総論 ５
薬物代謝 Drug Metabolism
平成27年10月15日（木）
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１
薬物代謝活性の臓器分布
臓器
肝臓
肺
腎臓
小腸
胎盤(term)
副腎
皮膚
1) Inactivation 不活化
2) enhanced activity 増強
3) toxic properties 毒性
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相対活性（％）
100
20-30
8
6
5
2
1
mutagenicity 変異
teratogenicity 奇形
carcinogenicity 癌原性
2
２
薬物代謝酵素による薬の酸化機構
肝シトクロムP450モノオキシゲナーゼ系
[R-H]
[R-OH]
e-
e-
2H+
[R-H]
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シトクロムP450 (CYPs)の細胞内局在
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３
薬物代謝における第 １相反応と第 ２ 相反応
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肝臓における薬物輸送
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イソニアジドの第Ⅱ相反応による肝毒性代謝物への変化
薬効（＋）
slow acetylator
多発性神経炎
薬効
（－）
rapid acetylator
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薬物代謝
Ｉ．酸化反応
N-Dealkylation
O-Dealkylation
Aliphatic hydroxlation
ミクロソームの
MFO(Mixed
Function Oxidase)系
による代謝
Aromatic hydroxlation
N-Oxidation
S-Oxidation
Deamination
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薬物代謝に関わる酵素(Phase 1、Phase 2)
によって代謝される薬物の割合
Phase 1
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Phase 2
GST: glutathione-S-transferase
NAT: N-acetyltransferase SULT: sulfotransferase
TPMT: thiopurine methyltransferase
UGT: UDP-glucuronosyltransferase
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MFO系以外
の代謝
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Prontosil
Meperidine
Sulfanilamide
Triaminobenzene
Meperidinic acid
Procainamide
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薬物代謝 （第2相反応）
抱合反応
UGT1A1
Crigler-Najjar syndrome
Gilbert’s syndrome
グルクロン酸抱合
+ UDP
UDP-グルクロン酸
硫酸抱合
アセチル抱合
メチル抱合
グルタチオン抱合
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第 II 相
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反応
(抱合）
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ヒト肝におけるシトクロムP450群と基質
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アセトアミノフェンの肝毒性代謝物への代謝
NHCOCH3
反応性
有毒中間体
5%
グルタチオン(GSH)
Glu-Cys-Gly
システアミン
N-アセチルシステイン
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薬物相互作用 Drug Interaction
薬力学的薬物相互作用
Pharmacodynamic drug interaction
薬物動態的薬物相互作用
Pharmacokinetic drug interaction
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メトクロプラミド：ドパミンD2受容体遮断薬
プロパンテリン：非選択的抗ムスカリン作用薬
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CYP3A4の基質
となる薬剤
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グレープフルーツジュース摂取による
Ｃａ拮抗薬（フェロジピン）の血漿濃度への影響
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健康成人におけるCa拮抗薬と
グレープフルーツジュースの相互作用
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グレープフルーツにより影響を受ける医薬品
１）ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬：ニフェジピン、ニカルジピン、
ニトレンジピン、フェロジピン
２）中枢作用薬：
ベンゾジアゼピン系催眠鎮静薬（トリアゾラム、ミダゾラム）、
カルバマゼピン、 ジアゼパム
３）HMG CoA還元酵素阻害薬： ロバスタチン、シンバスタチン
４）免疫抑制薬：
シクロスポリン、タクロリムス
５）抗アレルギー薬： テルフェナジン
６）HIVプロテアーゼ阻害薬： サキナビル
７）その他：シサプリド、ベラパミル
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ヒトでの薬物代謝を阻害する薬物例
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薬物代謝を誘導する核内受容体
受容体
CYP1A1
1A2
リガンド
Aryl hydrocarbon receptor(AHR)
オメプラゾール
Constitutive androstane receptor(CAR)
フェノバルビタール
Pregnane X receptor(PXR)
リファンピシン
Farnesoid X receptor(FXR)
胆汁酸
Vitamin D receptor
ビタミンＤ
Peroxisome proliferator
Activated receptor(PPAR)
フィブレート
Retinoic acid receptor(RAR)
all-trans-レチノイン酸
Retinoid X receptor(RXR)
9-cis-レチノイン酸
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T
y
Type 2 nuclear receptor
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核内受容体を介するシグナル伝達による薬物代謝系の誘導
Atrovastatin
PXR: pregnane X receptor
RXR: retinoid X receptor
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TBP:TATAbox binding protein
RNAPII: RNA polymerase II
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ヒトにおける薬物代謝を増強する薬物例
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CYP3Aによるドセタキセル（抗腫瘍薬）の体内取り込みの制限
経口投与
静注
ドセタキセル：乳癌、肺癌に有効
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Cyp3a-/：マウスCYP3A欠損
Cyp3a-/-A ： 同 ＋ ヒトCYP3A4 (肝臓に発現）
Cyp3a-/-V ： 同 ＋ ヒトCYP3A4 (小腸に発現）
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