14 番染色体父親性ダイソミーおよび類縁疾患 (Kagami

２月１３日（金）記者会見後解禁
＜本件に関する連絡先＞
独立行政法人国立成育医療研究センター
電話：03－3416－0181 （代表）
取材に関すること：佐藤徹（サトウトオル）
総務部総務課専門職（広報係）
内線 7783, E-mail: [email protected]
報道関係者
各位
14 番染色体父親性ダイソミーおよび類縁疾患
(Kagami-Ogata syndrome)の臨床像の解明
国立成育医療研究センター研究所の鏡雅代室長と浜松医科大学小児科緒方勤教授のグループは、遺伝
子診断に基づいた 14 番染色体父親性ダイソミーおよび類縁疾患の臨床像を明らかにし、Kagami-Ogata
syndrome という疾患名の呼称が国際的に認められました。
プレスリリースのポイント
l
14 番染色体父親性ダイソミーおよび類縁疾患の疾患群に対し、UPD(14)pat および類縁疾患や
UPD(14)pat 症候群という疾患名が使われてきましたが、UPD(14)pat ではない原因による患者（欠失やエ
ピ変異症例）に対し UPD(14)pat の入った疾患名を用いることは混乱を生じるため、新しい疾患名の必要性
が議論されていました。
l
希少疾患である 14 番染色体父親性ダイソミーおよび類縁疾患の詳細な臨床像を明らかとし、疾患概念を
確立しました。そして、本疾患の疾患名として Kagami-Ogata syndrome が国際的に採用されました。
l
本研究により、UPD(14)pat および類縁疾患の診断基準、治療・フォローアップ上の注意点が明確となった
ことから、患者の予後の向上に貢献できると考えられます。
背景
遺伝子は、通常どちらの親に由来しても同じように働きますが、例外的に父親由来のときのみ働く遺伝子（父
性発現遺伝子）や母親由来のときのみ働く遺伝子（母性発現遺伝子）が存在します。両者を総称してインプリン
ティング遺伝子と呼び、これらのインプリンティング遺伝子が存在する部位をインプリンティング領域と呼びます。
そして、ヒト第 14 番染色体上にはインプリンティング領域が存在します。
14 番染色体がともに父親に由来する 14 番染色体父親性ダイソミー (UPD(14)pat) は、14 番染色体上の父
性発現遺伝子の過剰発現、母性発現遺伝子の発現消失を伴い、その結果、ベル型・コートハンガー型の小胸郭、
腹壁の異常、特徴的顔貌、羊水過多、胎盤過形成などを引き起こします。
われわれは、このインプリンティング領域において個体と胎盤のインプリンティングセンターとして作用するメチ
ル化可変領域補足説明 1 を同定し、その欠失やエピ変異補足説明 2 が UPD(14)pat と同様の臨床像や遺伝子
発現異常を招くことを世界ではじめて報告しました。
以後、2008 年の Nature Genetics 論文発表を含めて多数の論文を発表すると共に、国内外から
UPD(14)pat 臨床像を示す患者において遺伝子診断を行い、遺伝子診断された患者の詳細な臨床像を調査し
てきました。また、患者検体を用いた解析から 14 番染色体インプリンティング領域の遺伝子発現機構を明らかに
してきました。
1
研究手法と成果
l
遺伝子診断された UPD(14)pat の患者 23 名、メチル化可変領域のエピ変異の症例 5 名、14 番染色
体インプリンティング領域を含む欠失を持つ患者 6 名の詳細な臨床像の調査を行いました。
l
豊かな頬、突出した人中などの特徴的顔貌、コートハンガー型と形容される胸郭変形は診断的価値が
高いと判明しました。
l
出生時の身長、体重（特に体重）はよく保たれていました。
l
精神運動発達遅延を全例で認めました。
l
8.8％の患者に肝芽腫の合併を認めました。
本研究により、UPD(14)pat および類縁疾患の診断基準、治療・フォローアップ上の注意点が明確となったこ
とから、患者の予後の向上に貢献できると考えられます。
これまで、本疾患群に対し、UPD(14)pat および類縁疾患や UPD(14)pat 症候群という疾患名が使われてきま
したが、UPD(14)pat ではない原因による患者（欠失やエピ変異症例）に対し UPD(14)pat の入った疾患名を用
いることは混乱を生じるため、新しい疾患名の必要性が議論されていました。今回、われわれの本疾患群の研
究に対する貢献が認められ、Kagami-Ogata syndrome の呼称が国際的に認められました。
今後の展望
疾患発症機序や臨床像が明確となった疾患に「症候群」としての呼称が確立したことにより、臨床医への本疾
患の周知が進むと期待されます。そして、多数の患者を対象とする研究が促進され、診断法や管理・治療法の
向上、ならびに予後予測や重症度分類の指標が確立されると考えられます。
それらの成果は、Kagami-Ogata syndrome のみならず、インプリンティング疾患という希少疾患全体の理解
に貢献すると期待されます。
論文名および著者
論文名： Comprehensive clinical studies in 34 patients with molecularly defined
