当日配布資料（5.1MB） - 新技術説明会

2008.8.8
京都大学ーJST新技術説明会
クロスカップリング反応用触媒，
及び
これを用いた芳香族化合物の製造方法
ー機能性有機化合物の効率合成に向けてー
京都大学化学研究所
附属元素科学国際研究センター
中村正治
本研究の社会的背景と産業上の意義
有機EL，有機電子材料
F
Pr
N
液晶材料
F
OEt
N
普遍性の高い金属を活用する精密結合生成技術：
S
S
Me
n
SiR3
R
Pr
R
C‒C および C‒N 結合形成の決め手
F
Ar
Ar
N
SiR3
R
Me
F
Fe: 遷移金属元素地殻存在量No.
1
S
Me Mg, B, Zn: 普遍典型金属元素
Si, Al,
CO Me
F
Ar
F
F
H
N
2
F
N
Ir
F
O
N
NH
NC
O
F
N
N
医薬品中間体
アルキル化芳香族化合物
機能性化合物の普遍分子構造
F
CH3
H
N
SO2N(i-Pr)2
O
O
Cl
O
ヘキシルフェニルスルホンアミド
（生分解性界面活性剤合成中間体）
Cl
セルトラリン
（中枢性セロトニン調節型抗うつ剤）
N
COCH3
CH3
パロキセチン
（セロトニン再取込抑制型抗うつ剤）
H3CO
O
O
N
H
HN
H2N
N
CO2H
N
H
ロメトレクソール
（葉酸代謝拮抗型坑腫瘍剤）
ナブメトン
（非ステロイド性坑炎症剤）
CO2H
H3C
H3C
O
CH3
その他，液晶・医農薬合成中間体
従来技術と解決すべき問題点
ニッケル(Ni)や
銅(Cu)触媒
パラジウム(Pd)や
ニッケル(Ni)触媒
アルキル化芳香族化合物
X
+
M
X: Cl, Br, I
M: Mg, Al, Zn, Sn, B, Si
M
+
X
X: Br, I, OSO2Ar
M: Mg, Al, Zn, Sn, B, Si
・毒性，安定供給が懸念されるPd, Ni, Cu触媒
・導入できるアルキル基の構造に制限
解決手段（発明の内容）
Fe触媒
M + X
M: Mg, Zn
Pd, Ni, Cu
多様なアルキル化芳香族化合物！
Fe
新規鉄ーホスフィン錯体
M
X
官能基を持たない第一級の
ハロゲン化アルキル
（主にヨウ化物，臭化物）
X
官能基を持つ第一級，二級，
三級のハロゲン化アルキル
（塩化物も利用可）
元素の存在量と有機合成の元素戦略
クロスカップリング技術と遷移金属触媒
Chem. Rev. 2006, 106, 2651–2710
Selected Patented Cross-Coupling Reaction Technologies
Jean-Pierre Corbet and Gérard Mignani*
Rhodia Recherches, Centre de Recherches et de Technologies de Lyon, 85 rue des Fre`res Perret, BP 62,69192
Saint-Fons Cedex, France
514 cited papers and patents
(Patent 303, Journal etc. 211)
305 Pd-catalysis refs.
(Patent 172, Journal etc. 133)
92 Cu-catalysis refs.
(Patent 68, Journal etc. 24)
89 Ni-catalysis refs.
(Patent 74, Journal etc. 15)
26 Co-catalysis refs.
(Patent 23, Journal etc. 3)
