日本標準商品分類番号 ２０１６年 １ 月作成（第 １ 版） ８７２１８９ ヒト抗PCSK9モノクローナル抗体製剤 承認番号 ２２８００AMX０００２２０００ 生物由来製品、 処方箋医薬品 薬価収載 薬価基準未収載 販売開始 注意−医師等の処方箋により 使用すること 国際誕生 ２０１５年７月 エボロクマブ（遺伝子組換え）注 貯 法：遮光、凍結を避け、2∼8℃に保存すること 使用期限：包装に表示 家族性高コレステロール血症ホモ接合体： 通常、成人にはエボロクマブ（遺伝子組換え）とし て420mgを4週間に1回皮下投与する。効果不十分な 場合には420m gを2週間に1回皮下投与できる。な お、LDLアフェレーシスの補助として本剤を使用 する場合は、開始用量として420mgを2週間に1回皮 下投与することができる。 【禁 忌（次の患者には投与しないこと） 】 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 【組成・性状】 製剤単位（1mL） 販 売 名 レパーサ皮下注140mg シリンジ 有効成分 エボロクマブ（遺伝子組換え）注1） L-プロリン 氷酢酸 添 加 剤 ポリソルベート80 水酸化ナトリウム 注射用水 性 状 pH 140mg 25mg 1.2mg 0.1mg 適量 適量 無色∼淡黄色の液で、半透明∼白色の非晶質の微粒子を 含むことがある。 〈用法・用量に関連する使用上の注意〉 HMG-CoA還元酵素阻害剤と併用すること。 ［日本人における本剤単独投与での有効性及び安 全性は確立していない。］ 【使用上の注意】 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） 重度の肝機能障害患者［使用経験がない。（「薬物 動態」の項参照） ］ 2. 重要な基本的注意 ⑴ 本剤投与にあたっては、あらかじめ高コレステ ロール血症治療の基本である食事療法を行い、 更に運動療法、禁煙、他の虚血性心疾患のリス クファクター（糖尿病、高血圧症等）の軽減等 も十分考慮すること。 ⑵ 投与中は血中脂質値を定期的に検査し、本剤に 対する反応が認められない場合には投与を中止 すること。 ⑶ 併用するHMG-CoA還元酵素阻害剤及び他の脂 質異常症治療薬の添付文書【使用上の注意】の 禁忌、慎重投与、重要な基本的注意、重大な副 作用の記載を必ず確認すること。 3. 副作用 承認時までの高コレステロール血症、家族性高コ レステロール血症ヘテロ接合体患者を対象とした 国内臨床試験（12週）及び国際共同長期投与試験 （1年）、及び家族性高コレステロール血症ホモ接合 体患者を対象とした国際共同試験に参加した日本 人患者565例中56例（9 . 9％）に臨床検査値異常を 含む副作用が認められた（曝露期間の中央値：約 11カ月）。主な副作用は、糖尿病8例（1 . 4％）、注 射部位反応4例（0 . 7％）、肝酵素異常4例（0 . 7％）、 CK（CPK）上昇4例（0.7％）、頚動脈内膜中膜肥厚 度増加4例（0.7％） 、筋肉痛4例（0.7％）であった。 （承認時：2016年1月） 4.7∼5.3 浸透圧比 1.0∼1.2（日局生理食塩液に対する比） 注1）本剤は遺伝子組換え技術によりチャイニーズハムスター卵巣細胞を用 いて製造される。 【効能・効果】 家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症 ただし、心血管イベントの発現リスクが高く、HMGCoA還元酵素阻害剤で効果不十分な場合に限る。 〈効能・効果に関連する使用上の注意〉 ⑴適用の前に十分な診察及び検査を実施し、家族 性高コレステロール血症又は高コレステロール 血症であることを確認した上で本剤の適用を考 慮すること。 ⑵家族性高コレステロール血症以外の患者では、 冠動脈疾患、非心原性脳梗塞、末梢動脈疾患、 糖尿病、慢性腎臓病等の罹患又は既往歴等か ら、心血管イベントの発現リスクが高いことを 確認し、本剤投与の要否を判断すること。（「臨 床成績」の項参照） 【用法・用量】 家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体及び高コ レステロール血症： 通常、成人にはエボロクマブ（遺伝子組換え）とし て140mgを2週間に1回又は420mgを4週間に1回皮下 投与する。 ̶１̶ その他の副作用 0.5％以上 0.5％未満 血液及びリンパ系 障害 貧血 心臓障害 心筋虚血、動 悸 胃腸障害 下 痢 、 放 屁 、 悪心 胃粘膜病変、 食道静脈瘤 一般・全身障害及 注射部位反応 び投与部位の状態 無力症、倦怠 注射部位反応 感、末梢腫脹 （疼痛、紅斑、 内出血） 肝胆道系障害 肝酵素異常 臨床検査 CK（CPK）上 昇、頚動脈内 膜中膜肥厚度 増加 7. 