ヒスタミンの薬理学
愛媛大学大学院医学系研究科
器官・形態領域
薬理学講座
前山一隆
平成27年11月20日
細胞間の情報伝達
①Neurotransmission
神経伝達
ニューロン
シナプス
②Hormone 内分泌（ホルモン）
分泌細胞
標的細胞
③Autacoids
分泌細胞
平成27年11月20日
オータコイド
標的細胞
平成27年11月20日
Ⅱ. ヒスタミンの生合成と薬理作用
平成27年11月20日
平成27年11月20日
平成27年11月20日
平成27年11月20日
渡邉建彦
東北大学名誉教授
平成27年11月20日
Discovery of Mast cells
平成27年11月20日
エールリッヒ博士と秦 佐八郎 博士
「螺旋菌病の実験的化学療法」 (1910年）
サルバルサン（606号発見）
平成27年11月20日
Paul Ehrlich
１８５４年 ドイツ シュトレーレンに生まれる
１８７８年 ブレスラウ、ストラスブルグ、フライブルグ、ライプチヒの大学で医
学を学ぶ
１８７８年 動物組織の染色理論および染色方法に関する学位論文（医博）取得
同年
ベルリン大臨床部 アニリン染色
１８８２年 コッホが発見した結核菌の染色法を発表
１８８７年 “生物の酸素需要”メチレンブルーによる生細胞染色
１８９０年 コッホの助手（免疫学研究）
１８９６年 ステグリッツ血清検査研究所所長
ベーリングの抗ジフテリア血清の定量的力価測定法
免疫側鎖説理論
１８９９年 国立実験治療研究所所長（フランクフルト）
化学療法（病原体に親和性のある特定の化学物質を発見する
１９０４年 トリパンロート（トリパノゾーマ）
秦 佐八郎 サルバルサンの研究
１９０８年 免疫研究に対しノーベル賞受賞
１９１０年 サルバルサン（６０６号）発見
１９１５年
没
平成27年11月20日
麦角からヒスタミンを分離
（1910年）
外科的ショックやアナフィラキ
シー発現の主要因と推論
平成27年11月20日
Henry Hallett Dale (1875～1968, イギリス）
1936年 授賞
（１）抗アドレナリン様物質の発見
（２）合成子宮収縮薬の化学構造の決定
（３）クラーレ様物質の合成とその作用様式
による筋弛緩薬の分類
（４）抗ヒスタミン薬の合成
（５）中枢作用薬に関する研究
平成27年11月20日
Daniel Bovet (1907～1992, スイス）
1957年 授賞
Dr. Michael A. Beaven
平成27年11月20日
Lab. Molecular Immunology,
NHLBI
Prof. Rolf Hakanson
Lund University
平成27年11月20日
ヒスタミンの生合成・代謝経路
t
p
平成27年11月20日
平成27年11月20日
+/+
Ws/Ws
平成27年11月20日
Mast cells in the skin
+/+
平成27年11月20日
Ws/Ws
平成27年11月20日
平成27年11月20日
皮膚における軸索反射
（サブスタンス P）
マスト細胞
Wheal 膨疹
localized red spot 発赤
flare 紅潮
Lewis Triple response
平成27年11月20日
マスト細胞からのヒスタミン遊離機構
平成27年11月20日
IgE受容体凝集により惹起されるシグナル伝達
c
平成27年11月20日
ICRAC:calcium release activated current
SOCC: store-operated calcium channel
Ca エントリー
CRAC: Ca release-activated Ca channels
Capacitance theory: Putney, J.W. (1990)
平成27年11月20日
severe combined
immune deficiency
syndrome
SCID
Nature 441,179-185 (2006)
平成27年11月20日
非興奮性細胞におけるCa2+ エントリー機構
Orai1: keepers of the gates of heaven
