へ の投与
本剤 の妊娠中 の投 与 に関す る安 全性 は確 立 してい ない。
`1娠 した場合 あ るいは妊IIFが予演￨され る場合 には区師に知
らせ るよ う指導す る こと。
7 小 児等 への 投与
小児にお ける有効性及 び安全性 は確立 して いない.
8 過 量投与
(1)断
2重 要 な基本 的注意 Jの項(3)及
籠 「 よ ることが あ る(「
4副 作用Jの 項参照).
び「
(2):「
￨:(イ
F喜
程
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量
換
「
名
竃[書
嵩
彗に
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籍象
嵯
霙
と 4 副 作用 J の項 参照
切 な処 置 を行 うこ
2 4 時 間 を超 えて い た.
九
(「
9 適 用 上 の注意
(1)投
語繊花 の栞 剤 との 況 合 に よ り 成 分が 分解 す るお それ が ' ,
るた め 本 剤 と他 の薬 剤 を混 合 しな い こ と.
°
断 紫 1 , 冷蔵 庫 に入れ ず 室 温 に保 管 し 4 週 間l l l l F 用
す る こ と, 接 つた場 合 l t 廃棄 す る こ と.
Ogf:鼎
雷び舶 内に時 しな い こ と. 皮 下I I I し た とき、 ま
れ に 注射針 が 血管 力に入 り、注射後 直 ち に低 血糖 が あ らわれ
る こ とが あ るの で注意 十 るこ と。
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2 ) 本剤 ど A 型 専用 注射
3 1 R 苦 蘇群 ￨ : 輩ξ馨 賃 9 軍 テ駐 讐諄
法 を患者 に十 分指 導す る こ と。
3 ) イン ス リンカー トリ ッジにイ ンス リン製剤 を補充 しては な
:llli「
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[nili:袂
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と.
6 ) イン ス ノ′カー トリッジに ひびが入 て, てい る場合 は使 用 し
な ￨ ヽこ と.
7 ) ' 本 の フ レ ックス タ ッチ を複 数 の 患者 に使 用 しない こ と,
, 0 そ の他 の注 意
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′ィ ルに違 いは認 め られ なか つた。
卜分観 察 t な́か ら投与す ること.
【
薬物動 態】
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単位 A 3 に 担 当
若年 者 n ‐1 3 、高齢者 n ‐1 4
理】の項参照) .
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・末期督 疾患 を有す る患者 につい ては 投
う き= 出 した ハu C , . s 。
6 重度
工言 n ¨ 軽 A , ‐ 6 中 年度 n ‐
n ‐6 末 期 n "
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4言
頁￨ ' 1 3 1
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軽度 /正 常
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及 び低 血■ を■' し た患 者 の■ 合( % )
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l!{NGSP)ALr
j:;.s,.1t r i;
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1
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学的知見】
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13)JOnaSSen i ct al i Pharnl Res 2',2104(2012)
14)R1lodes C J etal i Eur,Clin lnvest,32,supp1 3(2002)
文献請求 先及 び問 い合わ せ先】
【
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ノボ ノルデイ ク フアーマF l 式会社 ノ ボケア相談室
〒 1 0 0 0 1 0 5 東京 都 千 ヽ 口 区 , t の内 2 卜 1
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訴
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日本標 準商品分類番号 1 872492
承 認 番号
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ライプデグ°配含注 ベンフィJレ
劇薬
'
lkn方
せ ん 医薬 品・
販 売開始
薬 価収 載
RY20DECO pen6‖
0
インス リン デグルデク/インス リン アスパル ト配合 藩解イ ンス リンアナ ログ注射液
C に 遮 光 して保 存す る.
