チュートリアル講義 2015.7.24 口腔腫瘍 Oral Oncology 岡崎市民病院歯科口腔外科 長尾 徹 愛知県岡崎市 八丁味噌 経歴 愛知学院大学歯学部顎顔面外科 (-2005) 藤田保健衛生大学医学部衛生学講座 (2004- ) 岡崎市民病院 (2005 - ) WHO 口腔がん/前がん病変研究協力センター キングスカレッジ、ロンドン大学 客員研究員(1999- ) 国際協力機構 (Japan International Cooperation Agency) チームリーダー スリランカ歯学教育プロジェクト (2001-2003) 講義内容 口腔腫瘍 • 分類 • 疫学 • 診断と治療 • 予防 口腔腫瘍 悪性腫瘍 良性腫瘍 • 歯原性腫瘍 エナメル上皮腫 歯牙腫 石灰化上皮性歯原性腫瘍 • 非歯原性腫瘍 口腔前癌病変 (上皮異形性） • Oral precancer (Oral potentiallymalignant disorders ) 非上皮性 多形腺腫（唾液腺腫瘍） リンパ（血管）腫 血管腫 神経線維腫 脂肪腫 その他軟部腫瘍 悪性黒色腫 • 非上皮性 肉腫 悪性唾液腺腫瘍 乳頭腫 線維腫 扁平上皮癌 悪性リンパ腫 上皮性 過成長 • 上皮性 増殖性疣贅型白板症 歯原性腫瘍 良性腫瘍（99%以上) •純上皮性腫瘍 （エナメル器由来） • エナメル上皮腫 • 石灰化上皮性歯原性腫瘍 •外胚葉性間葉組織の誘導を伴う上皮性腫瘍 • 歯牙腫 •間葉性腫瘍 • 歯原性線維腫 • 歯原性粘液腫、粘液性線維腫 • セメント芽細胞腫 悪性腫瘍(1%未満) •歯原性癌腫 • 転移性エナメル上皮腫 • エナメル上皮癌 • 原発性骨内扁平上皮癌 • 明細胞性歯原性癌 •歯原性肉腫 • エナメル上皮線維肉腫 WHO分類 2005 1．「歯原性腫瘍は外からはまったくわからない」 エナメル上皮腫 Ameloblastoma 11歳 女児 開窓術後9ヶ月 2．「進行はきわめて遅く症状がない」 非歯原性良性腫瘍 乳頭腫 多形腺腫 3．「口腔内の環境に影響を受ける」 非歯原性良性腫瘍 過成長 義歯性線維腫 エプーリス 4．「口腔の手術は瘢痕をいかに少なくするか」 非歯原性腫瘍 軟部腫瘍（脂肪腫） 術前 再建後 口蓋島状弁 術後 ５．「口腔癌の約半数は進行癌で発見される」 見過ごしてはいけない疾患 • 上皮性由来 扁平上皮癌 悪性黒色腫 • 非上皮性由来 肉腫 悪性リンパ腫 悪性唾液腺腫瘍 口腔がん Oral squamous cell carcinoma 「90%以上が扁平上皮癌」・・・可視化できる たばこ 30% アルコール HPV 45% 喫煙と口腔病変の関連に関する調査研究 (n=4009) 慢性炎症 口腔がん • 疫学 • 診断 • 治療 • 予防 6．「がんの浸潤は長い腫瘍化プロセスの 最終段階である」 10 年以上～ 数ヶ月～ 進行がん 変異 角化 上皮内がん 浸潤がん 上皮異型 浸潤 血管新生 転移 アポトーシス抑制 がんのリスク因子 がんの４割は9つの危険因子と関連 25歳男性 舌進行がん(T4N2bM0) • 症状がない • 医療側の見落とし • 突然大きくなる 105歳女性 舌がん(T2N0M0) ７．「口腔がんの半数は前がん病変を経てがん化する」 白板症（前がん病変） Leukoplakia 61 歳, 男性 喫煙、飲酒習慣あり 検診時 3 年後 4.5 年後 口腔前がん病変 “Oral potentially- malignant disorders” disorderの語源 • dis- 「反対の動作」、「分離」、「否定」 • order 「順序」、「調子」、「状態」 disorder = 乱れ→病的状態→「障害」、「疾患」 口腔前がん病変のがん化率 紅板症 白板症 扁平苔癬 がん化率（年間） 1.4%(95%CI:0.7-2.0) システマティックレビュー Petti S. Oral Oncol. 2003;39:770-80 白板症臨床型（均一型） Thin, flat, shallow cracks（浅い亀裂） PMD 1. Leukoplakia 白板症（不均一型） Speckled（小さな斑点状） Nodular（結節状） Verrucous （疣状） Proliferative verrucous leukoplakia 白板症 Leukoplakiaの語源 • leuko接頭辞（ギリシャ語） 「白の」 • -plakia ドイツ語 「額」、「（粘膜上の）斑」 Leuko-plakia =白板症 Englich Heritage Blue plaque Hairly leukoplakia 毛状白板症 前がん病変ではない HIV陽性同性愛者 by Warnakurasuriya S Diagnostic feature: bilateral tongue keratosis Biopsy: specific histopathology with koilocytosis（空胞細胞症 ） EBV demonstrable on ISH 口腔がんのリスク因子 リスクを高めるもの 喫煙 (I) 過度の飲酒 (I) 噛みたばこ (I) HPV感染（ヒトパピローマウイルス） (I) 紫外線（口唇がん）(II) 年齢（40歳以上） GVHD（移植片対宿主病） 遺伝性症候群 HIV感染 義歯等補綴物による慢性刺激 口腔衛生不良 リスクを下げるもの 緑黄色野菜/果物摂取の摂取（350g/日以上）(II) 禁煙（早いほどよい） 規則正しい口腔清掃 American Cancer Scietyより引用改変訳 Ｉ:確実(Group I)、ＩＩ:ほぼ確実(Group II) IARC: 国際がん研究機関 ８．