f

体内分布
1. 毛細血管を通過
2. 細胞間液に移行
3. 細胞内へ移行
[HA]
Ka
[A-] + [H+]
Co
Kd 
Cw
連続型毛細血管
穴あき型毛細血管
腎臓糸球体の毛細血管
肝臓の洞様血管
脾洞
臓器間における毛細血管壁の構造の違い
薬物はほとんど細胞間隙を通過できない。
高分子物質が通過できる。
肝臓にはクッパー細胞が存在し、タンパ
ク質や酵素などの高分子量の物質や粒
子をファゴサイトーシスで取り込む
薬物の透過経路
1. 毛細血管壁を通過
2. 細胞間液に移行
分子量5000以下でタンパク質に
結合していない薬物は受動拡散
によって細胞間液に移行
3. 細胞内へ移行
成分
アルブミン
グロブリン



フィブリノーゲン
分子量
69,000
20万〜30万
9万〜130万
15万〜75万
40万
含量(g/dl)
4.6
0.46
0.86
0.75
0.37
•
アルブミンは血漿タンパクの50-60%を占める。
4-5g/dl
特に酸性薬物と結合する。
•
α1ｰ酸性糖タンパク質血漿タンパクの0.2-0.4%。急性炎症期には
5-50倍に増大する。リドカイン、プロプラノロール、イミプラミン等が
結合する。
•
グロブリンは血漿タンパクの3.5%を占める。コレスレロール、脂溶
性ビタミン、副腎皮質ホルモン等が結合する。
ヒト血漿アルブミン分子の薬物結合サイト
ワルファリンsite
ジアゼパムsite
ジギトキシンsite
ワルファリン
アザプロパゾン
フロセミド
アセノクマリン
フェニルブタゾン
オキシフェンブタゾン
スルフィンピラゾン
インドメタシン
ジクマロール
スルファジンメトキシン
スルファメチゾール
クロルプロパミド
トルブタミド
ﾍﾞﾝｿﾞｼﾞｱｾﾞﾋﾟﾝ
エタクリン酸
フルルビプロフェン
イブプロフェン
フルフェナム酸
ｸﾛﾛﾌｪﾉｷｼｲｿ酪酸
クロキサシリン
ジクロキサシリン
ジギトキシン
ジゴキシン
ｱｾﾁﾙｼﾞｺﾞｷｼﾝ
薬物とタンパク質との結合
•
•
•
•
水素結合
疎水性相互作用
静電気的相互作用
ファン・デル・ワールス力
結合は可逆的な平衡反応
結合部位は限られていて、薬物の結合量には限界がある。
競合的、非競合的置換が起こることがある。
薬物のタンパク結合の変動要因
• 非結合形の増加
– 血漿タンパク質濃度の低下（肝硬変、ネフローゼ等）
– 血漿タンパク質結合能の低下。タンパク結合能の高い内因
性物質、代謝物の濃度の増加（ビリルビン、遊離脂肪酸
等）
– 薬物相互作用
• 非結合形の減少
– α1ｰ酸性糖タンパク質の濃度の増加（炎症、火傷、外科手
術、癌、心不全）
Pf  C f
K
Cb
K
Pf  C f
Cb
r
Pt
Cb
Pf:ﾀﾝﾊﾟｸ分子上の薬物に
占められていない結合部位の濃度
Cf:遊離型薬物の濃度
Cb:結合型薬物の濃度
K:結合定数
Pf  nPt  Cb
nKC f
r
1 KC f
r
 nK  Kr
Cf
タンパク1分子あたりn
個の結合部位数
Langmuirの式
Scatchard plot
Cb
K
Pf  C f
Pf  nPt  Cb
K(Pf  C f )  Cb
K(nPt  Cb )C f  Cb
nKPt C f  Cb (1 KC f )
nKPt C f
Cb 
1 KC f
nKC f
Cb