貯 法 : 凍結 を避 け 2 ∼8 °
使 用期 限製 造後 3 0 ヵ 月( 外箱及 び カー トリッジに表示 の使 用期 , 内 に使用す る こ と)
注 ) 注 意‐
医師等 の 処方 せん に よ り使用 す る こ と
Tな
「
こ禾
コ慧tt■ J2■ だ[￨ドどな ど慎董「
場ゝ f慧著1'関 ぎ′
1 斉 1の投与 を開始す ること。日安 として 1日 投 与量は前治療 に
￨ お ￨するイ ンス リン製4の 1日 投 り量 と同単位 で投与 を開始
【
禁忌 (次の患者 には投与 しな いこと)】
1 低 血糖症状 を早 している患者
2 本 剤 の成分に対 し過敏症 の既往歴 のあ る患者
￨ お
組成 ・性状】
【
ス
イ
一
ン
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ン
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ン
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添 加物
テ グル テ ク( 遺伝 子 組 換 え ) 210単位 (12∞nmdソ・
ア ス パ ル ト` 資伝 子 組 極 え、 90単 イ
ヤ rS40■mo'■
フ ェ アー ル
450 mo
1´
n ク レ ゾーノ
5 16 ng
濯 ク リセ リ ン
570m2
i化ナ トリウム
:
の
1
品 ぷ
モ ニ タ リングを十分に行 うこと,
ウスケジュールの調
装黒1量91首=炉黎憂穿投与量やF・
【
使 用 上の 注意】
= 弩1 剤
本 却￨ は無 色澄 明 の 液 であ る.
7011 780
08∼ 12
′ 'ダ ′
ス リサ
しテ ク及びイン ス リン 7ス
パル ir,111● は 6●出
rl・ 1する
効籠 ・効果】
【
イ ンス リン療法が適応 となる糖尿 病
・
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……………・
罷f場
1‐
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1[][;繁
][i]i:[槽
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1_癖
鮨【
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用法 ・用量】
【
本 剤 は 、超 速 効型 イ ン ス リン{ イン ス リン ア スパル ト) と持 効型
イ ンス リン( イン ス リン デ グル デ ク) を 3 : 7 の モ ル比 で含有す る
溶解 イ ン ス リン製剤 であ る.
通 常、成 人 では、 初期 は 1 回 4 ∼2 0 単 位 を 1 日 1 ‐2 回 専用 の イ
ンス リンペ ン型 注入器 を用 いて皮 下注射 す る 1 日 1 回投 与 の と
きは 主 た る食事 の 直 前に投与 し、毎 日一 定 とす る。 1 口 2 回 投
与 の ときは 朝食 直前 と夕食 直前 に投 与 す る 投 与量は症 状及 び
検 査所 見 に応 じて, 適
宣増 減す るが 維 持 量 よ通 常 1 日 4 ∼8 0 単 位
であ る. 但 し 必 要 に よ り L 記 用 量 を超 えて使 用す る こ とが あ る.
て 用法Ttt■l_m4する使用■b注壼'
1
の
た
め
こ
与
す
る
と
、
事
品
摯
食
の項 鼎す
参照 ) .
務
ぽ
驚
10剛
￨
:(2)適 用 にあた つて ま
の
の
: (
、本剤
作 用時間や患者 病状に留意す :
― `1 1
■ イ
′人
・●1 ■09 イ
ソノ表
! ほ￨に、患者
剤ど
と p司様
こ
、 思 F の 病状 が本剤 :
つ る■
季り
`型 割
製 コl 的特 l l l に
適 す る場 合 に 投 与 す る こ と.
の
鷲i渕齢鱈よ
謝￨
1:卜
lJ笏
[雌
ドト
( 4 ) イ ン ス リン依 存状態 にあ る患 者( 1 型 糖尿病患者 等) には 他
:
(本莉は1日1回
投与とするこ￨
?メκ
=笙
瞥1詳
副
颯
型智子
の
と
項参照
(【臨床成績】
、
￨(5)糖
′
′ 尿f―性昏睡 急 性感染症、手 術 等 緊急 の場 合 に 本 剤 の み
(5)
´k丁選
￨｀I危讐手=讐LF括営1祢
馬
一
董ギツr『
´り
・
襲
ヽ
罰T准
一……
言
￨
￨
千f I 二.