適用上の注意 ⑴ 投与経路 皮下にのみ投与すること。 ⑵ 投与前 １）投与前30分程度、遮光した状態で室温に戻し てから投与すること。 ２）激しく振とうしないこと。 ３）内容物を目視により確認し、変色、にごり、 浮遊物が認められる場合は使用しないこと。 ⑶ 投与時 １）注射部位は上腕部、腹部又は大腿部とし、同 一部位への反復投与は行わないこと。皮膚が 敏感なところ、挫傷、発赤又は硬結している 部位への注射は避けること。 ２） 本剤のシリンジ注射針カバーは、アレルギー 反応を起こす可能性がある天然ゴム（ラテッ クス）が含有されている。 8. その他の注意 高コレステロール血症、家族性高コレステロール 血症ヘテロ接合体患者に対する国内で実施した臨 床試験において、抗エボロクマブ抗体の検査を実 施し、555例中2例（0.4％）に本剤に対する抗エボ ロクマブ抗体が認められた。家族性高コレステロ ール血症ホモ接合体患者に対する臨床試験99例 （日本人7例を含む）において、抗エボロクマブ抗 体は認められなかった。中和抗体の産生はいずれ の試験においても認められなかった１）。 頻度不明注2） 低比重リポ蛋 白減少、血小 板凝集亢進、 尿中蛋白陽性、 尿中ビリルビ ン増加 代謝及び栄養障害 糖尿病 筋骨格系及び結合 筋 肉 痛 、 筋 痙 関 節 痛 、 背 部 痛、四肢不快 組織障害 縮 感、四肢痛 神経系障害 感覚鈍麻、頭 痛 精神障害 不眠症 生殖系及び乳房障 害 女性化乳房 呼吸器、胸郭及び 縦隔障害 慢性気管支炎 皮膚及び皮下組織 障害 発疹、そう痒 性皮疹、皮膚 炎、皮膚しわ、 蕁麻疹 血管障害 感染症及び寄生虫 症 鼻咽頭炎、上 気道感染 【薬 物 動 態】 潮紅 インフルエン ザ 注2）国内臨床試験では認められなかったものの、海外臨床試験で認められ た副作用は頻度不明とした。 ̶２̶ （μg/mL） 血清中エボロクマブ濃度 4. 高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下しているため、 副作用の発現に注意すること。 5. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 本剤はHMG-CoA還元酵素阻害剤と併用するため、 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人及び授乳 婦には投与しないこと。［HMG-CoA還元酵素阻害 剤において、動物実験で出生児数の減少、生存・ 発育に対する影響、胎児の生存率の低下と発育抑 制及び胎児の骨格奇形が報告され、ヒトでは胎児 の先天性奇形があらわれたとの報告がある。また、 HMG-CoA還元酵素阻害剤においてラットで乳汁中 への移行が確認されている。］ 6. 小児等への投与 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対 する安全性は確立していない。［家族性高コレステ ロール血症ヘテロ接合体、高コレステロール血 症：使用経験がない。家族性高コレステロール血 症ホモ接合体：国内での使用経験はない。海外に おいて12歳未満の小児等に対する使用経験はな い。］ 1. 血清中濃度 ⑴ 単回投与 健康成人にエボロクマブ70m gから420m gを単回皮下投 与 注3）したときの血清中エボロクマブの濃度推移を図1 に、薬物動態パラメータを表1にそれぞれ示す２）。健康成 人に単回皮下投与したときのエボロクマブのC m a x 及び AUCは、210mgから420mgの間で用量にほぼ比例して増 加した。 70mg 日本人 210mg 日本人 420mg 日本人 50.0 5.0 0.5 0.1 0 20 40 60 80 投与後時間（日） 図1 健康成人にエボロクマブを単回皮下投与したときの 血清中エボロクマブの濃度時間推移 ９, １０） 表1 健康成人にエボロクマブを単回皮下投与したときの薬 物動態パラメータ 用法 N AUClast （day・ μg/mL） Cmax （μg/mL） tmax （day） 70mg 6 76.3（58.0） 9.53（6.37） 3.0（2.0 – 4.0） 210mg 6 501（218） 31.9（11.1） 6.5（4.0 – 9.0） 420mg 6 1970（749） 104（31.4） 6.5（3.0 – 10） において、本剤140mgを2週間 非盲検長期継続投与試験 に1回又は本剤420mgを4週間に1回投与した結果、1年後のベ ースラインからの平均L D L-コレステロール変化率（平均 値）は−65∼−70％で推移した。 