平成27年11月20日
STIM1: stromal interaction molecule
平成27年11月20日
平成27年11月20日
平成27年11月20日
ECL cells: enterochromaffin-like cells
平成27年11月20日
Immunofluorescent Staining of Fundic Gland
with Histamine Antibody
+ /+
平成27年11月20日
Ws/Ws
H+,K+‐ ATPase
somatostatin
gastrin
CCK
平成27年11月20日
平成27年11月20日
平成27年11月20日
平成27年11月20日
ヒスタミン受容体の分類
大きさ（アミノ酸）
G 蛋白質共役
H1
H2
H3
487
359
329-445
Gq/11
Gs
Gi/o
（セカンドメッセンジャー） (↑Ca2+;
↑NO, ↑ cGMP)
分布
アゴニスト
平滑筋
血管内皮細胞
中枢神経
2－メチルヒスタミン
アンタゴニスト クロルフェニラミン
(↑cAMP)
(↓cAMP
↑MAP kinse)
胃壁細胞、心筋
マスト細胞
中枢神経
中枢神経
シナプス前
腸神経叢
ジマプリット
(R)-α-メチルヒスタミン
ラニチジン
チオペラミド
クロベンプロピット
平成27年11月20日
H4
390
Gi/o
(↓cAMP; ↑Ca2+)
骨髄由来細胞
クロベンプロピット
JNJ7777120
チオペラミド
平成27年11月20日
Shimamura T, et al. Nature 475, 65-70 (2011)
Histamine receptors and cell signaling
Ca2+
HA
HA
HA
H2
H3
H4
Phorbol
esters
PPI
Gq/11
Ca2+
ER
Ca2+
CaM
IP3
Gs
DAG
Ca2+
PKC
Gi/o
（－）
（＋）
ATP
cAMP
PKA
CaMK
Protein
平成27年11月20日
AC
PLC
H1
Protein P
Response
ヒスタミン受容体作動薬
H1作動薬
H1/H2
8
平成27年11月20日
30
90
40
第一世代のヒスタミンH1受容体拮抗薬
（レスタミン）
平成27年11月20日
（ポララミン）
第二世代のヒスタミンH1受容体拮抗薬（非鎮静性）
（トリルダン）
（アレグラ）
（ジルテック）
平成27年10月30日
（アレジオン）
テルフェナジンの推定代謝経路とその阻害薬
平成27年11月20日
テルフェナジンとイトラコナゾールの併用による
テルフェナジンのカルボン酸代謝物濃度と修正QT間隔の変化
平成27年11月20日
ヒスタミンH2受容体作動薬
H2/H1
170
hH4RKi = 50nM
hH3RKi = 6310nM
平成27年11月20日
2000
hH4RKi = 316 nM
hH3RKi = 25000 nM
10000
平成27年11月20日
James W Black ( 1924 ～2010, イギリス）
1988年 ノーベル生理医学賞
平成27年11月20日
ヒスタミンH2受容体拮抗薬
X
（ザンタック）150 mg
平成27年11月20日
X
（アシノン）150mg
（タガメット）400～800 mg
（ガスター）20 mg
ラニチジンのペプシンおよび胃酸分泌に及ぼす影響
平成27年11月20日
GERD(gastroesophageal reflux disease 胃食道逆流症）
平成27年11月20日
プロトンポンプ阻害薬
ランソプラゾール
オメプラゾール
ラベプラゾール
平成27年11月20日
カリウムイオン競合型アシッドブロッカー
（potassium competitive acid blocker :ＰｰＣＡＢ）
平成27年11月20日
ボノプラザン（タケキャブ）
非ヒスタミンニューロン終末
ヒスタミンニューロン終末
ヒスタミン
ヒスタミン
H3受容体
H3受容体
阻害
阻害
平成27年11月20日
標的ニューロン
ヒスタミンH3受容体作動薬
hH4RKi = 251 nM
hH3RKi = 6 nM