瞥
1 慎 菫投 与 ( 次の 患者 には 慎■ に投与 す るこ と)
( 1 ) インス リン需要 の変 動 が激 しい 患者
1 ) 手術 、外傷 、感染症 等 の 患 斉
2 ) 妊婦( 6 妊 婦 産婦 授乳婦 等 へ の 投与 J σ) 項参 照 )
( 2 ) 次に掲 げ る低 血 糖 を起 こ しやす い患 者 又は状態
1 ) 重篤 な肝 スは腎機能 障害
2 ) ド垂体機 能 不 全又は副 腎機 能 不全
3 ) 「l l l 嘔吐 等 の 胃腸 障害
4)劇
t 餓状態 、不規則 な食 事I I 取
5 ) 激しい 筋 肉運 動
6 ) 過度 の ア ル コー ル摂 取者
) 項参 照)
7 ) 高齢者 ( 「
5 高 齢者 へ の投 与 σ
8 ) 血糖 降下 作用 を増 強す る薬剤 との 併用( 「
3 相 互 作用 J σ) 1 8 参
照)
( 3 ) 低血糖 を起 こす と事故 につなか るおそれ が あ る患 者( 高所 作業
自動車 の運転 等 の作 業 に従 事 して ぃ る息 者 等 )
適量
pH
￨
躙
nl`鷲9徴
舗鵬懸鶴製潮:管
繁楓
10名
1 低 用量か ら開始す るな ど、本斉1 の作用F r 性を考慮 の上慎重 に
行 うこと(【薬物動臓】 及び 【
臨床威績】 のlF参照)。
。
ール
ロル
のね
の数週間
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の
想
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トロ
￨(m渠
現
投与開始時及びそ
隼
蹴驚
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響
後鷹
霜響は血糖
渕コン キ
(3)本剤
7rt1a//r-
浸透圧 比
` ■■' 塩 " に 対する比ヽ
:
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F]話
適量
ス
ヽ0,イヒ‐ ト リ 'ン2、
1
11':[ヒ
82211e
塩酸
杉性 状
剤′
嵯鷺
1 74 me
酢 酸 亜 鈴 ( 亜鉛 含 量 と して )
識月1 ( カラー 帯 の 色)
温 雛
‐
聖!轟
滉:聾
贔』1貿亦
￨
2 重 要 な基 本 的注意
( 1 ) イ ンス リン製斉 の 使用 上最 も重要 な こ とは 適 応 の決定 と思
者教 育 で あ る。 日常 の結 尿病 治療 の ために イ ンス リン を使 用
す る場合 、そ の 注射法及 び低血糖 に対 して患 者 自 らt , 対処 で
きる よ うに十分指 導す る こ と。本斉1 の皮 下 か ら′) 吸収 及 び 作
用の ヽ現時 間 は 投 与部位 、血流 体 温 運 動 量 等 に よ り異
な るた め 適 切な注射 _ t につい て も患者教 育 を十分 行 うこと。
さ らに 、本剤 の使 用 に あた つ ては 必 ず 専用 のイ ン ス リンペ
ン型 注入器 の使 用 説明書 を読む よ う指 導す る こ と ま た す
べ て の器 具 の安 全 / 1廃
・棄 万法 につい て も十 分指 導す る こと.
( 2 ) 2 型 糖 尿病 にお い ては 急 を要す る場合以外 は あ らか しめ
糖尿病 治療 の 基 本 であ る食事療 法 運 動療 法 を十 分行 つた う
えて適 用 を考慮す る こ ■.
( 3 ) 低 l t 精を起 こす こ とが あるので 注 意す る こ と, 特 に 食 事
を摂 取 しなか っ た り 予 定外 の激 しい運動 を行 つた場 合 低
血 糖 を弓 き起 こ しやす い。 低血糖 が無 処 置 の状 態 で続 くと低
血糖 昏睡 等 を起 こ し 重 篤 な転帰( 中枢神経 系 の 不 可逆的 障害
死 亡 等) を とるお それ が あ る また 低 血糖 に関す る注意 につ
いて 、患 者及 びそ の家 族 に十分徹底 させ る こ と( 「
4 副 作用 J の
項 参 照) .
( 4 ) イ ン ス リンl l 用量 が不 足 した場 合 高 血 糖 を起 こす ことが あ
るので 注 意 す る こ と.
