日本薬理学会 2013年3月 神経糖鎖生物学研究の将来展望 ー糖鎖は如何にして第三の生命鎖たりうるかー 名古屋大学 門松健治 1 生命鎖 Biopolymers • 核酸 (DNA, RNA)：ヌクレオチドの鎖 • タンパク質：アミノ酸の鎖 • 糖鎖：単糖の鎖 2 セントラルドグマから距離を置く DNA DNA DNA（遺伝子） RNA RNA RNA タンパク質 タンパク質 タンパク質 3 一筋縄ではいかない • Polynucleotides (DNA, RNA) • Polypeptides (Proteins) • Polysaccharides (Sugar chains) Many enzymes Sugar Sugar 4 百花繚乱、千差万別の糖鎖 コンドロイチン硫酸 ケラタン硫酸 など ヒアルロン酸 5 血液型 6 Fc のフコースがFcRとの結合を阻害 FcγR Fc Fc Mizushima et al, Genes Cells, 2011 7 名市大 加藤晃一教授提供 FcRの糖鎖がFcのフコースのない糖鎖と結合 D1 D2 Glycosylated FcγRIII C H2 C H2 Non-fucosylated Fc C H3 Mizushima et al, Genes Cells, 2011 C H3 8 名市大 加藤晃一教授提供 FcフコースがFcチロシンの配向を変える Fucosylated Fc/FcγR Fc FcγR Non-fucosylated Fc/FcγR Fc FcγR Fucose Lys128 Lys128 Tyr296 Tyr296 Fc Fc N162 glycan N162 glycan Fuc FcγR K128 Y296 Fc Mizushima et al, Genes Cells, 2011 FcγR K128 Y296 Fc 9 名市大 加藤晃一教授提供 糖鎖の階層的機能 糖鎖・タンパク質；糖鎖・糖鎖 1. 分子内相互作用 2. 分子間相互作用： 細胞内および細胞間クロストーク シスおよびトランス相互作用 クラスタリング効果 10 新学術領域研究 「神経糖鎖生物学」 糖鎖と神経の本流が交わる これまでの神経研究 これからの神経研究 GluR2 GluR1 ER Golgi 11 神経細胞の外 ジ ス ト 糖鎖 ロ グ リ カ ン 細胞膜 糖鎖分解 神経軸索の再生 脊髄損傷の治療 Ito Z et al, J Neurosci, 2010 Imagama S et al, J Neurosci, 2011 眼優位性可塑性 神経細胞 筋ジストロフィー Yoshida A et al, Dev Cell, 2001 Manya H et al, PNAS, 2004 Taniguchi-Ikeda M et al, Nature, 2011 幼児型糖鎖 柔らかい脳へ Miyata S et al, Nat Neurosci. 2012 12 筋ジストロフィー 細胞の外 POMGnT1 GlcNAc Gal NeuAc Man ジ ス ト ロ グ リ カ ン Ser/Thr P 糖鎖 ポストリン酸糖鎖 POMT2 POMT1 フクチン 細胞膜 神経細胞 提供 神戸大学 金川先生 脳奇形 ・Ⅱ型滑脳症 ・皮質形成障害 LARGE 精神発達遅滞 FKRP 筋ジストロフィー 13 コンドロイチン硫酸 vs. dystrophic endballs Injured axon Astrocyte CS Dystrophic endball Davies et al, J Neurosci (1999) Satiago Ramon y Cajal (1852-1917) 1906 Nobel prize Neuron Doctrine 14 軸索再生 中枢神経� 傷害� 阻害分子� 末梢神経� 1〜4mm/day 15 Human Biology 10th editionより 神経発生 Harel et al, Nature Reviews Neuroscience , 2006 16 神経発生 Evans & Bashaw, Curr Opin Neurobiol, 2010 17 軸索再生阻害因子 1．ガイダンス分子 netrins, ephrins, semaphorins, slit 2．ミエリン由来 Nogo, MAG, Omgp 3．コンドロイチン硫酸プロテオグリカン 18 神経発生とケラタン硫酸 Commisurral axons KS in the roof plate 19 Snow et al, Dev Biol, 1990 軸索再生と分枝 CS分解 損傷 軸 索 脊髄 CS , KS Moon et al., Nat Neurosci, 2001 Bradbury et al. Nature, 2002 Jones & Tuszynski, J Neurosci, 2002 20 コンドロイチン硫酸プロテオグリカン Chondroitin sulfate (CS) C-ABC Core protein S S CSPGs KS/CSPGs S S S S KSPGs 21 脳損傷とケラタン硫酸 コンドロイチン硫酸 ケラタン硫酸 Phosphoneurofilament +/+ -/GlcNAc6ST-1-/- 22 Zhang et al, Glycobiol, 2007 Ito et al., J Neurosci, 2010 Imagama et al., J. Neurosci. 2011 23 CS or KS分解が軸索再生・分枝を促進 Vehicle 10 mm rostral Keratanase-II 4 mm caudal 10 mm caudal 24 Imagama et al., J. Neurosci. 2011 KSとCSは同じパスウェイで働く In vitro In vivo (BBB score) 12 10 8 6 4 2 0 -2 1d1w2w3w4w5w6w7w8w9w 10w 14 K-II K-II+C-ABC C-ABC Control 25 Reactive astrocytesが KS/CSPGを産生 C-ABC 26 Reactive astrocyteが作るKS/CSPGが神 経突起伸長を阻害 27 KSとCSの両方が必要 CS KS Inhibition of axonal regeneration 28 Peri-neuronal nets P1 P25 P50 6-硫酸化CS WFA Natori et al. unpublished 29 Peri-neuronal nets Tenascin-R HA Lectican (CS proteoglycans): Aggrecan, Brevican, Neurocan, Versican • Ocular dominance plasticity Pizzorusso et al, Science, 2002 • Fear erasure Gogolla et al, Science, 2009 Lectican Nat Rev Neurosci 4, 456, 2003 30 眼優位性可塑性 × V1 片目を閉じて しばらくして開ける V1 31 やわらかい脳へ 可 塑 性 コンドロイチン硫酸分解 あるいは 幼児型コンドロイチン硫酸 14 22 30 臨界期 60 日（生後） Pizzorusso et al, Science, 2002 Miyata S et al, Nat Neurosci. 2012 32 脳のコンドロイチン硫酸の幼児型 コンドロイチン硫酸鎖 コンドロイチン 6-‐硫酸基転移酵素-‐1 (C6ST-‐1) 6-‐硫酸化CS GlcA GalNAc コンドロイチン 4-‐硫酸基転移酵素-‐1 (C4ST-‐1) コアタンパク質 4-‐硫酸化CS 幼児型 提供：神戸薬科大学 北川先生、宮田先生 33 野生型 PV細胞 PV細胞の成熟 ↓ 抑制効果増強 ↓ 臨界期の終了 C6ST-‐1 過剰発現 PV細胞 PV細胞が成熟しない ↓ 抑制効果が弱い ↓ 成体でも可塑性を維持 4-‐硫酸化CS 6-‐硫酸化CS CS56陽性ネット 臨界期 年齢 提供：神戸薬科大学 北川先生、宮田先生 Otx2 可塑性 可塑性 WFA陽性ネット Otx2 年齢 Miyata et al, Nature Neuroscience, 2012 34 神経糖鎖生物学 軸索 シナプス 樹状突起 グルタミン酸 受容体 トラフィック 糖鎖！ 回路再編 記憶、学習；精神神経疾患 35
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