2015/7/28 成人T細胞白血病 みちのくウイルス塾 (Adult T-cell Leukemia, ATL) (Adult T-cell Leukemia/Lymphoma, ATLL) 故日沼頼夫先生追悼講演 （平成２７年７月１８日） ATL T-ALL 日本で発見された成人T細胞白血病と その原因ウイルス 菅村和夫 花びら様異型リンパ球 T細胞（B細胞ではない） 宮城県立がんセンター研究所 発がん制御研究部 皮膚病変１ 皮膚病変２ 成人に発症： 30-60歳代 高月 清先生 多くに皮膚病変あり 文化功労者 （１９９５） 患者の出生地：西南日本 Uchiyama T, et al.: Blood (1977) （内山 卓先生） ATLの地理病理学的特性 ATL原因ウイルスの発見者 Uchiyama T, et al.: Blood (1977) 秋田県山本郡八森町生まれ（1925） 研究歴： ・東北大学 (1951-1958) 抗生物質の探索 ・Pennsylvania大学 (1958-1960) ポリオウイルス ・Roswel Park Memorial Institute (1965-1967) EBV ・東北大学 (1967-1971) EBV ・熊本大学 (1971-1980) EBV 出生地 ・京都大学 (1980-1988) 成人T細胞白血病ウイルス 居住地 日沼 頼夫先生 “どうしてATL多発地で発見されなかったのか？” 文化勲章 (2009) ・塩野義製薬 (1988-2000) エイズウイルス 2015年2月4日逝去 ウイルス等の感染要因？ 環境要因？ 遺伝要因？ ATLの原因ウイルス発見 1911 Rous sarcoma virus ウイルス感染が原因であるならば？ ATLがん細胞 ATL患者 Murine leukemia virus Feline leukemia virus “論文を書いて初めて実験したことになる” 原因ウイルス ウイルス抗原 抗原抗体反応 免疫応答 Bovine leukemia virus Y Gibbon ape leukemia virus 1981 ATL原因ウイルス 1983 HIV Hinuma, Y, et al: Proc Natl Acad Sci USA (78) 1981 血清中 ウイルス抗体 Y 蛍光標識 抗ヒトIgG抗体 間接蛍光抗体法 “末梢血中ATLがん細胞はウイルス抗原を発現していない” 1 2015/7/28 ATLウイルス抗原検出 ATL由来 MT-1細胞株 セレンディピティーに出会える研究者 蛍光標識 抗ヒトIgG抗体 EBV-EA EBV-VCA EBV-EBNA ウイルス抗原 ATL患者血清 （ウイルス抗体） 三好勇夫先生： 日沼頼夫著： MT-1細胞株樹立 「ヒト癌ウイルスの探索」 勉誠出版 「新ウイルス物語」 中公新書 抗原検出日： １９８０年１１月２４日 “偶然か、必然か：研究に棚から牡丹餅はない” 永田欽也氏提供 C型ウイルス粒子の同定 ATL由来ヒトレトロウイルスの発見 ・MT-2細胞の樹立（1981) 逆転写酵素活性の証明 ATL患者（女性）リンパ球 ＋ 健常人臍帯血（男性）リンパ球 MT-2細胞株樹立 臍帯血由来 Miyoshi, I, et al.: Nature, 1981 Iododeoxyuridine (IUdR)処理によるウイルス誘導 “実験科学者に必要なpositive思考” ウイルス遺伝子配列決定 LTR gag pro pol env pX Yoshida, M, Miyoshi, I and Hinuma, Y: Proc Natl Acad Sci, 1982 LTR Seiki, M, et al.: Proc Natl Acad Sci 1983 “ATL患者は例外なく Adult T-cell Leukemia Virus ATLVに感染している” (ATLV) Dr. Galloによる HTLVの同定 Dr. Robert C. Gallo: T-cell growth factor (TCGF、後のIL-2) の発見（1976） TCGFを用いてmycosis fungoides（菌状息肉腫）より HUT102細胞株を樹立 培養上清中にC型レトロウイルスを同定 Human Cutaneous T-cell Lymphoma Virus (HTLV ) Poiesz, BJ, et al. and Gallo, RC: Proc. Natl. Acad. Sci 1980 HTLV-I感染経路とキャリア分布 HTLV-I感染経路： 全世界のキャリア数：1,500万~2,000万人 １）母子感染 母乳 経胎盤 経産道 ２）輸血による感染 血球成分 HTLV ＝ ATLV ３）性交感染 正式名称：Human T-cell leukemia virus type 1 Human T-lymphotropic virus type 1 男性 1-5% 女性 >1% Proietti, FA, et al.: Oncogene, 2005 (HTLV-1) HTLV-2 （hairy cell leukemia 細胞由来）? 2 2015/7/28 HTLV-I 感染からATL発症まで ATL疫学： ATL治療： HTLV-1キャリア: 日本 100-200万人 世界 1,000-2,000万人 CHOP療法、LSG15療法 キャリアの生涯ATL発症率：約３％ 造血幹細胞移植、ミニ移植 ATL発症者数： 年間約1,000人 IL-2 エトポシド（単剤） 自律増殖 HTLV-I 数１０年の経過 Ｔリンパ球 モガムリズマブ（抗CCR4抗体） ATL発症年齢ピーク： ７０歳前後 IFNa/AZT療法 平均生存期間： 急性型 11ヶ月 リンパ腫型 20ヶ月 慢性型 24ヶ月 くすぶり型 3年以上 樹状細胞ワクチン療法 ATLがん細胞 GLUT1 増殖シグナル Genetic and epigenetic 異常 IL-2受容体 Tax HBZ HTLV-1関連脊髄症（HAM） HTLV-1関連ぶどう膜炎（HU） CDKN2A p53 Fas Chromosomal alterlation NFkB JAK-STAT mTOR/AKT Notch RhoA microRNA deregulation 宮城県立がんセンター研究所 東北大・がん医科学連携講座 （基礎系：６分野系、 臨床系：４教授） ＮＯＧマウスセンター Tissue Bank 3
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