高血 糖 が無 処 置 の状t t で続 くと悪 心 、嘔 吐 、眠 気 、湖紅 口
渇 頻 尿 、脱水 食 欲 減退 呼 気 の アセ トン臭 、 ケ トア ン ド
ー シス 昏 睡等 を起 こ し 重 篤 な転帰 を とるお それ があ るの
で 、適 切な処置 を行 うこ と,
との イン ス リン製割 で1 + 機能障害 が あ らわれ る との報 告が
(5)イ
あ るの で、観 察 を十分 に行い 、異常 が認 め られ た場 合 は イン
ス リン製 剤 を変更 す るな ど, 菌切な処 置を行 うこ と。
ー
( 6 ) 急 激 な血 糖 コン トロ ル に伴 い 糖 尿病 網 模症 の 顕在化 又 は
増 悪 眼 の 屈析 異 常 治療 後神経 障害( 主 と して泊痛性 ) があ ら
われ る こ とが あ るの で注 意す る こと
( 7 ) 本 剤 は無 色澄 明な液剤 で あ るた め 本 剤 と異 な る作用動態 を
iξ
獣粧ご選1_1
持 つ無色澄明な イン ス リン製剤 と間違 えない よ う患者 に十分
な指導 を行 うこと。
幅 床征 状
措 置方 法
薬力名等
機 7‐危 険因子
結 合 型 エ ス トロ ケ ン
3 相 互作用
案却1名等
床症 よ
彗看 方 法
機庁 危 険 因 ■
糖尿病 川準
ビ′アサイ ド系葉剤
スル ホニル ウ レア系薬剤
勘 型 イ ンス リン
分 `r足進剤
‐
Hl
α′ル コン ダー ビlfl害
チア プ リツン系栞剤
DPP 4阻 害薬
CLル ]三 容ドlF動葉
等
モ ノア ミン馘` ヒ
解素
( M A O ) 阻 害押￨
1■
￨卜 lF'￨
, 昔「
の増 強 に よる
症状が
低lll緒
あ らわ れ る こ
用
とが ある. l ■
す る場 合 は 血
糖 値 そ の 他息
者 の状 態 を十
分費 案 しな が
ら■ , す る こ
4 劇 作用 ￨
と( 「
の項参照) .
血橋 饉 下作 用 が増 強 され
る
三 環 系 抗 うつ 副
イ ル ト リフ チ リ ン 塩 酸 塩
等
1 1 ッチル餃誘 早「
ア スヒ リン
エテ ンサ ミ ド
抗 腫 易 目1
ン ク r`ホ ス 7ァ ミ ド
本 和物
卜遭断仰
プ ロプラ ノロー ル
塩酸塩
ン
アテ ノローソ
ピン ドロール
イ ンス リン, ' ビ促進 I 新
生抑 需1 作用 に よ う血糖 降
下4 用 を有す る
機「 l t イ明 であ るか イ /
ス リン感 ■性 を増 強 す る
た だの報告 があ る
の恐 i
指 にヽす る o 綱 i 己
性 の 売 進 や イ ン ス リン利
用 率 の 増 加等 に 1 る 血糖
降下作用 を有す る. よ た
キ l H で弱 い イ ン ス リン様
作I H を有す る
イ ン ス リンがヽ ぎす るπ
1 ´その結
体 の 生成 をl t l 制
合 部位 か ら r ン ■ リンを
ル,る
i結
済
=き ,卜る可能1■力｀
ア ドレナ リンに よう世 I t
) 回復反 応 をl r l "
糖か [,′
す る。また 低 血椿 にヽす
る交 感 神 経 系 ′' 症 状 ( 振
戦 動 悸等) をマ ス ク し
lll血
措 を選 延 させ る可 能
イ
■力ヽ
ル,ろ
クマ リン糸栞●J
ム
ワル フア リンカ リ￨ ン
タロラムフェニ コール
ー
ベ ザ フ イア フ
機 序 不明
サル 7 ア 曰
F 臓 での イン ス リン, 泌
を増加 させ ることによ り
l r 血拌 を起 こす と考 オ ¨
れ てい る. 腎 機能 低下 笙
腹状態 の選延 栄 贅不 良
過 量 投 与 が危 険 口子 とな
る
用 そ証
イン ス リン, 泌 1 「
めた との報告があ る.
ヽク酸h
t ン ゾ リン コ′
ン´
ンソヒラ ミ ●
―
ヒル メ ′ ル塩酸塩
水rl物
, ア シ 「糸下I ス別
r
,
ル
メ
チア ン ド
トリク
ンク ロベ ンチア ク ド
籠野真資 ステ ロイ ド
ブ レ ドニ ノロン
トリア ムシノ ロン
AC]H
テ トラコサ クチ ド酢酸塩
ア ドレナ リン
機 序 不明
イ ン ス リ ン 感 受 t増 強 等
の 作 用 に 員り 本 剤 の 作 用
を増 強 す る
血 種 峰 卜■ 用
の減 弱 に よ る
高 血緒 症 壮 が
あ らわれ る こ
とが あ る ( 2
■■ な= 本 的
注 意 J の項 参
照) .