Pt 1 KC f
 
1


nKC f
1  KC f
1  KC f
nKC f
1
1


nKC f n
double reciprocal plot
 (1  KC f )  nKC

Cf

Cf
f
  K  nK
 K ( n   )  nK  K 
Scatchard plot
1 1 1 1

 
r nK C f n
r
 nK  Kr
Cf
Klotz plot,
Double reciprocal plot
Scatchard plot
1
r
1
n
nK
-K
r
Cf
r
K
1
Cf
Scatchard plot
競合的阻害
Kが小さくなる
nK
-K
r
Cf
r
 nK  Kr
Cf
r
1 1 1 1

 
r nK C f n
1

-K
1
Cf
nが小さくなる
r
Cf
n
r
Double reciprocal plot
非競合的阻害
平衡透析法
透析後の外液の薬物濃度
Cf
Cb
Cf
Cf
透析後の半透膜内液の薬物濃度
Cf + Cb
限外ろ過法
Cb
Cf
遠心分離
Cb
限外ろ過膜
Cf
組織内での結合
• 組織間隙
– ：アルブミン：例ベニシリン、セファロスポリン系抗生物質
• 組織内
– 細胞内タンパク
– 酸性リン脂質(ﾎｽﾌｧﾁｼﾞﾘｾﾘﾝ)：例イミプラミン、キニジン、プ
ロプラノロール
– DNA：例アドリアマイシン、アクチノマイシンD
– チュブリン：例ビンクリスチン、ビンブラスチン
分布容積
薬物がある血漿中濃度の時に、体内に残存する
薬物量を説明するのに必要な血漿体積
Vd
血漿中濃度
組織
体重70kgの人における平均的な各種体液体積
Evance
blue
分布容積の大きさに基づく薬物の分類
クレアチニン
Ct
Kp 
Cp
fp
Kp 
ft
組
織
血
漿
fpCp=ftCt
࡯࢚ ࢌ ࢖
=
࡯࢖ ࢌ ࢚
fpCp
ftCt
Ct
Cp
Vp
Vt
VCP  V p CP  Vt Ct  V p C p  K p C pVt
fp<0.2
ft, fpの変化の影響受ける
V  V p  K pVt  V p 
fp
ft
V:大きな薬物
Vt
fp>0.2
ftの変化の影響受ける
Vは変化
V:小さな薬物
ft, fpの変化の影響受けない
Vは変化しない
リンパ管系移行
• 1-2L/day
• 5000< 組織間液 => 毛細血管
• 5000>組織間液 => リンパ管系
例
GM-CSF（MW 15000-34000)
脂肪組織への分布