平成27年11月20日
ヒスタミンH3受容体拮抗薬
hH4RKi = 125 nM
hH3RKi = 3 nM
hH4RKi = 13 nM
H4 アゴニスト
平成27年11月20日
ヒスタミンH3 受容体拮抗薬の精神神経疾患等に対する臨床応用の可能性
(臨床試験中)
対象疾患
ナルコレプシー
化合物
Pitolisant (BF2.649)
睡眠・カタレプシー
JNJ-17216498、PF-03654746 、GSK-189254A
アルツハイマー病
注意欠陥／多動障害
GSK-239512、MK-0249、PF-03654746
NJ-31001074
睡眠
軽症・中等度
成人・小児患者
統合失調症
Pitolisant (BF2.649)、GSK-239512、MK-0249 認知障害
パーキンソン病
Pitolisant (BF2.649)
体重減少(やせ薬) PF-03654746
平成27年11月20日
睡眠
ヒスタミンH4受容体
H4拮抗薬
平成27年11月20日
臨床応用の可能性
細胞の分化と機能解析
in マスト細胞
平成27年11月20日
Prof. Yukihiko Kitamura
Mast Cell Deficient Mice
W/Wv Sl/Sld
平成27年11月20日
平成27年11月20日
平成27年11月20日
平成27年11月20日
Mast Cell Deficient
Rats (Ws/Ws)
平成27年11月20日
マスト細胞と好塩基球の分化
多分化能幹細胞
骨髄
好塩基球
好塩基球
単核球性
マスト細胞
前駆細胞
循環血液
末梢組織
Pathology only
e.g. CBH
IL-3
IL-4
T リンパ球
(CD4+)
接触
粘膜型マスト細胞
平成27年11月20日
線維芽細胞
結合組織型マスト細胞
Environment-induced change of
phenotype possible experimentally
(by J.C.Foreman)
P
c-kit (+)
c-kit (+)
ＫＩＴ リガンド（stem cell factor) & c-kit 受容体
チロシンキナーゼ
の活性化
↓
細胞の分化・増殖
平成27年11月20日
c-kit 受容体蛋白質のアミノ酸配列の比較
Ws/Ws Rat
+/+ Rat
Mouse
Human
平成27年11月20日
NDSNYV - - - - ARLPV
NDSNYV VKGN ARLPV
NDSNYV VKGN ARLPV
NDSNYV VKGN ARLPV
Molecular Biology of the Cell
(4th Ed. p.1221)
平成27年11月20日
平成27年11月20日
GIST: gastrointestinal stromal tumor
チロシンキナーゼ阻害薬：イマチニブ（グリベック）
平成27年11月20日
マスト細胞のヒスタミン遊離を調節する
薬物の作用機序が明らかに？
1. Mas-related G protein-coupled receptor
2. GPR35
平成27年11月20日
ミツバチ類
Apamin,
melittin
アシナガバチ類
アナフィラキシー(anaphylaxis)
オオスズメバチ
クロスズメバチ
キイロスズメバチ
mastoparan
平成27年11月20日
アナフィラキシー(anaphylaxis)
アナフィラキシー反応（狭義）
IgE抗体を介する
アナフィラキシー様反応
IgE抗体を介さない
①直接マスト細胞の脱顆粒を惹起する
 Compound 48/80
 ペプチド(サブスタンスP、マストパラン、イカチバントetc)
 筋弛緩薬（ツボクラリン、ロクロニウム、アトラクリウムetc）
 化学療法薬（ニューキノロン系;シプロフロキサシン、
レボフロキサシンetc）
 造影剤（イオパミドール）
②アラキドン酸代謝異常が関与
③補体の活性化
平成27年11月20日
サブスタンスP
ブラジキニン
ソマトスタチン
ACTH
平成27年11月20日
サブスタンスPによる細胞刺激
受容体依存性
受容体非依存性
Mousli, M. et al.