併 用 す る場 合
は 血l ●値 そ の
他 息 者 の状 態
を十 分 観察 し
与す
な が ら1 ■
ること.
カ リウム喪 人か間 テつ 0 と
している. カ リウム
考' ら オ
矢乏時 には l l t 精上昇反応
に対す る o 細 胞 ク' イン ス リ
ン分l L i L 低
が 下す る可能性
がある_
橋 新 生 冗 進 筋 口 肛 社 1首
肪 組 織 か ら, の ア ミ ノ酸 や 脂
肪 酸 の遊 HLイ
足進 末 梢 組 織
での イン スリン感受性 低下
等 に よる血糖上昇 作用 を有
→‐
ろ
畠, 腎反 質戸1 “l T 月によ ' 砧
ヽ曽
質 コル チ コイ ドの分 l t 力
力0 1 る 。惜質 コル 千 コイ ド
は 糖新生売進 筋 内担識
脂肪組 織 が , , のア ミノ酸や
脂筋酸 の遊離 促進 末 l H 紅
織 での ノンス リン感■性低
下等 に よる血精上昇 作用 を
有す る
甲状 腺 ホル モ ン
レボ チ ロ キ シ ン
ナ ト リウム水 和 効
占 爆 申十 腹
成 長 月フレモ ン
プマ トロ ビ ン
り
1 胞ホルモ ン
レェ ス トラ ンオ ー
ェ チ ニソ
末 硝 ■ 晟 で の イ ン ス リン
感 受 性 ´ 低 下 させ る た め
耐 僣 絆 瞳 ■ ´ ra rす
薇 タ リセ リン
代 謝 され て 情 に な る た め
而 悽 値 が 「早 す る
イ ソニ ア ン ド
民 水 化 7 7 1 ヽ謝 を 阻 言 す る
こ と に よ る 血 糖 上 昇 rF・用
を有 → ろ
′ナ /― ル
ノ ン ス リン抵抗 性 を調 強
●
■るおイ' L が あ る_
フ ェニ トイン
イ ン ス リン分 泌抑 制 「 用
■有 す る
奎 曰 同 ` ヒス プ ロ イ ド
メス タ ノコ ン
`グ
ソマ トス タテ レアナ ●
製剤
オ ク トレオ ■ ド酢酸塩
ラン レオチ ド酢酸塩
輛新生 i t t I T グ リコー ケ
ン分解促進 に よる血糖上昇
作用´有十 ろ^
楯勁生冗遅 I t ′ リコー ク
ン分 解 促進 に よ る血糖 上
昇作用 を有す る
抗 イ ン ス リ ン様 l r 月 に よ
る 而 綺 「早 l ●月 を 有 す る
木 脩肛 蔵 で イ ン ス リンの
作用に拮抗 す る.
血梧降下作用
の増強 によ る
`
低 血糖症状 (「
副作用 ￨の項 '
熙)又 ●減弱
に よる高血綺
2■ ■
症状(「
を■本的注■J
権序不明
ノンス リン グ ル カ ゴン
及び成長 ホルモ ン等 互い
に拮抗的 に調節 作用 を 1 ,
つ ホルモ ン間 のバ ラン ス
が変 ` ヒ
す る ことがあ 島.
の項参照) があ
ら, オt ること
がある
併 用 す る場 合
は血糖 値 そ の
に息者 の状態
を 1分 観 察 し
な が ら投 与 す
る: ■
` 副 作用
日本 人が参加 した臨床試験において 安全性評価対象症例 480
)扇
J作用(臨床検査値異常 を含む)が認
例 中 45例(94%,)に5611:σ
め られた。当該試験 に参加 した 日本 人症例 319例においては
29例 (91%メこ37件 の冨J作用(臨床検査値異常を含む)が認 めら
における主な副作用は 糖尿l●
綱膜症 7'K15・●
れ た.全集￨■
〉
●
体重増加 6 Fl(13●
)、注射部位反応 1倒 (06%)及び頭痛 3例
(06%)であつたは 認時)・
°モ f電
鍋鯖
筆場
1論
淵 亀
留籍
7蹴Ⅷξ竃
)つ
暉豪
島 で ま 辞 l雹 轟 身 は 精神 障害 意識障 害等
が 主で ある場 合が あるので 注意す る こ と。 また 長 期 にわ
た る糖尿 l ●
、糖 尿病 性神 経 障害 、β遮 断斉1 投与 あ るいは強
、低 血 糖 の初 期
化 イ ン ス リン療 r ■が行 われ てい る場 合 で1 ま
の 自党 症状( 冷汗 振戦 等) が通 常 と異 な る場 合や 白覚症 状
が あ らわれ な い まま 低 血 精 あ るいは低血 糖性 昏 睡 に陥 る
こ とが ある.