脂溶性が高い薬物の貯蔵庫
グラン® ノイアップ®
投与経路の血漿GM-CSF濃度推移に対
する影響
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF )
MW 15000〜34000
静注
皮下注
ノイアップ添付文書（抜粋）
1. 骨髄移植時の好中球数の増加促進
成人
通常、骨髄移植施行翌日ないし5日後よりナルトグラスチム（遺伝子組換え）として8μg/kgを1日1回静脈内投与
する。
2. がん化学療法による好中球減少症
(1)急性リンパ性白血病
成人・小児
通常、がん化学療法剤投与終了後（翌日以降）から、ナルトグラスチム（遺伝子組換え）として2μg/kgを1日1回
静脈内投与（点滴静注を含む）する。出血傾向等の問題がない場合は1μg/kgを1日1回皮下投与する。
(2)悪性リンパ腫、小細胞肺癌、胚細胞腫瘍（睾丸腫瘍、卵巣腫瘍など）、神経芽細胞腫、小児がん
成人・小児
通常、がん化学療法剤投与終了後（翌日以降）から、ナルトグラスチム（遺伝子組換え）として1μg/kgを1日1回
皮下投与する。出血傾向等により皮下投与が困難な場合は2μg/kgを1日1回静脈内投与（点滴静注を含む）す
る。
3. 小児再生不良性貧血に伴う好中球減少症
小児
通常、好中球数1,000/mm3未満の状態を示した時点よりナルトグラスチム（遺伝子組換え）として4μg/kgを1日1
回皮下投与または8μg/kgを1日1回静脈内投与する。
脳脊髄液
脈絡叢
脳室
上矢状静延髄
脈洞
脊髄
くも膜腔
ヘキソース輸送系：glucose transporter 1 (GLUT1)
脳内
D-glucose, 酸化型アスコルビン酸
血液
神経伝達物質
血液
促進拡散
グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、GABA
脳内
大きな中性アミノ酸、塩基性アミノ酸
中性アミノ酸輸送系:LAT1
L-DOPA
モノカルボン酸輸送担体
乳酸、酢酸、ピルビン酸、ケトン体
プロトン勾配
血液脳脊髄液関門
循環血中
脊髄液
能動輸送
ビタミンC, ビタミンB6, 葉酸、核酸
脊髄液
循環血中
有機アニオン輸送系
ペニシリン、セファロスポリン
有機カチオン輸送系
シメチジン、キニジン
MRP
エトポシド
生理活性ペプチド：分子量が大きく親水性であり、受動拡散では
ほとんどBBBを通過できない。
インスリン：脳毛細血管内皮細胞の血液側膜にありインスリン
レセプターに結合し、エンドサイトーシスを受け、さらに脳側細胞膜
でエキソサイトーシスにより脳内へ運ばれる。
鉄：血中ではトランスフェリンに結合しており、鉄結合形トランスフェリン
はBBBのトランスフェリン受容体に結合し、トランスサイトーシスにより
脳内へ輸送される。
母乳への分布
受動拡散
pH分配仮説にしたがう
母乳から接種される薬物量は極めて低いが、
新生児・乳児には要注意
血液脳関門、血液脳脊髄液関門
• BBB:毛細血管内皮細胞
– 循環血液と脳組織を隔てている
• BCSFB:脈絡叢上皮細胞
– 循環血液と脳脊髄液を隔てている
主体はBBB
受動拡散の場合
log(P  SA)  0.70  0.45log(K
K: オクタノール-水分配係数
MW
1
2
)
• 脳脊髄液中の薬物は通常は非結合型
• その濃度は経細胞的な透過速度、脳脊髄液
の流速と脳実質組織の拡散速度に依存する。
• 有機アニオン輸送系、P-糖タンパク質、
MRP(multidrug resistance associated
protein)などが存在し、排泄に関与している。
BBBに発現している排除系
• P-glycoprotein vinblastine,
cyclosporin,verapamil, doxorubicin, fentanyl
ATP binding cassette (ABC) transporter
小腸、肝臓、腎臓にも発現
• MRP1 multidrug resistance-associated
protein 1
血液脳脊髄液関門(BCSFB)での輸送
BCSFBの表面積はBBBの1/5000以下
毛細血管内皮細胞は有窓性
ラクタム系抗生物質は有機アニオン交換輸
送系（OAT3)で排出
P-glycoprotein, MRPも発現
胎児への移行
• シンシチオトロホブラストが血液胎盤関門を形成する
• 受動拡散
pH分配仮説に従う。脂溶性に依存する
極性の高い水溶性の薬物は一般的にMW600までは通
過する。MW1000を超えるものは通過できない
GlucoseはGLUT1, -3で輸送
胎盤の構造
母体血
基底膜
血液胎盤関門
4割
6割
1割
“図説臨床薬理と基本治療薬”
メジカルビュー社、1985
• バルプロ酸は担体輸送系で移行
• 胎盤では性腺刺激ホルモン、エストロゲン、プ
ロゲステンなどの合成
• モノアミンオキシダーゼ(MAO),コリンエステ
ラーゼが存在
• リボフラビンは胎盤でflavin adenine
dinucleotideに転化されて胎児に移行する
その他の関門組織
• 精巣 blood-testis barrier
• 網膜 blood-retinal barrier
脈絡膜網膜

Download Report