UPD(14)pat and related conditions (Kagami-Ogata syndrome)
著者：
Masayo Kagami, Kenji Kurosawa, Osamu Miyazaki, Fumitoshi Ishino, Kentaro Matsuoka,
Tsutomu Ogatay
掲載雑誌： European Journal of Human Genetics
2
用語解説
●
メチル化可変領域
CG 配列の C （シトシン）につく化学的修飾であるメチル基の修飾状態が親由来で異なる領域で、イ
ンプリンティング遺伝子の発現と関連している。14 番染色体インプリンティング領域では父由来メチル
化可変領域はメチル化をうけ、母由来メチル化可変領域はメチル化をうけない。
●
エピ変異
メチル化可変領域のメチル化異常。本疾患のエピ変異では、UPD(14)pat を認めず、欠失も同定されていない
が、メチル化可変領域が過剰メチル化を示す。
参考文献
1.
Kagami M, Nishimura G, Okuyama T, Hayashidani M, Takeuchi T, Tanaka S, Ishino F,
Kurosawa K, Ogata T. Segmental and full paternal isodisomy for chromosome 14 in three
patients: localization of the critical region and implication for the clinical features. American
Journal of Medical Genetics A138 (2): 127–132, 2005.
2.
Kagami M, Sekita Y, Nishimura G, Irie M, Kato F, Okada M, Yamamori S, Kishimoto H,
Nakayama M, Tanaka Y, Matsuoka K, Takahashi T, Noguchi M, Tanaka Y, Masumoto K,
Utsunomiya T, Kouzan H, Komatsu Y, Ohashi H, Kurosawa K, Kosaki K, Ferguson-Smith
AC, Ogata T. Deletions and epimutations affecting the human chromosome 14q32.2
imprinted region in individuals with paternal and maternal upd(14)-like phenotypes. Nature
Genetics 40 (2): 237–242, 2008.
3.
Kagami M, Yamazawa K, Matsubara K, Matsuo N, Ogata T. Placentomegaly in paternal
uniparental disomy for human chromosome 14. Placenta 29 (8): 760–761, 2008.
4.
Kagami M, J O'Sullivan M, Green AJ, Watabe Y, Arisaka O, Masawa N, Matsuoka K,
Fukami M, Matsubara K, Kato F, Ferguson-Smith AC, Ogata T. The IG-DMR and the
MEG3-DMR at Human Chromosome 14q32.2: Hierarchical Interaction and Distinct
Functional Properties as Imprinting Control Centers. PLoS Genetics 6 (6): e1000992. 2010
5.
Kagami M, Matsuoka K, Nagai T, Yamanaka M, Kurosawa K, Suzumori N, Sekita Y, Miyado M,
Matsubara K, Fuke T, Kato F, Fukami M, Ogata T. Paternal uniparental disomy 14 and related
disorders: Placental gene expression analyses and histological examinations. Epigenetics 7 (10):
1142–1150, 2012.
6.
Kagami M, Kato F, Matsubara K, Sato T, Nishimura G, Ogata T. Relative frequency of
underlying genetic causes for the development of UPD(14)pat-like phenotype. European
Journal of Human Genetics 20 (9): 928–932, 2012.
3

Download Report