通常 は シ ョ糖 を経 口摂 取
低血糖症状 が認 め られ た場合 に' ■
用 に よ り低 血精症 状 が
し f l グ ル コシ ダー ゼ 阻 害剤 とのl ■
認 め られ た場 合には ブ ドウ糖 を経 口摂 取す る こ と.
プ ドウ糖 を静脈 内 に投 与す るか
経 口摂 取が 不 可能 な場 合 ￨ ■
グ ルカ ゴ ン を筋内内 又は静 脈" 投 与す る こ と。
低血糖 は臨床 的 にい ったん 回復 した と思 われ る場 合 に 1 ) 後
で再 発す る こ とがあ るの で、経過観 察 をl t 続 して行 うこ と
が 必要 で あ る。 本 剤 の 作用 は持続 的 で あ るた め 他 の 基礎
イン ス リンの補 充 に用い る製剤 と同様 に 低 血糖 症状 の回
復 が遅 延す るおそれ が あ る。
2)ζ島
λ
監
二
子
基
薔
童
修
「
循
服
f蛯
墨
ξ
膊 尋
t子
市亮
正漫
踏孫楯
霧
、
ま
O軍
幕
写
鷺ミ
戦ζ
ド
難j曇
を行 う こと・
積 新 生 冗 嘔 禾 硝 ■ σ' 猪利
用 Il制 イ ン ス リン分 泌 抑
制による血燎上昇F 用 を有
する
タル カ ゴン
経 口理 妊 薬
ニ コ 千 ン餃
副lF月 発■頻度
0 5 ∼, % 未 満
東 度 不明
過 敏
症
神
系
経
注 射 部位
ア レル ギー 零 喘疹 そ
う痒咸
頭痛
リホ デ ィ ス トロ フ ィー
姜縮 胡巴厚等)
( 皮下脂I I I)′
糖尿病網蔭症 の頭在 化 又
は増黒
=(ガ 捐
= 射 部位 反 応 ′
そ う痒 硬結等)
くlt督吼で",, 市 'の 1`“ Ⅲに■■ 文 t市 ヽ じ 〔ヤ
る
5 高 齢者
誉慇 響 暑は 生理機 能 が低 下 してい る ことが 多 く 低 血
糖 が起 こ りやす いの で 用 量 に 留意 し 定 期的 に検 査 を行 う
な ど慎 重 に 投 与す る こ と.
l‰
,お
島
'1:メ
1機
ツ
サ
〕[お
う
つ
た
17族
l仏
た
蓬し
。
進
18時 間 であ つた。
6 妊 婦 ・産 婦 授 乳婦 等 へ の 投 与
に
知
茶
に
な
Li市
品
幸
艦
:賛
:L春
鹿
9[暢
馨
91:F層
斑
梨
ること
t,せ る よ う指 導 す
.
7 小 児 等 への 投 与
小児 にお け る有 効性 及 び安 全性 lt確 立 して い な い。
8 過 量投与
(1)艦
2重 要 な基本 的注 意 Jの 項(3)及
亀 舞と こる ことが あ る(「
4冨 1作用 」の 項参 照 ).
び「
(2)首
モ
i:
￨:￨:￨こ
[::皇
「
￨:F出
窯
筆
嵩
,i徳
iFi:I:;:彙
塊
:]せ
24時 間 を超 えて い た.
4副 作用Jの項参照).
切な処置 を行 うこと(「
9 適 用 上 の注意
い)獅
言Lの 薬剤 との混 合 によ り 齢 が分解 す るおそれ が あ
るた め 本 剤 と他 の 稟斉1 を混合 しない こと.
