難治性 West 症候群の遺伝的原因解明

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研究紹介
難治性 West 症候群の遺伝的原因解明
国立病院機構西新潟中央病院　神経小児科
小林　悠、遠山　潤
はじめに
方法
West 症候群は点頭てんかんとも呼ばれ、小児
西新潟中央病院てんかんセンター神経小児科で
における難治てんかんの代表的疾患である。シ
2000年から2015年に加療を受けた West 症候群の
リーズ形成性のてんかん性スパズム、ヒプスアリ
症例において、病歴、通常の血液検査、代謝検査、
スミアと呼ばれる特徴的な脳波、精神運動発達の
染色体 G-band、染色体アレイ解析、頭部画像検
停止または退行を古典的三徴とするてんかん症候
査などで明らかな発症誘因が認められない患者25
群であり、好発年齢は生後３～ 12か月で２歳以
例（男児13例、女児12例）について遺伝的要因を
降の発症は稀である。病態としては、多様な脳機
検討し、臨床症状、脳波所見、頭部画像所見、治
能障害が乳児におきる場合、乳児期に特徴的な発
療効果、発達予後について評価した。検体の採取
作型と脳波所見をもつてんかん症状を呈すると考
に際しては書面による患者家族の同意を取得し
えられている。病因は多彩で、脳形成障害、結節
た。７例では High-resolution Melt 法または PCR
性硬化症、胎内感染、染色体異常、遺伝子異常な
ダイレクトシーケンスを用いて West 症候群の原
どの先天要因、周産期の低酸素性虚血性脳症など
因となりうる候補遺伝子 ARX、STXBP1、
の周産期障害、頭部外傷や急性脳症後遺症などの
SPTAN1、SCN2A の変異解析を行った。４例で
後天性要因などが主な原因となるが、基礎疾患が
はターゲットキャプチャーシーケンス法を用いて
不明な例についての病態はいまだ解明されてい
38個の候補遺伝子の変異解析を行った。ターゲッ
ない。
トシーケンスで変異が見つからなかった３例を含
近年、遺伝子解析技術の進歩に伴い、乳児期の
む16例で全エクソームシーケンスを行った。すべ
難治てんかんの原因遺伝子が数多く同定されつつ
ての変異はご両親の DNA を解析し新生突然変異
ある。これまで原因不明とされてきた West 症候
であるかどうか確認した。本研究は西新潟中央病
群の一部の症例でも ARX、STXBP1、CDKL5、
院の倫理委員会の承認を得て実施した。
SPTAN1などの遺伝子に異常が見つかってきて
いる1）- 4）。
結果
West 症候群の遺伝的背景を解明し、遺伝子型
１．遺伝子変異について
と臨床症状を評価することは、病態の解明に寄与
遺伝子解析を行った25例中14例（56％）で10の
するとともに、遺伝的診断アプローチ法の確立に
遺伝子変異を同定した。変異遺伝子は CDKL5が
つながる。また、遺伝子特異的な治療法の開発や
３例と最も多く、そのうち１例は体細胞モザイク
効率的な薬剤選択が可能となることが期待され
であった。次いで SPTAN1、ARX が２例、
る。本研究では、基礎疾患の不明な West 症候群
STXBP1、SCN2A、CASK、ALG13、EEF1A2、
症例について遺伝的要因を解明し、遺伝型と臨床
TBL1XR1、
SETD5がそれぞれ１例ずつであった。
的特徴の検討を行った。
ARX 変異の１例を除いて、すべての変異は de
novo であった。マイクロアレイ染色体検査をし
新潟県医師会報　Ｈ28.２　№ 791
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た原因不明の11例のうち８例は全エクソームシー
結語
ケンスを施行されたが病的変異は見られなかった。
本研究では約56％で原因遺伝子を同定し得た。
２．臨床的特徴
今後はさらに症例を蓄積して解析することによ
West 症候群の発症は２～ 24か月（平均7.2か月）
り、遺伝型と表現型の検討が明らかになっていく
であった。ARX 変異の２例および CDKL5変異
と思われた。
の２例では乳児期早期に強直間代発作や焦点性発
作などがみられ、その後 West 症候群に変容した。
共同研究者
頭部 MRI は大脳萎縮を認めた例が最も多く（17
本研究の共同研究者は、横浜市立大学遺伝学教
例）、CASK 変異例では橋小脳低形成、SPTAN1
室の才津浩智先生、松本直通先生である。
変異では髄鞘化遅延と脳幹小脳低形成が特徴的で
あった。４例（16％）では ACTH 療法により発
謝辞
作は早期に抑制されたが、17例（68％）は発作抑
本研究に対して平成27年新潟県医師会研究助成
制困難で、日単位の発作が残存していた。
金を賜り、
この場をお借りして感謝申し上げます。
経過中 chorea や ballism、dyskinesia などの不
随意運動がみられた例は７例（28％）
、手もみな
どの手の常同運動がみられた例は７例
（28％）
あっ
文献
た。これらの不随意運動や常同運動を認めた11例
Strømme P, Mangelsdorf ME, Scheffer IE,
１）
のうち８例（72.7％）で原因遺伝子が同定され、
et al : Infantile spasms, dystonia, and other
検出率が高かった。CDKL5変異の３例はいずれ
X-linked phenotypes caused by mutations
も不随意運動を合併した。
in Aristaless related homeobox gene, ARX.
Brain Dev 2002 ; 24 : 266-268.
考案
２）
Kalscheuer VM, Tao J, Donnelly A, et al.
今回の我々の解析では、約56％の症例で原因遺
Disruption of the serine/threonine kinase 9
伝子を同定できた。これまでの West 症候群に対
gene causes severe X-linked infantile
する遺伝子検査では、様々な方法を用いて14−
spasms and mental retardation. Am J Hum
72％と報告されている。今回の結果はこれまで
Genet 2003 ; 72 : 1401-1411.
5）
と同等か検出率が高い。これは、我々の症例が重
３）
Saitsu H, Kato M, Mizuguchi T, et al : De
度発達遅滞の例や、不随意運動を伴う症例を多く
novo mutations in the gene encoding
解析した結果と思われる。これまでの我々の研究
STXBP1（MUNC18-1）cause early infantile
結果では、不随意運動など他の随伴症状を伴う乳
epileptic encephalopathy. Nat Genet 2008 ;
児期の難治性てんかんでは原因遺伝子の検出率が
40 : 782-788.
高いことが示された。
5）
４）
Saitsu H, Tohyama J, Kumada T, et al :
今回の結果では、１例の ARX 遺伝子以外は全
Dominant-negative mutations in alpha-II
て新生突然変異であった。West 症候群のような
spectrin cause West syndrome with severe
重度発達遅滞を来す疾患は、遺伝子異常があって
cerebral hypomyelination, spastic
も突然変異が多く、この情報は遺伝相談の上で極
quadriplegia, and developmental delay. Am
めて重要な情報である。発達遅滞をきたすお子さ
J Hum Genet 2010 ; 86 : 881-891.
んをもつ両親にとっては、遺伝性があるかどうか
Kobayashi Y, Tohyama J, Kato M, et al :
５）
も重要な問題の１つである。West 症候群の遺伝
High prevalence of genetic alterations in
子解析は、この点についても重要な情報を提供し
early-onset epileptic encephalopathies
うると思われる。
associated with infantile movement
disorders. Brain Dev 2015 ; In Press.
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