Title 細菌の薬剤耐性に関する研究: 第9報 薬剤耐性結核菌感染マウスの治 療実験 Author(s) 石井, 俊和; 荒井, 正宏; 柳下, 靭男; 毛利, 正 Citation 金沢大学結核研究所年報 = Annual report of the Research Institute of Tuberculosis, Kanazawa University, 16(1): 95-99 Issue Date 1958-06-20 Type Departmental Bulletin Paper Text version publisher URL http://hdl.handle.net/2297/41221 Right *KURAに登録されているコンテンツの著作権は，執筆者，出版社（学協会）などが有します。 *KURAに登録されているコンテンツの利用については，著作権法に規定されている私的使用や引用などの範囲内で行ってください。 *著作権法に規定されている私的使用や引用などの範囲を超える利用を行う場合には，著作権者の許諾を得てください。ただし，著作権者 から著作権等管理事業者（学術著作権協会，日本著作出版権管理システムなど）に権利委託されているコンテンツの利用手続については ，各著作権等管理事業者に確認してください。 http://dspace.lib.kanazawa-u.ac.jp/dspace/ 95 細菌の薬剤耐性に関する研究 第 9 報 薬剤耐性結核菌感染マウスの治療実験 金沢大学結核研究所細菌免疫部（主任 柿下正道教授） 石 野 俊 和 荒 井 正 宏 柳 下 靱 男 毛 利 正 (受付：昭和32年12月2日） 緒 言 結核化学療法の進歩と普及に伴ない，薬剤耐 核剤の治療効果を検討し，或程度の効果を期待 性結核菌の出現は重要な研究課題となって来 しうると報告しているが，今回私達はSM耐 た． 性結核菌(10,0007/ml耐性)(SM-R]及び この問題につぎさきに当教室の松田'),三枝3） INH耐性結核菌(1007/ml耐性)[INH-R): は患者より分離せる薬剤耐性結核菌を使用した で感染したマウスに対し当該薬剤の効果を追究 実験的結核モルモット及びマウスに対する抗結 しいさ上か知見を得たので報告する． 実験材料並びに方法 1）実験動物は体重20gm前後の雑系マウスを用い， 使用菌株は当教室保存の人型結核菌H2株より得られ たSM耐性株(10,000r/mlSM-R)INH耐性株 (100r/mllNH-R)で，マウスへの接種はソート 治療群の半数は治療終了翌日（早期剖検群とする） 残り半数は治療終了2週間後(後期剖検群とする）エ ーテル麻酔にて殺し実験に供した．(第1表参照） 3）観察方法:実験動物は各週毎に体重の測定を行 ン培地に発育した3週間目の菌苔を吸湿，秤量，磨砕 い，剖検時には肺，肝，脾及び淋巴腺の肉眼的病変度 し，生理的食塩水で1mg/0.1mlの菌液を作りその を観察した． 0.1mlの腹腔内注射によった． 2）治療方法：供試マウス20匹ずつにSM-R又は 又実験群ごとにマウスの各臓器ごとに0.1gmあて 集めてすりまぜ，これを1％苛性ソーダ液をもって INH-Rを接種し，各感染マウスのうち14匹を治療 1;10又は1:100に稀釈しその0.1mlずつを1%小川培 群とし，残りの6匹を非治療群の対照とした．治療は 地4本にうえ菌定量培養を行った．（又一部は10％フ 腹腔内接種後15日目より4週間行った．薬剤はSM−R ォルマリン水で固定し，病理組織標本を作製したがそ 感染マウスにはSM,INHF=R感染マウスにはINH の成績については別に報告する） のそれぞれ10mg/kgを週6回背部皮下に注射した． 石野・荒井・柳下・毛利 96 ー − − 一 − − − − 一 一 一 中 一 一 千 一 一 一 実鹸 成績 群の肺の病変度は治療群よりやや強かったが定 1)SM-R感染マウスにおける成績 量培養の成績は早期ではSM群＞対照群で後期 a)体重の増減（第1図参照） 一般に治療群，非治療群共に体重の増加が見 においてはSM治療群＝対照群であった． 