平成27年11月20日
TiPS 11, 358-362 (1990)
平成27年11月20日
塩基性分泌刺激物質
Compound 48/80
C48/80
monomer
Ciprofloxacin シプロフロキサシン
平成27年11月20日
tetrahydroisoquinoline
motif
Tubocrarine ツボクラリン
Mas-related G Protein-coupled receptors
知覚神経（ＤＲＧニューロンに発現）
 MRGPRX2（ヒト）、rMrgprB3（ラット）、Mrgprb2（マウス）
がマスト細胞に発現
 塩基性分泌刺激物質がリガンド
平成27年11月20日
ヒトMRGX2のアミノ酸配列
平成27年11月20日
Mrgprb2-null 変異マウスにおける塩基性分泌刺激薬の影響
受け身皮膚（ＰＣＡ）反応
48/80
(30mg/ml)
48/80
(30mg/ml)
卵白アルブミン
(OVA 10mg/m)
平成27年11月20日
48/80
(10mg/ml, 5ml injection)
McNeil, B.D. et al. Nature 519, 237-241(2015)
RBL-2H3 cell transfected with hMRGPRX2
x200
x400
平成27年11月20日
抗原(DNP-BSA)ならびにコンパウンド48/80刺激による
ラット好塩基球性白血病細胞(RBL-2H3）からのヒスタミン遊離
45.00
70.00
40.00
35.00
50.00
40.00
X2
30.00
2H3
20.00
Histamine Release (%)
Histamine Release (%)
60.00
30.00
25.00
20.00
4880 X2
15.00
4880 2H3
10.00
10.00
5.00
0.00
0.00
0
0.001 0.01
0.1
1
10
[DNP-BSA] (ng/mL)
100
1000
-5.00
0
0.001 0.01
0.1
1
10
100 1000
[4880] (µg/mL)
MRGPRX2発現（－）
MRGPRX2発現（＋）
平成27年11月20日
サブスタンスPならびにツボクラリン刺激による
ラット好塩基球性白血病細胞(RBL-2H3）からのヒスタミン遊離
HIstamine release (%)
40.00
*
35.00
*
30.00
25.00
*
20.00
70.00
15.00
*
10.00
Histamine release (%)
60.00
5.00
*
25.00
20.00
15.00
10.00
*
5.00
0.00
0.00
50.00
HIstamine release (%)
30.00
-2
-1.5
40.00
30.00
20.00
10.00
平成27年11月20日
-1
-0.5
0
0.5
log [Substance P] (µM)
1
-4
-3
-2
-1
0
1
2
log [Tubocurarine] (µM)
2H3
MRGPRX2発現（－）
MRGPRX2発現（＋）
X2
マストパランならびにコンパウンド48/80刺激による
MRGPRX2発現したRBL-2H3細胞からのヒスタミン遊離
120
100
C48/80 (mg/ml)
Mastoparan (mM)
80
60
40
20
0
-4 -3
平成27年11月20日
-2
-1
0
1
2
3
2．インタール（喘息治療薬）の作用機序
平成27年11月20日
即時型、遅発型喘息反応
平成27年11月20日
抗原による喘息発作に対する薬物の影響
即時型喘息反応
コルチコステロイド
クロモグリク酸
ネドクロミル
b2 作動薬
テオフィリン
抗ヒスタミン
平成27年11月20日
（－）
抑制
抑制
抑制
抑制
部分的に抑制
クロモグリク酸
遅発型喘息反応
抑制
抑制
抑制
部分的に抑制
（－）
部分的に抑制
ネドクロミル
GPR35
Human chromosome 2, q37.3
Gi
Endogenous ligands (EC50)
kynurenic acid (217mM)
lysophosphatidic acid
cGMP (131mM)
DHICA (22mM)
Reverse T3 (6mM)
Synthetic GPR35 ligands (EC50)
Lodoxamide (4nM)
Bufeolin (13nM)
Zaprinast (2-8mM)
Cromolyn sodium (～7mM)
マスト細胞からのヒスタミン遊離機構
塩基性分泌
刺激物質
MRGPRX2
GPR35
平成27年11月20日