「世界人口の１０人に１人に習慣あり」 ビーテル噛み習慣 Betel nut chewing Areca nut chewing 発がん物質：アレコリン (IARC, Group1) Source: S. Warnakulasuriya タタ記念がんセンター ９．「インドの口腔がんの50%は無煙タバコが原因」 ムンバイ、イ Boffetta P. Lancet Oncology, 2008 AM 11:00の受付 Tata Memorial Hosp. 新患がん患者 年間5万人 うち頭頸部がん 1,400人 AM 18:00の受付 無煙たばこと口腔・頭頸部がん発症リスク (IARC, Group1) １０年以上の無煙たばこ使用で発がんリスク4.1倍 （1,046人の口腔・頭頸部がん患者） Zhou J et al. Int J Cancer. 2012 ＪＴのコメント 「SNUSを使用するかしないかは、SNUSがた ばこ製品であることを認識し、健康への影響・ リスクに関する情報に基づいて、個々の成人 の方が決めるべきものです。」 10. 酒の強さと発がんは関連がある ｱﾙｺｰﾙ代謝経路と発がん 活性酸素 * 酒で赤くなり翌日も酒臭い体質 がん - 食道癌リスク （＋喫煙で357倍）* アルコール脱水素酵素 エタノール アルデヒド脱水素酵素 アセトアルデヒド 酢酸 IARC Group I IARC Group I 微生物 * シトクロムP450（CYP）2E1を介する側復路 * 久里浜医療センター（WHO協力センター） Helmut K. Seitz and Peter Becker. A Key to Unlocking Alcohol’s Effects Volume 30 （1）, 2007 口腔がん/前がん病変におけるアルコール関連 タンパク質付加体の局在・・・・・UK-Japan共同研究 AA(アセトアルデヒドー DNA付加体) MDA（マロンジアルデヒド） 4-HNE（ 4-ヒドロキシノネナール) CYP2E1(シトクロム P450) たんぱく質機能障害 脂質酸化物 脂質酸化物 エタノール代謝酵素 アルコール常習口腔がん/前がん病変患者のタンパク質付加体の局在 日本人＞イギリス人 400X アルコール常習口腔がんの組織中 アセトアルデヒドー DNA付加体の局在 Warnakulasuriya S, Parkkila S, Nagao T, et al. J Oral Pathol Med. 2008 Human Cycle in inthe theSquamous SquamousEpithelium. Epithelium HumanPapillomavirus Papillomavirus Life Life Cycle 粘膜上皮内のヒトパピローマウイルスのライフサイクル 宿主DNAに HPV DNAが組 み込まれる Kahn JA. N Engl J Med 2009;361:271-278. エピソーム：細胞質内で宿主染色体とは独立に 増殖する自律的状態 と，宿主染色体中に挿入されてその一部として複製を行う組み込まれ た状態を取りうる遺伝因子 HPV genome and viral proteins Tumoursuppressor protein p53 Tumour-suppressor protein pRb ８つのウイルスタンパク Tommasino M. The human papillomavirus family and its role in carcinogenesis. Semin Cancer Biol. 2014 Jun;26:13-21. 咽頭がんの年齢調整罹患率 (HPV+ and HPV-) The estimated age standardized incidence rate of HPV-positive and HPVnegative tonsillar cancer SCC cases per 100,000 person-years (Stockholm) Näsman A et al. Incidence of human papillomavirus (HPV) positive tonsillar carcinoma in Stockholm, Sweden: an epidemic of viral-induced carcinoma? Int J Cancer. 2009 Jul 15;125(2):362-6. 