2)INH-R感染マウスの成績 られ両群の増加度に著差は認められなかった． a)体重の増減 b)剖検時肉眼的所見 一般に治療群，非治療群の両群共に体重の増 i)肺の所見（第2図参照） 両群において共に結節を認め早期に剖検した 加が見られたがその増加度に差異はなかった． ものでは両群の間に病変度の差異はほとんど認 b)剖検時肉眼的所見 められなかったが後期においては非治療群の病 i)肺の所見（第2図参照） 変は強く治療群との間に差異が認められた． 両群共に病変はSM-R接種群に比し軽く， 結核結節は両肺に数個認められる程度で両群の ii)脾の所見 脾の病変は肉眼的には発赤並びに腫脹あるい は実質性肥大（×1.2∼×3.O)であるが治療群 の1例(No.18)を除く全例において変化を認 間にほとんど差異は認められなかった． ii)脾，肝の所見 腫脹発赤を認め，両群間に差はなかった． iii)淋巴腺所見 めたが両群間に差異は見られなかった． 肺門腺，肝門腺，鼠膜腺：殆ど全例に腫脹 iii)肝の所見 病変は脾と同様であるが程度は遥かに軽い． を見たが両群の問に程度の差異は見られなかっ 両群の間に差異は見られなかった． た． iV)淋巴腺所見 c)臓器内結核菌の定量培養成績(第2表参照） 肺門腺，肝門腺，鼠膜腺：非治療群の全例に 腫脹を認めたが両者間の差は明かでなかった． c)臓器内結核菌の定量培養成績(第2表参照） INH-R感染群における集落数は肺＞肝＝脾 であったが非治療群と治療群の間に差は認めら れなかった． SM-R感染群の臓器内生菌数は肺＞脾＞肝の 小括2．． 順であり，早期剖検群ではSM治療群＞対照 以上の実験成績を要約するとINH-gR接種 群の関係にあったが後期ではSM治療群＝対照 群では治療群と対照群との間に肉眼的病変の差 群となった． は認められなかった．しかしてその肺の病変は 小 括 1 SM-R感染群に比し軽度なものが多かった． 以上の実験成績を要約すれば，早期剖検群に 各臓器の定量培養成績も治療群と対照群との間 おいては，治療群と対照群との間に所見の差は に大差は認められなかった． 認められぬ様であったが，後期剖検群では対照 考 薬剤耐性結核菌による実験的結核症に対する 接 治療に関してはいまだ定説がないが松田')註'） 註.81)患者荒永の喀暎より分離せる菌株で荒永株といわれSM10,000r/ml,PAS400r/mlに完全耐性 を示した． 註：2）患者米谷の喀咳より分離せる菌株で米谷株といわれSM1,000r/ml,PAS並びにINH107/mlに 完全耐性を示した． ’ 細菌の薬剤耐性に関する研究 一■一一一一一■ー_−−−一一一−一一一−−−−＝−−一一一一一一一④−−−今一一一一一一一一一_−−一一一一 .97 一 一 − 一 一 一 一 ー マ ー ー ー − − − − ■ − 岡田2)，三枝3)註2)はSM耐性菌に対するSM 治療の効果が或程度期待されると報告している し又,SMは一般的な生体防衛機能を昂進させ SM治療を病変より見れば剖検の時期によって はやや有効のごとくであったが，臓器内菌数で ると報告4)5)6)7)するものもある． は殆ど無効と推定された． しかし一方には動物実験で無効であると主張 するものも少くない8)9)10） 本実験ではSM耐性菌感染マウスに対する INH耐性菌に対するINH治療の効果に関 しては三枝3)により重複耐性結核菌感染マウス 最近小酒井等11)は臨床的にSM･PAS併用 の場合はSM107/ml,PAS17/mlの双方に耐 性の場合,PAS・INH併用の場合はPAS 17/ml,INH17/mlの双方に耐性の場合,SM･ PAS・INH併用の場合はSM10r/ml,PAS 17/ml,INH17/mlのいづれにも耐性の場合 に対するINH治療は有効であったと報告して いるが，そのINH耐性度はわれわれの使用菌 株に比べ低いものであった． 本実験ではINH耐性菌感染INH治療マウ スにおいても病変度，定量培養成績共に対照群 とほとんど差が見られなかった． に臨床効果が期待出来ないと報告している． 結 論 私達は人型結核菌H2より分離したSM耐性 ぞれ当該薬剤をもって治療終了後病変度並びに 株並びにINH耐性株を腹腔内に感染したマウ 臓器内結核菌の定量培養成績を非治療群と比較 スに対し当該薬剤による治療を行い次の如き結 するにほとんど差を認めなかった． よって高度薬剤耐性菌の感染に対しては当該 果を得た． SM耐性菌並びにINH耐性菌感染群にそれ 文 薬剤の治効は期待出来ない． 