26 Fe-catalysis refs.
(Patent 19, Journal etc. 7)
10 Mn-catalysis refs
(Patent 8, Journal etc. 2)
Kochi’s Fe-Catalyzed Alkenyl Coupling
MgBr
FeCl3
0.05 mmol
(ca. 0.13 mol%)
+
Br
40 mmol
0 °C
204 mmol
33 mmol
(83% yield)
J. K. Kochi, et al. J. Am. Chem. Soc., 93, 1487 (1971)
RMgBr
+
1 mmol
R'
Br
3 mmol
Me
Et
Me
60%
O
R
25°C, 45 min
Me
Me
58%
Fe(DBM)3
ca. 0.3 mol%
Me
R'
O
Ph
Ph
dbm
Me
Me Me
27%
Et
59%
32%
J. K. Kochi, et al. J. Org. Chem., 40, 599 (1975)
Iron-Catalyzed Cross-Coupling of Haloalkanes
R
X
+
BrMg
R
FeCl3 (5 mol%)
TMEDA (1.2–1.5 equiv)
NMe2
NMe2
THF, 0–25 °C
~99% yield
TMEDA
E. & M. Nakamura et al., J. Am. Chem. Soc.,126, 3686 (2004)
Fe(CH2=CH2)4•Li(tmeda)2; Fürstner, Angew. Chem., Int. Ed. (2004)
Fe(acac)3 in Et2O; Hayashi, Org. Lett. (2004)
FeIII-salen in Et2O: Bedford, Chem. Commun. (2004)
FeCl3/NHC in Et2O; Bedford, J. Org. Chem. (2005)
FeCl3/NHC–ionic liquid in Et2O; Gartner, Org. Lett. (2006)
Fe nanoparticles (dpph/PED) in Et2O; Bedford, Chem. Commun. (2006)
Fe(acac)3/TMEDA/HMTA; Cahiez, Angew. Chem., Int. Ed. (2007)
FeIII-bis(phenolate)amine in Et2O; Kozak, Chem. Commun. (2008)
Cross-Coupling of Aryl Magnesium Reagents
FeCl3
ArMgBr/TMEDA
(5 mol%) (1.2–1.5 equiv)
(FG)R X
THF, 0 °C
0°C, 10 min
0 °C, 20 min
(FG)R Ar
Me
97% (X = Br)
Me
98% (X = Br)
OMe
Me
< 5% (X = Br)
N
4
Me
3
65% (X = Br)
Me3Si
OMe
O
3
80% (X = I)
OMe
87% (X = I)
EtO
NC
3
58% (X = I)
5
88% (X = I)
J. Am. Chem. Soc.,126, 3686 (2004)
Cross-Coupling of Aryl Zinc Reagents
(FG)R X
FeCl3 (3–5 mol%)
TMEDA (1.5–2 eq)
(FG)Ar2Zn
+
or
(FG)ArZnCH2SiMe3
(FG)R (FG)Ar
THF, 50 °C, 0.5–3 h
(1.5–2 equiv)
H
Ph
H
98% (X = I)
97% (X = Br)
88% (X = Cl)
OAc
H
H
AcO
OAc
O
Me
89%
(β/α = 86/14)
(X = α−Cl)
C8H17Me
O
O
MeO
90% (X = I)
Me
O
EtO
Ph
( )5
Ph
AcO
91% (X = Br)
Me3Si
NC
( )5
83% (X = Br)
( )3
( )3
CO2Et
91% (X = I)
72% (X = I)
CN
O
EtO
N
Me
78% (X = Br)
( )5
CO2Et
O
89% (X = I)
BnO
N
O
79% (X = Br)
A New Problem:
Narrow Scope of Aryl Metal Reagents
+ BrMg
THF, 0 °C
30 min (slow addition)
+
Zn
3% yield
FeCl3 (5 mol%)
TMEDA (1.5 eq)
F
Br
F
F
1.2 equiv
Br
F
FeCl3 (5 mol%)
TMEDA (1.2 eq)
F
Br
+
49% recovery
F
Br
F
F
+
2 THF, 0 to 60 °C
1.5 equiv
2% yield
84% recovery
Screening of Ligands for Iron-Catalyzed
Fluoroaromatic Cross-Coupling
FeCl3
(3 mol%)
additive
(X mol%)
Br
1
F
F
+
Zn
2
THF
60 °C, 3 h
F
F2
F
F
3
F
F
2
entry
3
4
5
6
7
additive
TMEDA
PPh3
DPPE
DPPEn
DPPBz
DPPBz
none (6 h)
F
F
(1.2 equiv)
2
F
F2
F
F
1
4
X
120
12
6
6
6
3
-
5
GC yield (%)
4
1
2
3
2
91
0
7
4
90
1
3
5
63
29 3
7
60 8
19
4
91 3
0
4
72 5
18
6
3
3
86
F
F
F
5
7
5
4
5
2
6
4
6
27
12
1
1
0
0
2
6
Ph2P
PPh2
DPPE
Ph2P
PPh2
DPPEn
Ph2P
PPh2
DPPBz
Fluoroaromatic Cross-Coupling of Alkyl Halides
R X
+
Ar2Zn
(1.2 equiv)
FeCl3 (3 mol%)
