解剖・栄養生理学 遺伝子の生理 参考書: 山本ら 第2章、第25章 藤田 pp279～296 Mader 第19~22章 この講義で身に付けること • ゲノム、染色体、DNAの違いを理解する • 細胞分裂の際に起きるDNAの複製メカニズムに ついて理解する • DNAの転写および翻訳におけるRNAの役割に ついて理解する • 遺伝子が疾患の発症に与える影響について学ぶ • 遺伝子多型と栄養摂取量の関係を理解する • 時計遺伝子が健康に与える影響を学ぶ 遺伝子情報(ゲノム)はDNA(核酸)に記録 • 細胞の核内にある染色体＝DNAの密集体 – ヒトでは22対の常染色体＋1対の性染色体の46本 • 細胞分裂の間期には染色体が解けた状態 クロマチン(染色質) DNAの二重らせん構造 Francis Crick (1916-2004) James Watson (1928-) Rosalind Franklin (1920-1958) Maurice Wilkins (1916-2004) ヌクレオチド http://bloglbmg.files.wordpress.com/2010/03/rosalind_franklin2.jpg http://www.atomin.go.jp/atomin/data/img/reference/radiation/22040306_03.jpg http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1962/ 遺伝情報 • • • • • 塩基＋糖(リボースまたはデオキシリボース)＝ ヌクレオシド ヌクレオシド＋リン酸＝ヌクレオチド - DNA・RNAを構成 DNAにはタンパク質合成のための情報が暗号 化(コード化)されている - 体の構造、酵素、血漿タンパク質など 3つ塩基ごとに1つのアミノ酸を規定(トリプレット コード) DNAには遺伝子領域(エキソン)と非遺伝子領 域(イントロン)が存在する セントラルドグマ (分子生物学の中心原理) • セントラルドグマのコンセプト 「いったん情報がタンパク質まで流れてしまうと 後戻りはできない」＊逆転写酵素の発見原理の修正 複製 DNA RNA DNAの塩基配列情報 はRNAの塩基配列情 報へ受け継がれる ポリペプチド RNAの塩基配列情報は ポリペプチドに受け継がれる D サダヴァら．カラー図解 アメリカ版 大学生物学の教科書 第2巻 分子遺伝学、2010より作成 DNAの複製(Replication) • • 1. 2. 細胞分裂の間期に行われるプロセス ステップ 酵素(DNAヘリカーゼ)が水素結合を外す 核内に存在するヌクレオチドが親鎖のそれぞれ 所定の位置にはめ込まれる 3. DNAポリメラーゼの働きで結合する 4. 全く同じDNA分子のコピーが出来上がる • 新しい二重らせんは複製される前のDNA(親鎖 parent strand)と複製によって新たに作られた DNA(娘鎖 daughter strand)の合成(半保存的 複製) DNAの複製(Replication) ５'末端から３'末端に向けて連続的に合成 ねじれを取る よじれの解消 DNAポリメラーゼ DNAヘリカーゼ DNAプライマーゼ リーディング鎖 岡崎フラグメント DNAトポイソメラーゼ 親鎖 RNA プライマー ラギング鎖 • • DNAポリメラーゼは親鎖と塩基対で会合しているオリ ゴヌクレオチド鎖(又はポリヌクレオチド鎖)の３’末端で でしか作業ができない各鎖で進行方向が逆になる リーディング鎖は連続複製、ラギング鎖は不連続複製 http://www.nature.com/nature/journal/v421/n6921/images/nature01407-i1.0.jpg 体細胞分裂と減数分裂 •精子・卵子の形成 •染色体数を半分に •染色体を多様に 生殖 細胞 減数分裂 体細胞 体細胞分裂 細胞 •同質の細胞の増加 •同数・種類の染色体 体細胞・有糸分裂(Meitosis) • • 親細胞と同じ数と種類 の染色体を持つ2つの 娘細胞を作る細胞分裂 細胞周期 – 間期 – 分裂期(前期・中期・後 期・終期) • • 染色体と細胞小器官は 倍化する DNAの複製後に核分裂 間期 前期初期 前期後期 中期 後期 終期 娘細胞 http://img.tfd.com/dorland/thumbs/mitosis.jpg 減数分裂(Meiosis) • • 還元分裂ともいう生殖細胞の形成現象 2回の核分裂から4個の娘細胞をつくる – 娘細胞の染色体の数は親細胞の半分 • 1回目の核分裂(第一減数分裂)の前に染色体は 倍化する(46本の染色体) – 対合：同じ大きさ・形の染色体同士が並びくっつくこと – 交叉：親細胞の染色体を組み替えて子孫の多様性を 