献 1）松田知夫：金大結研年報，12（下)，17, 微病誌，4，311，1951．7）塩谷一雄：金大 1954.2）岡田景俊：金大結研年報，13（中)， 結研年報，13（中)，145，1955．8）手塚孝： 37,1955.3）三枝慶一郎：金大結研年報， 結核，31，17，1956．9)Youmans,G・P., 15（上)，53，1957．三樹蕊一郎：東京医事 etal．:Proc.,Soc･Exp･Biol.&Med.,63,131, 新誌,74(12)，21，1957．4）野中宏：日本 1946.10)Feldman,W､H.,etal.:Am・Rev. 病理学会々誌，39（地方会)，16,1950. Tbc.,57,163,1948.1･1)小酒井望，他： 5）尾関一郎：結核，27(5)，5，1952；27(6)， 最新医学，12（12)，129,1957. 1,1952；27(7)，22，1952．6）生垣賢：日 石野・荒井・柳下・毛利 98 − 第 1 表 実 験 方 法 0 1 2 擬似 ↓↓↓’ 非治療 治療 早期 剖検群 Ｒ ， ， I 。 ↓ 1 ． × ↓ ＜一……………･…………………｡．…一矛× リ ニリ ● ｜ 後期剖検群 非 治療一治療 腓感染群又は崎感染群 ＳＩ 4 3 5 8 0 1 5 日 。中 L 一一 ↓ l r↓ 一一 3 4 ↓ 一 一 × 一 ↓ そ一・・・・・・0・・・●■・0・・・・・●・・・DDD●・・・・●・DC・・・・●・・●●●ー炉 ↓感染←………←投薬期間×剖検 第2表臓器内結核菌の定量培養成績 肺 蕊 脾 肝 xlO×100 ×10×100 ×10×100 冊458 61058 1,105223 920216 13015 297179 15615 17311 34554 冊660 14938 9323 49275 33541 45539 671109 13156 18558 50556 44234 1086 471162 26892 7227 タリ1淵 ムー後割 口 爵 植 甘日通 註：1）各数値はマウス1頭よりの臓器0.1gmあて集めてすり混ぜ，その 10倍又は100倍稀釈したもの0.1mlより発育した集落数にして，培 地4本の集落平均値である．冊……集落数1,000個以上 2）培養日数…………5週間 × 99 第1図体重増加曲線（％） 耐H耐性菌感染群 SM.耐性･菌感染群 齢, ％ 回﹄同Ｕ旧§夕ｔ囚 140 J30 120 テーマｰ巳 110 100 I 週 5 1 2 3 4 6 7 8 週 第2図治療実験における肺剖検所見 1)SM治療群 治療終了直後剖検（早期剖検群）治療終了2週後剖検（後期剖検群） 対 照 I 治 療 群 輔 照 治 療 群 ﾛ ■ 一 1 2 ﹃口。。 緋十十上 肺病変度 4坪均 71819110116117FFI 腿＝ 3 5 6 坪均 ､ 3 ： 14 ､ 1 1 .1 1 5 18 1 9 1型乙‘ 匂 一 一 ■､■■■■ 一 ‐ − 4 ■ Ｊ− ｐ Ｋげ 2)INH治療群 治療終了直後剖検（早期剖検群） 対霞 L 治療終了2週後剖検（後期剖検群） ‘ 対 臨 ｡〃 ､治療群 4 一、一 1.匡 且肌十上 車︲﹃。ａ 枡 治 療 群 』、、、 ■ ' j 2 1 22 肺病変度 曲 27 28 ､29 30 83 し 一 23泌 平 ‐ ■ 一 屯 箔 一 81 32 38 39 40 斗 謁 1 一 一 一 一 ■ 一 一 ー ■ −肉眼的変化のないもの ＋かろうじて結節を認めるもの ＋結節10ヶ以内 什冊冊 l l l 細菌の薬剤耐性に関する研究 一一-一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一■一一一一一一一一一一一＝−−−−−−−−一一一一一一一凸一一一一ローーマーー■−−．■子一一一 結節10ケ以上 結節多数にて全肺表面の半分に及ぶ もの それ以上のもの
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