°
膚ξ 撃は冷蔵庫 に入れず 室温 に保管 L 4 週 間以内 に使 用
す ること。残 つた場合 は廃 葉す るこ と.
(3)#[[∫
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るこ とが あ るので注意す ること。
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f讐
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補充し
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6)￨シスリンカ ートリッジにひびが入っている場合は使用し
ート
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五
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1.:,な
螂
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手
埋お
急
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[『
L催
ltt、
鷹̀た
:Iill亀
を
j■,、
ァイ ル に違 いは認 め られ なか つた。
十分観察 しながら投 与すること。
t劉
ニ
〔
薪
脱■
(ミ
ζ
話‰桑
ま
[鷺餌す̀ぅ
築物動態】
【
つ
l []は
雉 l:
;⑮37蘭
1●
隧i堆
i誦絣 戦〕
"ウ
単 位 Agに 1'当
岩 ●1 者 n ‐1 3 高 齢 吝 n ‐ 1
理】 の項参照)。
η
入
樅
:寡
つ
鷺眈 ぎ
た。
効型画分 ) の薬物動態 プ ロフ ァイル を検討 した。
ン テ ク ル■ 夕 0 ' 単 位 ′
￨夕 'テ● 0'5
4 小 児における本剤単回投与後のインスリン アスパル ト及び
インス リン デグルデクの薬物動態プ ロ7 7 イ ル( 参考 : 海外
有害事象及び その他 の安全性評価項 目に群 間で明 らか な違 い
は認 め られ なか つた。
認駆子
翫利準
蜀
卜
総 ノ
鋼調 響
催ス
帽熙
罪雉び腎血
小
児
患
人
悪
者より
の
成
アパ
ルト
濃
度は
曝
露
量
及最
高中
t'D事 '騎チ
澱
懸 キ
鶴傷持
■場■
議■
.惹
ラ
'認
季
り
肥 ■いて
↑
縦お
卍
1駅
棉 殷 億 ζ
障
?槍 電「
憮騨
量 は成 人患者 よ り小 児及 び青年 期患 者 にお
大き
満 であ , た ` 血 穂 及 び 第 二 者 に よ る処 置 が必 要 な 颯 血1 ヽ
低 血l ●‐血結 慎 か ` 6 n l g / d L 未
夜 問 I 曖血 椰 : 0 0 1 カ ら ゝ5 , に 発 ユ した 低 血■
ンス アス, ヽル￨ いi 分
イ
小 兜/成 人
青年 /成 人
小 児/成 人
C。,,s。
IL I'5%信
頼 区間 ]
1191102:2801
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青年/成 人
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ス,′アヤfルトOl,
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0,￨￨イ立■,(イ
位よg に 相 当)
小児 n ‐2 青 年 n ‐1 3 成 人 n ‐1 3
餃与(,6週
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点 良猛 測定 優 ブnフ ァィル
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ンス,ンテ タ"′ 画分
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慟
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嚇
嚇 口 請
ル〃′,■ 1.′
ケ責後 札 霧m
90分
"責 ll
22型 糖尿病患者 における試験 :本 剤 の 1日 2回 投与(アジア共
ワや繁)」tン 併 用又は非併用下でのイン ス リン製剤 の 1日 1
れ なか つた。
0 8 時 間 よで の 測 定 に 基
正 常 n‐6 軽
度 n‐6 中 ■度 n‐6 重 度 n = 6 . ' F $
nd
は認 め られ なか つた。
違 い は認 め られ な か つた。
AU(1 ,,￨,D
比 I , 0・
・言頼 区 問 ]
`
09,[077:1〕
軽度/正 常
082;122
l oo〔
中等度 /正 常
董慮 /正 常
T 背 、‐` 韓
` 故 人 年)
帆血帖 の 「 ξあた りの 年間■■● ( ■′
・
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及 7 紙 血■ を' ■ した _ 3 者の' 1 合( ・
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【主要文献 】
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で明 ら力. な違 いは認 め られ な か つた.
評価 項 目にl l T 間
【文献請求先 及び問 い合わせ先】
談室
ノボ ツルディスク ファーマ薇式会社 ノ ボクア￨口
京都千イ
ヽ日区九の内2■1
〒1000005 東
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仕 様 書

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