AUClast及びCmax：平均値（標準偏差） tmax：中央値（最小値−最大値） 外国人健康成人にエボロクマブ420mgを単回静脈内投与注3） したとき、定常状態の分布容積［平均値（標準偏差）］は 3.3（0.5）L、全身クリアランス［平均値（標準偏差）］は 11.6（2.26）mL/hrであった３）。 注3）本剤の承認用法・用量は140mgを2週間に1回皮下投与、あるい は420mgを4週間に1回皮下投与である。 ４） ⑵ 反復投与 高コレステロール血症患者にエボロクマブを2週間に1回 140mg、あるいは4週間に1回420mgを反復皮下投与したと き、エボロクマブの薬物動態パラメータは表2のとおりで あった。また、定常状態におけるエボロクマブの血清中 トラフ濃度（Cmin）は初回投与時の約2∼3倍であった。 表3 高コレステロール血症患者（家族性高コレステロール血 症ヘテロ接合体患者を含む）を対象とした二重盲検試験 の結果 表2 高コレステロール血症患者にエボロクマブを反復皮下 投与したときの薬物動態パラメータ 用法 用量 N 注5）同一の用法・用量で4週間以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤による治 療を受けており、かつLDL-コレステロールが100mg/dL以上の患者 注6）心血管イベントの発現リスクに関する主な選択基準は以下のとおり であった。 以下のいずれかに該当する患者 冠動脈性疾患の既往 閉塞性動脈硬化症／末梢動脈疾患 非心原性脳梗塞の既往 家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体 慢性腎疾患 2型糖尿病 下記の危険因子のうち3項目以上が認められる患者 ・男性で年齢45歳以上、女性で年齢55歳以上 ・過去に高血圧との診断、又はスクリーニング時に血圧高値 （少なくとも3回の測定において収縮期血圧（SBP）140mmHg 超又は拡張期血圧（DBP）90mmHg超） ・空腹時血糖110mg/dL超 ・喫煙歴 ・第1度近親者に冠動脈疾患の早期発症の病歴のある患者がいる （早期発症とは男性で55歳以下、女性で65歳以下の発症） ・HDL-コレステロール40mg/dL未満 −アトルバスタチン5mg併用− Cmax Cmin AUCweek8-12 注4） （day・ μg/mL） （μg/mL） （μg/mL） 2週間に1回 140mg 21 490（277） 26.3（12.6） 12.3（9.84） 4週間に1回 420mg 20 1140（544） 68.8（27.0） 17.2（10.9） 平均値（標準偏差） 注4）AUCweek8-12：投与8週から12週の血清中濃度−時間曲線下面積 2. 吸収 エボロクマブの母集団薬物動態解析で得られた絶対バイオ アベイラビリティは、約72％であった５）。 ６） 3. 肝機能障害患者（外国人） 軽度肝機能障害患者、中等度肝機能障害患者、健康成人各8 例にエボロクマブを140mg単回皮下投与したとき、軽度ある いは中等度肝機能障害患者におけるエボロクマブのC maxは、 健康成人と比べてそれぞれ21％あるいは34％低下し、AUC はそれぞれ39％あるいは47％低下したが、LDL-コレステロ ールの低下効果に大きな違いはなかった。 4. 腎機能障害患者（外国人） エボロクマブの臨床試験で得られた血清中濃度を用いた母 集団薬物動態解析により、軽度あるいは中等度腎機能障害 患者におけるエボロクマブの薬物動態は、健康成人と比較 して大きな違いはなかった５）。重度腎機能障害患者、透析患 者、健康成人各6例にエボロクマブを140mg単回皮下投与し たとき、重度腎機能障害患者あるいは透析患者におけるエボ ロクマブのC maxは、健康成人と比べてそれぞれ35％あるいは 63％低下し、AUCはそれぞれ37％あるいは67％低下したが、 LDL-コレステロールの低下効果に大きな違いはなかった７）。 【臨 床 成 績】 1. 高コレステロール血症患者（家族性高コレステロール血症ヘ テロ接合体患者を含む）を対象とした試験（国内第Ⅲ相試験） HMG-CoA還元酵素阻害剤で治療を受けている注5）心血管イベ ントの発現リスクが高い注6）高コレステロール血症患者404例 （家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体患者を含む）を 対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験８）において、アト ルバスタチン5mg又は20mgとの併用にて、本剤140mgを2週 間に1回又は本剤420mgを4週間に1回、プラセボを2週間に1 回又は4週間に1回投与した結果、投与10週後と12週後のベ ースラインからの平均LDL-コレステロール変化率の差は表3 のとおりであった。 ̶３̶ 2週間に1回投与 4週間に1回投与 エボロクマブ エボロクマブ プラセボ 140mg 420mg （n=50） （n=50） （n=50） LDL-コレステロール（mg/dL） 121.9 114.0 118.8 115.7 ベースライン （75, 187） （61, 352） （71, 213） （71, 279） 31.1 113.1 28.7 111.9 10週 （75, 208） （5, 192） （65, 216） （1, 84） 30.6 117.7 38.6 114.1 12週 （74, 184） （10, 147） （57, 251） （9, 128） -92.0 -80.3 -1.5 12週のベースライ 3.9 ンからの変化量お （-42, 39） （-205, -39） （-28, 59） （-151, -46） よびプラセボ群と -83.6（-92.5, -74.8）注7） -90.8（-100.9, -80.7）注7） 本剤群の差 -75.16 -67.26 -0.28 2.67 12週のベースライ ンからの変化率お（-33.3, 33.9）（-92.8, -38.2）（-23.0, 37.1）（-91.6, -51.1） よびプラセボ群と # # 注7） -69.91 （-74.60, -65.23）注7） 本剤群の差 （％） 74.85 （ 80.22, 69.47） -91.1 -85.2 -2.6 10週と12週の平均 1.0 値のベースライン （-42, 30） （-195, -44） （-43, 42） （-176, -49） からの変化量およ びプラセボ群と本 -89.3（-98.4, -80.2）注7） -86.3（-95.1, -77.5）注7） 剤群の差 -75.28 -71.62 -1.28 0.80 10週と12週の平均 値のベースライン（-33.3, 26.1）（-88.2, -47.1）（-34.4, 33.0）（-90.1, -50.0） からの変化率およ びプラセボ群と本 -73.97#（-78.54, -69.41）注7） -72.89#（-77.22, -68.57）注7） 剤群の差 （％） 投与群 プラセボ （n=49） −アトルバスタチン20mg併用− 2週間に1回投与 エボロクマブ 投与群 プラセボ 140mg （n=52） （n=51） LDL-コレステロール（mg/dL） 95.8 90.9 ベースライン （44, 184） （52, 175） 25.0 88.9 10週 （45, 187） （2, 65） 26.8 91.3 12週 （50, 146） （2, 91） -69.1 12週のベースライン 0.0 からの変化量および （-38, 57） （-149, -27） プラセボ 群と本 剤 -69.6（-76.5, -62.6）注7） 群の差 【有効成分に関する理化学的知見】 4週間に1回投与 エボロクマブ プラセボ 420mg （n=51） （n=51） 一般名：エボロクマブ（遺伝子組換え） Evolocumab（Genetical Recombination） 本 質：エボロクマブは、ヒトプロタンパク質転換酵素サブチ リシン／ケキシン9型（PCSK9）に対する遺伝子組換 えヒトIgG2モノクローナル抗体である。エボロクマ ブは、チャイニーズハムスター卵巣細胞により産生さ れる。エボロクマブは、441個のアミノ酸残基からな るH鎖（γ2鎖）2本及び215個のアミノ酸残基からな るL鎖（λ鎖）2本で構成される糖タンパク質（分子 量：約144,000）である。 90.7 98.0 （48, 171） （49, 185） 89.0 17.4 （56, 172） （0, 43） 87.4 29.4 （56, 202） （9, 117） -2.8 -68.6 （-38, 33） （-172, -18） 【承 認 条 件】 注7） -65.5（-73.8, -57.1） 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。 -72.48 -1.94 -69.05 12週のベースライン 2.77 からの変化率および（-27.7, 129.5） （-97.1, -32.5）（-34.1, 43.8）（-93.0, -26.0） プラセボ 群と本 剤 # # -75.85 （-83.55, -68.15）注7） -66.87 （-72.88, -60.87）注7） 群の差 （％） -69.3 -2.4 -74.6 -1.2 10週と12週の平均 値のベースライン （-31, 47） （-149, -18） （-36, 24） （-169, -35） からの変化量およ 注7） びプラセボ群と本 -68.7（-75.3, -62.1）注7） -72.0（-79.5, -64.6） 剤群の差 -72.55 -1.28 -75.62 10週と12週の平均 0.96 値のベースライン（-26.3, 105.7） （-96.4, -31.6）（-27.1, 34.8）（-92.6, -47.9） からの変化率およ びプラセボ群と本 -74.41#（-81.21, -67.61）注7） -74.27#（-78.93, -69.60）注7） 剤群の差 （％） 【包 装】 レパーサ皮下注140mgシリンジ：シリンジ1本 【主要文献及び文献請求先】 1. 主要文献 １）社内資料：Integrated Immunogenicity Report ２）社内資料：試験20110121 日本人第Ｉ相試験 ３）社内資料：試験20080397 海外第Ⅰ相試験 ４）社内資料：試験20110231 日本人第Ⅱ相試験 ５）社内資料：ポピュレーションPK試験報告書 ６）社内資料：試験20120341 肝機能障害患者における薬物 動態 ７）社内資料：試験20140213 腎機能障害患者における薬物 動態 ８）社内資料：試験20120122 日本人第Ⅲ相試験 ９）社内資料：試験20110110 国際共同長期投与試験 １０）社内資料：試験20120138 国際共同長期投与試験 １１）社内資料：試験20110271 家族性高コレステロール血症 ホモ接合体患者を対象とした国際共同長期試験 １２）社内資料：試験20110233 家族性高コレステロール血症 ホモ接合体患者を対象とした海外第Ⅱ/Ⅲ相試験 １３）社内資料：R20080178 ヒトPCSK9に対する結合親和性試 験 １４）社内資料：R20080177 PCSK9とLDL受容体の結合に対す る影響試験 １５）社内資料：R20080176 肝細胞へのLDLの取り込み試験 １６）社内資料：R20080179 ハムスターにおける血清コレステ ロールと肝臓LDL受容体に対する作用 １７）社内資料：R20090025 カニクイザルの血清脂質に対する 作用 太字：主要評価項目 #：p＜0.001（投与群、層別因子、来院時期、投与群と来院時期の交互作用 を固定効果とした反復測定混合効果モデル） 注7）プラセボ群と本剤群との差については最小二乗平均値（95％信頼区 間）、それ以外の箇所には平均値（最小値, 最大値）を示した。 2. 家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者を対象とした 試験 （国際共同試験） 家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者67例（日本人5 例を含む）に本剤420mgを2週間に1回又は4週間に1回投与 （登録時又は登録前8週間以内にアフェレーシスを受けていな かった患者は4週間に1回で投与を開始し、受けていた患者は 2週間に1回で投与を開始）した非盲検試験１１）の結果、24週後 のLDL-コレステロールはベースラインと比較して23.4±28.8 ％（平均値±標準偏差、以下同様）低下した（日本人患者で は46.5±31.3％低下した）。外国人家族性高コレステロール血 症ホモ接合体患者49例に本剤420mgを4週間に1回投与したプ ラセボ対照二重盲検比較試験１２）の結果、12週時点のベースラ インからのLDL-コレステロールの変化率（平均値）は本剤群 で-26.1±23.2％及びプラセボ群で6.1±18.3％であった。 【薬 効 薬 理】 1. 作用機序（ 試験） エボロクマブはL D L受容体分解促進タンパク質である PCSK9に高い親和性を示し１３）、PCSK9のLDL受容体への結 合を阻害した１４）。また、培養ヒト肝細胞系において、PCSK9 刺激によって低下したLDL取り込みを増加させた１５）。 2. 血中コレステロールに対する作用（ 試験） ハムスターにおいて、エボロクマブは肝臓のLDL受容体タ ンパク量を上昇させ、非H D L-コレステロールを低下させ た１６）。サルにおいて、LDL-コレステロールを低下させた１７）。 2. 文献請求先・製品情報お問い合わせ先 主要文献に記載の社内資料につきましては下記にご請求下 さい。 アステラス製薬株式会社 メディカルインフォメーションセンター 〒103- 8411 東京都中央区日本橋本町2丁目5番1号 0120 - 189 - 371 製造販売 （輸入） 発売 アステラス・アムジェン・バイオファーマ株式会社 東京都千代田区丸の内1丁目7番12号 AABP-EVO-S1.1 RPA31601Z01 ̶４̶
© Copyright 2024 ExpyDoc
