総論5 薬物代謝

総論 5
薬物代謝 Drug Metabolism
平成27年10月15日(木)
1
1
薬物代謝活性の臓器分布
臓器
肝臓
肺
腎臓
小腸
胎盤(term)
副腎
皮膚
1) Inactivation 不活化
2) enhanced activity 増強
3) toxic properties 毒性
平成27年10月15日(木)
相対活性(%)
100
20-30
8
6
5
2
1
mutagenicity 変異
teratogenicity 奇形
carcinogenicity 癌原性
2
2
薬物代謝酵素による薬の酸化機構
肝シトクロムP450モノオキシゲナーゼ系
[R-H]
[R-OH]
e-
e-
2H+
[R-H]
平成27年10月15日(木)
3
シトクロムP450 (CYPs)の細胞内局在
平成27年10月15日(木)
4
3
薬物代謝における第 1相反応と第 2 相反応
平成27年10月15日(木)
5
肝臓における薬物輸送
平成27年10月15日(木)
6
イソニアジドの第Ⅱ相反応による肝毒性代謝物への変化
薬効(+)
slow acetylator
多発性神経炎
薬効
(-)
rapid acetylator
平成27年10月15日(木)
7
4
薬物代謝
I.酸化反応
N-Dealkylation
O-Dealkylation
Aliphatic hydroxlation
ミクロソームの
MFO(Mixed
Function Oxidase)系
による代謝
Aromatic hydroxlation
N-Oxidation
S-Oxidation
Deamination
平成27年10月15日(木)
8
平成27年10月15日(木)
9
平成27年10月15日(木)
10
薬物代謝に関わる酵素(Phase 1、Phase 2)
によって代謝される薬物の割合
Phase 1
平成27年10月15日(木)
Phase 2
GST: glutathione-S-transferase
NAT: N-acetyltransferase SULT: sulfotransferase
TPMT: thiopurine methyltransferase
UGT: UDP-glucuronosyltransferase
11
MFO系以外
の代謝
平成27年10月15日(木)
12
Prontosil
Meperidine
Sulfanilamide
Triaminobenzene
Meperidinic acid
Procainamide
13
薬物代謝 (第2相反応)
抱合反応
UGT1A1
Crigler-Najjar syndrome
Gilbert’s syndrome
グルクロン酸抱合
+ UDP
UDP-グルクロン酸
硫酸抱合
アセチル抱合
メチル抱合
グルタチオン抱合
平成27年10月15日(木)
14
第 II 相
平成27年10月15日(木)
反応
(抱合)
15
ヒト肝におけるシトクロムP450群と基質
平成27年10月15日(木)
16
アセトアミノフェンの肝毒性代謝物への代謝
NHCOCH3
反応性
有毒中間体
5%
グルタチオン(GSH)
Glu-Cys-Gly
システアミン
N-アセチルシステイン
平成27年10月15日(木)
17
薬物相互作用 Drug Interaction
薬力学的薬物相互作用
Pharmacodynamic drug interaction
薬物動態的薬物相互作用
Pharmacokinetic drug interaction
平成27年10月15日(木)
18
メトクロプラミド:ドパミンD2受容体遮断薬
プロパンテリン:非選択的抗ムスカリン作用薬
平成27年10月15日(木)
19
CYP3A4の基質
となる薬剤
平成27年10月15日(木)
20
グレープフルーツジュース摂取による
Ca拮抗薬(フェロジピン)の血漿濃度への影響
平成27年10月15日(木)
21
健康成人におけるCa拮抗薬と
グレープフルーツジュースの相互作用
平成27年10月15日(木)
22
グレープフルーツにより影響を受ける医薬品
1)ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬:ニフェジピン、ニカルジピン、
ニトレンジピン、フェロジピン
2)中枢作用薬:
ベンゾジアゼピン系催眠鎮静薬(トリアゾラム、ミダゾラム)、
カルバマゼピン、 ジアゼパム
3)HMG CoA還元酵素阻害薬: ロバスタチン、シンバスタチン
4)免疫抑制薬:
シクロスポリン、タクロリムス
5)抗アレルギー薬: テルフェナジン
6)HIVプロテアーゼ阻害薬: サキナビル
7)その他:シサプリド、ベラパミル
平成27年10月15日(木)
23
ヒトでの薬物代謝を阻害する薬物例
平成27年10月15日(木)
24
平成27年10月15日(木)
25
薬物代謝を誘導する核内受容体
受容体
CYP1A1
1A2
リガンド
Aryl hydrocarbon receptor(AHR)
オメプラゾール
Constitutive androstane receptor(CAR)
フェノバルビタール
Pregnane X receptor(PXR)
リファンピシン
Farnesoid X receptor(FXR)
胆汁酸
Vitamin D receptor
ビタミンD
Peroxisome proliferator
Activated receptor(PPAR)
フィブレート
Retinoic acid receptor(RAR)
all-trans-レチノイン酸
Retinoid X receptor(RXR)
9-cis-レチノイン酸
平成27年10月15日(木)
T
y
Type 2 nuclear receptor
26
核内受容体を介するシグナル伝達による薬物代謝系の誘導
Atrovastatin
PXR: pregnane X receptor
RXR: retinoid X receptor
平成27年10月15日(木)
TBP:TATAbox binding protein
RNAPII: RNA polymerase II
27
ヒトにおける薬物代謝を増強する薬物例
平成27年10月15日(木)
28
平成27年10月15日(木)
29
CYP3Aによるドセタキセル(抗腫瘍薬)の体内取り込みの制限
経口投与
静注
ドセタキセル:乳癌、肺癌に有効
平成27年10月15日(木)
Cyp3a-/:マウスCYP3A欠損
Cyp3a-/-A : 同 + ヒトCYP3A4 (肝臓に発現)
Cyp3a-/-V : 同 + ヒトCYP3A4 (小腸に発現)
30
平成27年10月15日(木)
31