文部科学省橋渡し研究加速ネットワークプログラム京都大学（C8．独自開発の増殖制御型ウイルス医薬の難治癌への医師主導治験）鹿児島大学大学院医歯学総合研究科・小戝健一郎研究概要癌制圧に繋がる革新技術を本邦で開発・実用化するため、基本技術のm-CRA（多因子で精密に癌特異標的治療する増殖制御型アデノウイルス）ベクター作製法を本邦で独自開発した。その技術で第一弾医薬として開発したSurvivin反応性m-CRA（Surv.m-CRA）は、治療効果と安全性で競合技術を凌ぐ性能を示した。さらに全身投与可能とする癌特異性（安全性）を格段に向上させる技術、そして既存技術が対応できない癌幹細胞も強力に治療できる性能など、革新的がん治療薬としてのSurv.m-CRAの研究開発を進めた。当該分野の腫瘍溶解性ウイルスは、世界的には革新的がん治療薬候補として開発が進められている。知財強固（基本ベクター、医薬（物質＋方法）を国内・国際特許取得）で、既存・競合技術に優位性ある治療性能・効果、さらに再生医療等製品として早期実用化が期待できる Surv.m-CRAに関し、実用化に繋がる医師主導治験（第一相）を目的として本研究を進めてきた。つまりこれまで、特許調査・対策、GMP製造・試験、GLP非臨床試験、規制対応・PMDA薬事戦略相談を着実に進めてきた。また治験実施機関（鹿児島大学）は臨床研究管理センターを設置し、拠点機関（京都大学）の支援の下、治験実施体制も整備してきた。これらの成果に基づき、平成27年度、First in humanの医師主導治験（第一相）を開始予定である。癌遺伝子治療におけるアデノウイルスベクター医薬の開発の変遷従来の「非」増殖型アデノウイルス癌結節周囲の癌巣局所投与→全身投与へ開発遺伝子治療遺伝子「未」導入癌細胞正常細胞ウイルスは非増殖正常細胞 →傷害なし →ウイルスは非増殖 →正常細胞を障 m-CRAを害しない遠隔転移巣再発 CRA（制限増殖型アデノウイルス）溶解性ウイルス療法単一因子での制御癌細胞ウイルスが増殖癌細胞 →癌細胞のみ殺傷 →ウイルスが増殖 →癌細胞を殺傷腫瘍内へ注射遠隔転移巣癌の特異化不十分? 治験実施体制原発巣 m-CRA（多因子制御CRA) 遺伝子・ウイルス治療 ADV genome ADV genome Promoter A Mt PromE1A oter B Mt E1B 1.増殖制御部 Gene Ther 2005 Promoter C Mt Promo- E1A PromSurvivin Survivin反応性m-CRA E1B ter A promoter Transgene 2.治療遺伝子部 3.Fiber等, ゲノム改変支援機関：　京都 oter B Survivinは全癌種で高発現、正常組織で未検出、予後に関与→全癌に適応日米欧特許取得 5 日米特許取得（物、方法の両方で取得）本m-CRAシーズの革新医薬としての有望性と優位性本分野（腫瘍溶解性ウイルス）は欧米で有望な革新癌治療薬候補 • ワクシニアウイルス+GM-CSFで末期癌の生存期間を延長(Nat Med 2013) • ヘルペス+GM-CSFでAmgen社は第III相臨床試験で著明な治療効果大学臨床研究総合センター(iACT) 連携＜性能＞従来・競合技術よりも安全かつ強力な治療効果 • 高い安全性医学部・歯学部附属病院契約臨床研究管理センター有田和徳（センター長） • 臨床開発計画の策定 • 治験薬の準備支援 • 規制対応支援 • 治験実施体制の整備（SOPの提供、教育訓練、システム監査等）治験管理部門臨床研究部門武田泰生(部門長) 武田泰生（部門長）二川俊隆(治験薬管上野真一(部門長) 理主任) • CRC • IRB事務局 • 治験事務局（文書管理・契約） • 治験薬管理清水章（治験体制整備支援、PMDA対応等）高谷宗男（製造販売業者と協議等）角栄里子　（治験事務局業務補佐等）本m-CRA技術の優位性治験実施機関：　鹿児島大学 • PM • 知財・契約 • 文書管理 • 教育 • 研究の計画・立案治験薬製造（A社）治験薬品質・安定性試験 (B社) 治験実施グループ（開発全体総括） CRO:　モニタリング、 (ADV) ①風邪等、②発癌性無し、③Integration無し　＋　(m-CRA) 度高な癌特異性監査、データマネジメント等の委託契約小宮節郎　（治験責任医師）永野聡　（治験分担医師）その他の分担研究者 • 高い治療効果 ①低用量で治療効果、②競合技術より強力な治療効果、③癌幹細胞を劇的に治療　• 高い発展性・有望性 ①次々と革新医薬を開発、②全身投与可能、③免疫遺伝子での相乗的・劇的効果、④再投与化？　→転移癌を含む癌制圧の革新医薬へ 8 本邦で独自開発したがんへの革新医薬（技術）を、実用化に繋がる医師主導治験へ繋げるため、前臨床研究と治験実施準備を着実に進めてきた。平成2７年度に医師主導治験を開始する予定である。