総論 5 薬物代謝 Drug Metabolism 平成27年10月15日(木) 1 1 薬物代謝活性の臓器分布 臓器 肝臓 肺 腎臓 小腸 胎盤(term) 副腎 皮膚 1) Inactivation 不活化 2) enhanced activity 増強 3) toxic properties 毒性 平成27年10月15日(木) 相対活性(%) 100 20-30 8 6 5 2 1 mutagenicity 変異 teratogenicity 奇形 carcinogenicity 癌原性 2 2 薬物代謝酵素による薬の酸化機構 肝シトクロムP450モノオキシゲナーゼ系 [R-H] [R-OH] e- e- 2H+ [R-H] 平成27年10月15日(木) 3 シトクロムP450 (CYPs)の細胞内局在 平成27年10月15日(木) 4 3 薬物代謝における第 1相反応と第 2 相反応 平成27年10月15日(木) 5 肝臓における薬物輸送 平成27年10月15日(木) 6 イソニアジドの第Ⅱ相反応による肝毒性代謝物への変化 薬効(+) slow acetylator 多発性神経炎 薬効 (-) rapid acetylator 平成27年10月15日(木) 7 4 薬物代謝 I.酸化反応 N-Dealkylation O-Dealkylation Aliphatic hydroxlation ミクロソームの MFO(Mixed Function Oxidase)系 による代謝 Aromatic hydroxlation N-Oxidation S-Oxidation Deamination 平成27年10月15日(木) 8 平成27年10月15日(木) 9 平成27年10月15日(木) 10 薬物代謝に関わる酵素(Phase 1、Phase 2) によって代謝される薬物の割合 Phase 1 平成27年10月15日(木) Phase 2 GST: glutathione-S-transferase NAT: N-acetyltransferase SULT: sulfotransferase TPMT: thiopurine methyltransferase UGT: UDP-glucuronosyltransferase 11 MFO系以外 の代謝 平成27年10月15日(木) 12 Prontosil Meperidine Sulfanilamide Triaminobenzene Meperidinic acid Procainamide 13 薬物代謝 (第2相反応) 抱合反応 UGT1A1 Crigler-Najjar syndrome Gilbert’s syndrome グルクロン酸抱合 + UDP UDP-グルクロン酸 硫酸抱合 アセチル抱合 メチル抱合 グルタチオン抱合 平成27年10月15日(木) 14 第 II 相 平成27年10月15日(木) 反応 (抱合) 15 ヒト肝におけるシトクロムP450群と基質 平成27年10月15日(木) 16 アセトアミノフェンの肝毒性代謝物への代謝 NHCOCH3 反応性 有毒中間体 5% グルタチオン(GSH) Glu-Cys-Gly システアミン N-アセチルシステイン 平成27年10月15日(木) 17 薬物相互作用 Drug Interaction 薬力学的薬物相互作用 Pharmacodynamic drug interaction 薬物動態的薬物相互作用 Pharmacokinetic drug interaction 平成27年10月15日(木) 18 メトクロプラミド:ドパミンD2受容体遮断薬 プロパンテリン:非選択的抗ムスカリン作用薬 平成27年10月15日(木) 19 CYP3A4の基質 となる薬剤 平成27年10月15日(木) 20 グレープフルーツジュース摂取による Ca拮抗薬(フェロジピン)の血漿濃度への影響 平成27年10月15日(木) 21 健康成人におけるCa拮抗薬と グレープフルーツジュースの相互作用 平成27年10月15日(木) 22 グレープフルーツにより影響を受ける医薬品 1)ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬:ニフェジピン、ニカルジピン、 ニトレンジピン、フェロジピン 2)中枢作用薬: ベンゾジアゼピン系催眠鎮静薬(トリアゾラム、ミダゾラム)、 カルバマゼピン、 ジアゼパム 3)HMG CoA還元酵素阻害薬: ロバスタチン、シンバスタチン 4)免疫抑制薬: シクロスポリン、タクロリムス 5)抗アレルギー薬: テルフェナジン 6)HIVプロテアーゼ阻害薬: サキナビル 7)その他:シサプリド、ベラパミル 平成27年10月15日(木) 23 ヒトでの薬物代謝を阻害する薬物例 平成27年10月15日(木) 24 平成27年10月15日(木) 25 薬物代謝を誘導する核内受容体 受容体 CYP1A1 1A2 リガンド Aryl hydrocarbon receptor(AHR) オメプラゾール Constitutive androstane receptor(CAR) フェノバルビタール Pregnane X receptor(PXR) リファンピシン Farnesoid X receptor(FXR) 胆汁酸 Vitamin D receptor ビタミンD Peroxisome proliferator Activated receptor(PPAR) フィブレート Retinoic acid receptor(RAR) all-trans-レチノイン酸 Retinoid X receptor(RXR) 9-cis-レチノイン酸 平成27年10月15日(木) T y Type 2 nuclear receptor 26 核内受容体を介するシグナル伝達による薬物代謝系の誘導 Atrovastatin PXR: pregnane X receptor RXR: retinoid X receptor 平成27年10月15日(木) TBP:TATAbox binding protein RNAPII: RNA polymerase II 27 ヒトにおける薬物代謝を増強する薬物例 平成27年10月15日(木) 28 平成27年10月15日(木) 29 CYP3Aによるドセタキセル(抗腫瘍薬)の体内取り込みの制限 経口投与 静注 ドセタキセル:乳癌、肺癌に有効 平成27年10月15日(木) Cyp3a-/:マウスCYP3A欠損 Cyp3a-/-A : 同 + ヒトCYP3A4 (肝臓に発現) Cyp3a-/-V : 同 + ヒトCYP3A4 (小腸に発現) 30 平成27年10月15日(木) 31
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