高める現象(精子・卵子双方で行われる多様性↑) – 第一減数分裂では染色分体が倍化した状態で分離 • 2回目の核分裂(第二減数分裂)で倍化した染色 分体がさらに分裂する 有糸分裂と減数分裂の違い 親細胞裂 交叉 減数分裂Ⅰ 前期Ⅰ 前期 染色体複製 染色体複製 中期 中期Ⅰ 後期 終期 後期Ⅰ 終期Ⅰ 娘細胞 (有糸分裂) 減数分裂Ⅱ http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/mitosis/c13x8meiosis-comparison.jpg RNAとタンパク質の 合成 • • • 1. DNAを補助する チミンの代わりにウラシル 3種類のRNA リボソームRNA:リボソー ムを構成するRNA 2. メッセンジャーRNA:DNA の遺伝情報を転写してリ ボソームに運ぶ 3. トランスファーRNA:アミノ 酸をリボソームに運ぶ http://www.mun.ca/biology/desmid/brian/BIOL2060/BIOL2060-21/2101.jpg 転写 DNA rRNA tRNA mRNA アミノ酸 翻訳 リボソーム ポリペプチド タンパク質 転写(Transcription) • • • • 遺伝子を発現するために必要なステップ 必要な遺伝子情報があるDNAの二重らせん構 造の一部が解ける mRNAが1本のDNA鎖のヌクレオチドと対をな す形で産生される RNAのＧ、U、AはDNAのC、A、Tとペアになる RNAポリメラーゼが産生されたRNAを結合 DNAが持つアミノ酸のコード：トリプレットコード mRNAが持つ同じアミノ酸を表すコード：コドン RNAコドン表 コドンの組み合わせと 対応するアミノ酸 第二塩基 第 一 塩 基 http://kaonashi.blog.so-net.ne.jp/blog/_images/blog/_03f/kaonashi/4273265.gif mRNAのプロセシング 代表的なプロセシング：スプライシングー転写されたままの 状態のRNAに挿入されているイントロンを除去する イントロンＡ エキソン3 転写 イントロンの切除 エキソンの結合 リボソームでの翻訳の ため核内から細胞基質へ http://www.cbs.dtu.dk/staff/dave/roanoke/pre-mrna.gif 翻訳(Translation) 細胞質 核 アミノ酸 遺伝子 tRNAがアミノ酸をリボソーム に運搬(tRNA-アミノ酸複合体) リボソームが アミノ酸を タンパク質に mRNAが翻訳される リボソーム http://www.scq.ubc.ca/wp-content/translation_01.gif • • tRNAはアンチコドンを持つ：コドンをアンチコド ンで翻訳してアミノ酸が作られる 合成には1)開始、2)伸長、3)終止の段階 ヒトゲノムの解明：ヒトゲノムプロジェクト 脊椎動物の遺伝 子数は約2万と大 きく変わらない • • ヒトゲノム=核ゲノム(染色体)とミトコンドリアゲノム データベースが存在 – – http://www.lif.kyoto-u.ac.jp/genomemap/ http://www.zinbun.kyoto-u.ac.jp/~kato/atgenome/cont01/index.html http://www.cdb.riken.jp/jp/millennium/fig/img/fig13_01.jpg ヒトの起源は? • ミトコンドリアのDNA(ゲノム)： 母から子供に伝えられる • ヒトの多様性は世界拡散の過 程で生じた突然変異が原因 ⇒ミトコンドリアDNAを使い変化の 系統と拡散の過程を辿れる • 約15万年前のアフ リカ人女性へ (ミトコンドリア・イブ) • アフリカ単一起源説 の提唱 http://athena.molbiol.saitama-u.ac.jp/molbiol/jikken/Image/408652aa_2.jpg SNP(一塩基多型)は疾患と関連 • • SNP(一塩基多型)＝個人間で一つのヌクレオチドが違 う(変異)部位が集団の1％以上で存在 SNPデータベース(http://snp.ims.u-tokyo.ac.jp/) http://www.medpie.com/assets/images/Health-Stories-Images/fat%20mouse.JPG http://2.bp.blogspot.com/_Qpk-NqSqEa4/R8NZ5UdDtKI/AAAAAAAAASQ/qC1Br4ZLuH0/s400/AlbinoAA.jpg http://kerzt.files.wordpress.com/2009/02/p59f11.jpg 巨人と小人 http://i263.photobucket.com/albums/ii157/jewelzjohnson/giantWadlow1.jpg http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/6a/Lavinia_Warren__Brady-Handy.jpg 遺伝子による脂肪分布への影響 * p< 0.05. • • • 香川ら. 