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は ERの発現の有無によりその機能を変化させる可能性が示唆された。
論
文
内
容
の
要
次に、代表的な子宮体癌細胞株である Ishikawa 細胞と HEC1A 細胞を用いて ERRの機能について検
旨
討した。Reverse transcription PCR 法を用いて ERRと ERの発現を確認すると、Ishikawa は ER陽
論文提出者氏名
山本
拓郎
性、HEC1A は ER陰性であり、ERRはともに陰性であった。そのため ERRを過剰発現させることで
論
文
題
目
Estrogen-related receptor- regulates estrogen receptor-α responsiveness in uterine endometrial cancer
論文内容の要旨
ERRの機能を検討することとした。
まず、ERRの過剰発現による ERE の転写活性に対する影響を Dual luciferase reporter assay を用い
子宮体癌は女性生殖器由来の癌の中では一般的であるものの、診断・予後を規定するマーカーの研究は
て検討した。ER陽性の Ishikawa 細胞では Estradiol (E2)により ERE 転写活性が増強するが、ERRγ
未だ十分ではない。長期的なエストロゲンへの暴露は子宮体癌の最も重要なリスクファクターであり、腫
を過剰発現するとその活性は抑制された。逆に、ER陰性の HEC1A 細胞では E2 による転写活性の増強
瘍の増殖にも関与すると考えられる。エストロゲンは Estrogen receptor (ER) やに結合し、活性化さ
は見られないが、ERRγ を過剰発現することで E2 添加時の ERE 転写活性が増強された。
せる。活性化した ER は DNA 上の Estrogen response element (ERE)に結合することで遺伝子の転写を
次に、ERRγ による細胞増殖に対する影響を WST-8 assay を用いて検討した。pcDNA3.1 発現プラス
調節し、さまざまな作用を発揮する。このため、ERE を介した機能制御は子宮体癌において重要な役割
ミドベクターを細胞株に導入し、恒常的 ERRγ 発現株を樹立し、実験に用いた。ER陽性の Ishikawa 細
を果たすと考えられる。
胞では恒常的な ERRの発現は細胞増殖を抑制した。一方、ER陰性の HEC1A 細胞では恒常的な ERR
Estrogen-related receptor (ERR)は, , の 3 つのサブタイプを持ち、ER と相同性の高い構造を示し、
の発現は細胞増殖を促進した。
ERE に結合することで ER と同様に遺伝子の転写を調節するとされている。しかし、ligand-binding
さらに ERRに対するアゴニスト活性を有する DY131 の細胞増殖と ERE 転写活性に対する影響を検討
domain は 3 割程度の相同性しか持たないため、エストロゲンをリガンドとしない核内オーファン受容体
した。ER陽性 Ishikawa 細胞では DY131 を投与すると濃度依存性に ERE 転写活性を抑制し、高濃度に
とされている。ERR はエネルギー代謝などに関わるとされているが、近年がんの進展における役割につ
おいては細胞増殖が抑制された。一方、ER陰性の HEC1A 細胞では濃度依存性に ERE 転写活性が促進
いても検討されており、当教室では ERRが子宮体癌においてエストロゲン応答を抑制し、増殖を抑える
し、高濃度においては細胞増殖が促進された。
ことを報告してきた。本研究では子宮体癌における ERRが腫瘍の進展とエストロゲン応答に関してどの
ように影響するか検討した。
本研究により、子宮体癌において、ERRは ERの発現によってそのエストロゲン応答能と腫瘍の増殖
能を変化させること示された。ER陽性子宮体癌では ERRは ERE 転写活性と細胞増殖を抑制するため、
まず、子宮体癌臨床検体を用いて ERRの発現を免疫組織染色で検討したところ、83 例中 26 例が陽性
予後不良規定因子とはならず、ER陽性子宮体癌では ERRは ERE 転写活性と細胞増殖を促進し、予後
であった。ERRの発現と患者の臨床病理学的背景の検討では年齢、臨床進行期、組織分化度、リンパ節
不良因子となる。また、DY131 のような ERRを標的とした薬剤が新たな子宮体癌治療法となりうること
転移の有無と有意な相関は認めなかった。予後に関する検討では ERRγ 陽性例は有意に Progression free
が期待できることが示された。
survival (PFS)、Overall survival (OS)ともに不良であり、ERRが子宮体癌において予後不良因子となり
うることが示唆された。さらに、ERRと子宮体癌のエストロゲン応答に重要な ERとの関係を検討する
ため、ERの免疫組織染色を行い、ERの発現に基づいたサブセット解析を行った。52 例の ER陽性症
例においては ERRの発現の有無と予後とには相関を認めなかった。しかし、31 例の ER陰性症例にお
いて ERR陽性症例は PFS、OS ともに悪く、予後不良因子となることが示された。このことから、ERR

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