腫瘍局所免疫疲弊解除によるがん免疫治療 Cancer Immunotherapy with blocking of immune‐exhaustion 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 免疫学分野 鵜殿平一郎、榮川伸吾 進行性悪性黒色腫における 抗CTLA‐4、抗PD‐1抗体治療 による腫瘍縮小（胸部CT画像） T細胞免疫疲弊のメカニズム 治療前 治療後 T細胞は持続的な抗原刺激の過程で 過剰な活性化により機能が低下する （免疫疲弊） Wolchok JD et al. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):122‐33 メトホルミン メトホルミンの抗腫瘍作用は免疫系を介する Galega guanidine グアニジン ＋ 野生型マウス 免疫不全マウス guanidine グアニジン bi guanidine →biguanide ビグアナイド analysis メトホルミンは腫瘍浸潤CD8T細胞のアポトーシスを抑制し TEMを誘導、サイトカイン産生能を付与する d 10 － d 13 ＋ － ＋ メトホルミン服用患者 細胞機能抑制 疲弊分子 結合タンパク SSC Met d 7 － メトホルミンは腫瘍浸潤CD8T細胞の疲弊を解除する Annexin‐V TCM 疲弊CD8T細胞 メトホルミン 疲弊、機能低下解除 エフェクターメモリーT細胞 TEM eff TEM + eff お問合せ先：岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 免疫学分野 鵜殿平一郎 TEL:086-235-7192 E-mail [email protected] Cancer Immunotherapy with blocking of immune‐exhaustion Heiichiro UDONO, Shingo EIKAWA Department of Immunology, Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama University The chest showing tumor regression in a patient received the concurrent regimen of anti‐CTLA‐4 and anti‐PD‐1 (CT Scans) The mechanism of T‐cell immune exhaustion pre post T‐cells undergo immune exhaustion during persistent antigen stimulation Wolchok JD et al. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):122‐33 Metformin Immune‐mediated antitumor effects by Metformin Galega guanidine ＋ WT mice SCID mice guanidine bi guanidine →biguanide Buformin Phenformin Metformin analysis Metformin‐induced reversion of exhausted T cells in tumor microenvironment a patient treated Metformin prevents apoptosis of CD8+ TILs and induces effector memory phenotype with the ability to produce cytokine d 7 － d 10 － d 13 ＋ － ＋ suppressive effects SSC Met with Metformin binding proteins to exhaustion molecules from tumor cells Annexin‐V exhausted CD8 T‐cells TCM Metformin regulate function of exhausted CD8 T‐cells TEM eff TEM + eff functional TEM / eff T cells Dr. Heiichiro Udono , Department of Immunology, Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama University TEL＆FAX : +81-86-235-7192 E-mail : [email protected]
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