女子栄養大学栄養科学研究所年報. 2013 体脂肪率や内臓脂肪率に違いは無い UCP1遺伝子のG/G型は上半身に脂肪がつく傾向 AGT遺伝子のT/T型は体幹に内臓脂肪としてつく傾向 セロトニン輸送体遺伝子(5-HTT) Caspi et al. Science, 2003 • • Yamakawa et al. Biochem Biophys Res Commun, 2005 S/S、S/LとL/L多型 S/S多型は1)うつになりやすい、2)血糖値の反応が違う、 3)BMIが大きい者に多いなどの報告がある ⇒生活習慣病や精神疾患と関係?(環境因子との相互関係) • 日本人は白人よりもS/S多型を持つ確率が高い(Sen et al. 2004) 栄養推奨量と現実の多型の必要量の矛盾 多型は正常人集団内の1%以上の頻度で存在 香川､四童子編「ゲノムビタミン学」建帛社(2008) 健康診断の基準範囲も同様 推奨量 ２SD 97-98%の人の必 要を満たす摂取量 ２SD 特に変異型ﾎﾓ の必要量は多い。 野生型ﾎﾓ ﾍﾃﾛ 変異型ﾎﾓ ﾋﾞﾀﾐﾝ 依存症 生活習慣病の診療の未来 発症前 食生活習慣の指導 一次予防 個人の様々な 個人の病気の本質の解明 遺伝因子情報 薬の効果・副作用の予測 極め細かい治療法の選択 発症後 厳重な個人 情報の保護 遺伝因子に基づいた新薬 （ゲノム創薬） オ ー ダ ー メ イ ド 医 療 ４種の疾患感受性遺伝子多型と 循環器障害予防法 女子栄養大学栄養ｸﾘﾆｯｸの指導方針 ｱﾝｼﾞｵﾃﾝｼﾉｰｹﾞﾝ（AGT) 235Thr型＝TT型 脱共役蛋白質１（UCP1) -3826G型＝ＧＡ/GG型 ﾒﾁﾚﾝﾃﾄﾗﾋﾄﾞﾛ葉酸還元酵素 (MTHFR) 677T型＝ＴＴ型 AGT b3ｱﾄﾞﾚﾅﾘﾝ受容体(b3AR) 64Arg型＝TA/ＡＡ型 減圧 食塩6ｇ/日 減 ｰ200kcal/日 ｰ100kcal/日 葉酸400μg/日 ｱﾃﾞｨﾎﾟ ﾈｸﾁﾝ 血 管 内 皮 保 護 動脈保護 香川靖雄他 「遺伝子多型簡易測定法」バイオ・インダストリー25（9）94-103, 2008. 健康の維持には継続的な行動変容が 重要 心の準備に応じた段階的指導が SS型には必要 http://www.iyakusoken.com/health_guidance/image_feature/image_03.jpg がん・癌と肉腫 生殖 細胞 細胞 上皮 細胞 がん 癌 体細胞 非上皮 細胞 肉腫 骨肉腫、白血病 脳腫瘍、リンパ腫 がんの増加 肝がん、膵臓がんなど 「難治がん」も増えている 本田美奈子 (1967-2005)急性骨髄性白血病 田中好子 (1956-2011)乳がん Steven Paul Jobs (1955-2011)膵臓がん http://mainichi.jp/select/wadai/graph/201110421/index1.jpg http://cdn-ak.f.st-hatena.com/images/fotolife/a/akashi4th/20060712/20060712171408.gif http://3.bp.blogspot.com/-R3nm8nvebZg/TWS6OU1jTDI/AAAAAAAABEU/Kf0HAKdmDRc/s1600/steve-jobs_06.jpg がんと正常細胞との違い 特徴 正常細胞 がん細胞 分化 核 腫瘍形成 接触阻害 成長因子 血管新生 転移 する 正常 しない あり 必要 しない しない しない 異常 する なし 不要 する する Mader, p442 テロメアは老化やがんと関連 • • 染色体の末端部で末端を保護 約50回の細胞分裂(DNAの複製)の 度に短縮細胞増殖の停止(ヘイフ リック限界・細胞老化) テロメアとテロメアーゼの発見で2009 年ノーベル医学賞を受賞 • – – – Elizabeth H. Blackburn Carol W. Glaider Jack W. Szostak http://openpit.files.wordpress.com/2009/10/telomere.jpg http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2009/ 