悪性を疑う口腔病変の診断 細胞診 切開（切除生検） Incisional biopsy 摘出生検 Excisional biopsy • タイミング • 最も適切な部位から採取 • 充分な量と深さ • 最小の侵襲 Toluidine blue dye トルイジンブルー染色 異型上皮、上皮の欠損部位や、壊死物質はトルイジンブルーで濃紺に染まる。 感度: 65.5%, 特異度:73.3% Warnakulasuriya S et al. J Oral Patho Med 2011; 40: 300-304 Chemiluminescence(化学発光法 ) – Vizilite What you see under normal light What you see using ViziLite® Plus with TBlue® ViziLite® Plus with TBlue® From DenMat ® 感度: 77.3%, 特異度:27.8% Awan KH et al. J Oral Patho Med 2011; 40: 541-544 口腔がんの治療 岡崎城 治療の流れ First examination 診察 検査 問診、視診、触診 病理検査（細胞診、生検） 画像検査 血液検査 臨床病期決定 術前リハ 治療 手術 放射線治療 抗がん剤治療 リハビリ Follow up 定期的診察、画像検査、血液検査 UICC TNM分類 UICC TNM Staging of Cancers of the lip and oral cavity T staging UICC: Union for International Cancer Control Shah JP et al Oral Cancer. Martin Dunitz. 2003 UICC TNM Staging of Cancers of the lip and oral cavity M Staging Mx Distant metastasis cannot be assessed M0 No distant metastasis M1 Distant metastasis Stage grouping N staging 11．「腫瘍の深達度が予後を左右する」 Depth of invasion of primary tumor Shah JP et al Oral Cancer. Martin Dunitz. 2003 The National Comprehensive Cancer Network 世界の25 の主要がんセンターで結成されたガイドライン策定組織(NPO) 口腔がんの治療 • 完全切除 • 機能保持 • 審美回復 12．「早期の治療は浸襲が少ない」 口唇癌 切除後 術前 局所粘膜弁 83yrs male SCC T1N0M0 Smoking+, drinking+ 再建後 術後3ヶ月 上皮内癌 Carcinoma in situ 84 yrs female TisN0M0, cStage0 Smoking -, drinking - ポリグリコール酸 PGA sheet 根治治療（拡大手術） 手術 （腫瘍切除、再建術） 化学療法 放射線療法 歯肉癌Gum carcinoma 63 yrs male Smoking+(20pcsX40yrs) Drinking - T4aN2bM0, cStageⅣa Moth-eaten mandible Enhanced CT Enhanced MRI 超音波診断 US T2強調像 サイズ、形、辺縁形状、内部エコー 超音波ドプラ法 血管および血流状態の評価 腫瘍の鑑別診断 FDG-PET CT positron emission tomography (陽電子放出断層撮影) • 18F-FDG（フルオロデオ キシグルコース）ブドウ 糖に微弱な放射能を出 す成分（ポジトロン核 種）を組み込んだもの • 取り込まれたFDGはが ん細胞内に長く留まる • 見えにくいがん 1cm未満のがん 表在性がん 頸部郭清術 Neck dissection 口腔がん Level I,II,III Selective neck dissection levels I-III for N0 and N1 disease that originates from cancers of the oral cavity 下顎区域切除術 再建術（遊離腓骨皮弁） Mandibular Reconstruction with a Free Vascularized Fibula Flap 術後半年 軟組織再建術 T2N0M0 Lateral border of the tongue 全頸部郭清術 舌半側切除術 前腕皮弁再建術 T3N1M0 Inferior gum 全頸部郭清術 下顎区域切除術 腓骨再建術 Advanced case of tongue cancer in a young patient 25 yrs male cT3 N1M0 First visit in Feb 2014 2 weeks later …. １３．