不必要な組織損傷はテロメアの 短縮につながる 葉酸不足によるホモシステイン濃度の上昇⇒組織損傷 7.2 ( kb ) p = 0.002 テ ロ メ ア 長 （ 補 正 後 ） 7.15 7.1 7.05 7 6.95 6.9 高葉酸 低葉酸 高葉酸 低葉酸 高葉酸 低葉酸 低ホモシステイン群中ホモシステイン群 高ホモシステイン群 J.B.Richards et al. / Atherosclerosis 200(2008)271-277 副学長講義スライド HeLa細胞 • • • • • • ヒト由来の最初の細胞株 Henrietta Lacks(1920－ 1951)の子宮頸がん病理切 片 1951年にジョージ・オッ トー・ゲイが分離・培養 高い増殖能 46以上の染色体数 がん細胞としての特性 – テロメラーゼが活性化 ヘイフリック限界・老化の回避 (不死化) http://temple3.files.wordpress.com/2008/03/gey.jpg http://www.microscopyu.com/galleries/dicphasecontrast/index.html 確立･ほぼ確立した生活習慣病関連発がん因子 要因 がんの部位(国際評価)＊ がんの部位(日本人)† 喫煙 口腔・咽頭、食道、胃、大腸、喉頭、 肺、膵臓、肝臓、腎臓、尿路、膀胱、 子宮頚部、骨髄性白血病他、乳房 食道、胃、肺、膵臓、子宮頚 部、肝臓(大腸、乳房) 飲酒 口腔、咽頭、食道、大腸、喉頭、肝臓、 食道、大腸、肝臓 膵臓、乳房 運動不足 結腸、乳房(閉経後)、子宮体部 肥満 食道腺、大腸、乳房(閉経後)、子宮体 乳房(閉経後)、大腸、肝臓、 部、腎臓、膵臓、胆嚢 (子宮内膜) 野菜・果物 不足 野菜：口腔、咽頭･喉頭、食道、胃 野菜：食道、(胃) 果物：口腔、咽頭･喉頭、食道、胃、肺 果物：食道、(胃、肺) 塩分･塩蔵 胃 食高頻摂取 大腸 胃 ＊喫煙・飲酒：IARC monograph on the evaluation of carcinogenic risks to humans その他:World cancer research fund/American Institute of Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer †厚生労働科学研究費：第三次対がん総合戦略研究事業「生活習慣改善によるがん予防法の開発と評価」研究班 緑茶とがん • ポリフェノールには テロメラーゼの活性 を抑える効果 (Naasani et al. Cancer Res 2003) • 緑茶の効果 – 卵巣がん患者の生 存率アップ(Zhang et al. Int J Cancer, 2004) Zhang et al. 2004 – 前立腺がんの予防 (Le et al. Int J Cancer, 2004) 体内イベントは特定の時間帯に起きる 日本栄養・食料学会．時間栄養学 ｐ113 時計遺伝子の調節部位(Eボックス) CLOCK BMAL1 Eボックス PER • • CRY CLOCKとBMAL1(タンパク質の異種複合体)がEボック スに結合PERやCRY(タンパク質)を合成 BMAL1遺伝子を除去時計遺伝子の概日リズムが変 化する 朝日と朝食が時計遺伝子を調節 ヒトの体内時 計は25時間 周期 中枢と末梢時 計遺伝子が同 じリズムで動 いていること ＝「同調」 朝食欠食 同調が 適切に行 われない 日本栄養・食料学会．時間栄養学 ｐ18 男女とも20代で朝食欠食率が高い • • 20代男性の 30％、20代 女性で25％ が欠食 20代男性を 除き全ての 年齢層で欠 食率が増加 している 平成20年国民健康・栄養調査 睡眠時間は学年が上がるにつれて減少する Benesse 第2回子ども生活実態基本調査、2009 • 全体の睡眠時間が減少 • 就寝時間が遅くなる ⇒朝食欠食率が高くなる 朝食を食べないことによる影響 朝食をとらないことで次の生理変化が起きる 1. 代謝の低下 2. 集中力の低下(事故の増加・テストへの効果) 3. 糖新生による筋肉タンパク質の低下 4. 体力低下 5. 間食しやすくなる肥満になりやすくなる 6. 昼食・夕食量の増加と血糖値の増加 7. 時計遺伝子による防衛本能 - 飢餓状態の察知脂肪の蓄積 朝食欠食による肥満の頻度予測値 6 ( 肥 満 の オ ッ ズ 比 危 険 度 ） 5 4 N=499 3 2 1 0 摂取 非補正値 欠食 摂取 欠食 性年齢を補正 Ma Y. et al. Am J.Epidemiol 158:85-92(2003) 国による 食育活動
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