「日本は最も高齢化が進んだ国」 Looking to 2060: Long-term global growth prospects. OECD 2012 認知症患者の口腔がん症例 かかりつけ歯科医からはじめる口腔がん検診Step1・2・3 医歯薬出版 問題行動のため介護用ミトンを装着されている（左）。口腔内所見で左 舌縁から口腔底におよぶ進行がんを認める（右）。 １４．「高齢者ではがんと共存」 低悪性度腫瘍 疣状性癌 93歳 女性 疣贅性癌は、高齢になってから発症し、増殖のスピードも遅いため、 命にかかわることはまれです。 １５．「時に転移性腫瘍が口腔に発生する」 転移性腫瘍1 甲状腺がん 初診時 表面に壊死組織を有し硬結を伴う。 １週間後 壊死組織が脱落して潰瘍形成が現れる。 初診から2週間後に死亡。 • 転移性腫瘍が口腔に発生することは稀ではない。 • がん既往の患者では転移性がん、二次がんを考慮する必要があり、 問診は重要である。 転移性腫瘍2 81才 男 肺腺癌 肝、仙骨転移 １ｗ後 初診 ２Ｗ後 悪性リンパ腫 66才 男 歯肉の腫瘤を主訴に来院 生検にてDiffuse large B cell lymphoma １６．複数の口内炎を合併する場合はAIDSを疑う 口腔カンジダ症 ヘルペス性口内炎 63yrs M 呼吸器内科 カリニ肺炎 毛状白板症 CMV antigenemia陽性 CD4/CD8比 0.24 放射線治療 • External-beam radiation therapy（外部照射） linear accelerator (LINAC)直線加速器 Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) （強度変調放射線治療） • Particle therapy （粒子線治療） Heavy ion radiotherapy（重粒子線治療） Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) （ホウ素中性子捕捉療法） Proton therapy（陽子線治療） 悪性黒色腫の重粒子線治療 Heavy ion radiotherapy for Melanoma 49 yrs male Smoking+, Drinking+ Preoperative Post-radiation 2 years after treatment Heavy ion RT + DAV therapy (dacarbazine, nimustine hydrochloride and vincristine ) 化学療法 シスプラチン ５－ＦＵ タキソテール 分子標的薬 Epidermal growth factor receptor (EGFR) 上皮成長因子受容体 セツキシマブ（アービタックス） -口腔がんの一次予防 – 1.禁煙 2.口腔清掃 3.節酒 4.食事 １６．「口腔がんの数は増えていく」 Male 年齢調整罹患率の年変動予測値 肺がん 口腔がん 咽頭がん 口腔がん罹患者数 （日本） 1975年2,100人 2005年6,900人 2015年7,800人 日本癌治療学会より The net drfts and 95% CIs from age-period-cohort model estimated annual percentage change of the age-standardized incidence rate. Chaturvedi A K et al. J clin Oncol 2013;31:4550-4559 目に見える禁煙効果 40歳男性, 20 本 ×20年間 禁煙前 口腔咽頭がん累積罹患率（男） 喫煙者： 3.3%（75歳） 非喫煙者：0.2% 禁煙後 50歳で禁煙すると・・ 1.4%↓ 30歳で禁煙すると・・ 0.5%↓↓ Bosetti et al. Am J Epidemiol 2008 メタアナリシス 慢性炎症と口腔がん 写真1 義歯による慢性炎症や慢性 刺激の原因を疑う下顎歯肉がん症例 半年前から義歯をはめると痛みを 感じていたという。 写真2 う歯による慢性刺激を疑う舌がん 症例 下顎臼歯う蝕による慢性刺激が原因では と疑わせる症例 不適合義歯の使用が口腔がんのリスクを高める オッズ比: 3.90, 95%信頼区間:2.48-6.13 Manoharan S et al. Ill-fitting dentures and oral cancer: A meta-analysis. Oral Oncol 2014. デザイナーフーズ ガン予防効果の可能 性があるといわれてい る約40種類の食品 １８．日本の禁煙支援は遅れている 「WHOたばこ規制枠組条約批准国」にもかかわらず・・ 2015年 歯科系9学会共同多施設研究開始 口腔前がん病変 歯周病 インプラント 病院ココです。 広重『東海道五十三次・岡崎』 74
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