DPPBz (6–9 mol%)
THF, conditions
F
R Ar
yield
Ph2P
DPPBz
F
F
F
PPh2
F
F
F
F
X = Cl 83% (80 °C, 24 h)
X = Br 90% (60 °C, 3 h)
X = Br 91%
(60 °C, 3 h)
X = Br 84%
(60 °C, 3 h)
F
X = Br 79%
(60 °C, 12 h)
Br
C10H21
F
F
F
F
NC
3
F
F
F
F
X = Cl 0% (80 °C, 6 h)
X = Br 84% (80 °C, 12 h)
X = I 84% (80 °C, 6 h)
X = Br 79%
(80 °C, 12 h)
F
X = Br 77%
(60 °C, 15 h)
F
F
X = Br 0%
(80 °C, 1 h)
Synthesis of DPPBz Derivatives
ArMgBr
(6–8 equiv)
PCl2
THF
–78 to 60 ℃
over night
PCl2
PAr2
PAr2
62–81% yield
Me
Ar =
F
[4-F]-DPPBz
Me
Me
[3,5-Me2]-DPPBz
OMe
[4-MeO]-DPPBz
Me Me
Me
Me
Me Me
[3,5-(t-Bu)2]-DPPBz
[2-Me]-DPPBz
SiMe3
SiMe3
[3,5-(Me3Si)2]-DPPBz
Fe-Catalyzed Cross-Coupling in the Presence of
Various DPPBz Derivatives
Br
FeCl3 (0.5 mol%)
ligand (1 mol%)
PhMgBr (1.5 equiv)
THF, 0 ℃
25 ℃, over 20 min,
then 10 min
1
entry
ligand
Ph
2
3
GC yields (%)
2
3
4
1
1
DPPBz
55
15
1
23
2
[4-F]-DPPBz
38
16
2
34
3
[4-MeO]-DPPBz
29
9
1
56
4
[2-Me]-DPPBz
19
66
5
0
5
[3,5-Me2]-DPPBz
83
17
0
0
6
[3,5-(t-Bu)2]-DPPBz
92
7
0
0
7
[3,5-(Me3Si)2]-DPPBz
83
13
0
4
4
Preparation and X-Ray Crystal Structure of
Iron-[3,5-(t-Bu)2]-DPPBz Complex
FeCl2·4H2O
[3,5-(t-Bu)2]-DPPBz (1 equiv)
EtOH, reflux, 10 h
FeCl2·[3,5-(t-Bu)2]-DPPBz
47%
Anal. Calcd for C, 72.86; H, 8.68.
Found: C, 72.60; H, 8.75.
Fe-P(t-Bu)触媒
2.75Å
3.30Å
• hemi-labile coordination
• long Fe-P bonds (HS complex)
Substrate Scope of the Cross-Coupling
in the presence of FeCl2·L1
R—X
FeCl2·L1 (0.5–3 mol%)
L 1(0.5–3 mol%)
ArMgBr (1.5 equiv)
THF, 0 ℃
25–40 ℃, over 20 min–2 h,
then 10 min
R—Ar
F
OMe
F
X = Br, 97%
Cl, 85%
F
X = Br, 96%
X = Br, 96%
Me
n-C10H21
X = Br, 99%
X = I , 71%
X = Br, 60%
Summary of Haloalkane Cross-Coupling
FeCl2 or FeCl3 (> 0.5 mol%)
FG
Ar2P
BrMg
FG
X
(slow addition)
PAr2
Ar: 3,5-di-t-Bu-C6H3- etc
FG
FG
XZn
• Iron-Catalyzed Kumada-Tamao-Corriu, Negishi
Coupling of Haloalkanes have been developed for the
first time.
• DPPBz and its bulky derivatives were found to be
good ligands for the iron-catalysis.
FG
期待される応用例１：
高速応答液晶ディスプレー用液晶分子の短段階・高効率合成
OCH3
C3H7
F
F
BrMg
R
OR'
F
n
O
n = 0, 1
F
then H3
OR'
H+
R
n
O+
F
OH
F
OR'
H2/cat. Ni-C
R
n
OR'
R
F
n
F
F
R
n
Br + BrMg
F
OR'
F
F
FeCl2(0.5 mol%)
[3,5-(t-Bu)2]-DPPBz
(1 mol%)
short steps!
minimum wastes!
TM
期待される応用例2：医薬品短段階・重金属フリー合成
COCH3
H3CO
ナブメトン（非ステロイド性坑炎症剤）
従来法
COCH3
Br
PdCl2/Ph3P
K2CO3, DMF
H3CO
COCH3
TM
H3CO
鉄ホスフィン触媒を使うと
MgBr
+ I
H3CO
H2
Pd/C
COCH3 +
(DTBP)2
P
FeCl2
P
(DTBP)2
(0.5–1 mol%)
25–50 °C
TM
期待される応用例３：塩ビの表面改質，機能性高分子化
撥水・濡れ，リーチングフリー，蛍光・・・・
F
F
F
F
F
F
Cl
water-repellent!
Cl
RO
OR
Cl
Cl
Fe-cat.
F-arylation
OR hydrophilic，wet!!
RO
OR
R = t-Bu
OR
Cl
Cl
R=H
R = Na+
Fe-cat.
RO-arylation
Cl
n
PVC
plasticizing anchor!!
Fe-cat.
Ester-arylation
CO2alkyl
light-emission!
Fe-cat.
PAH-arylation
CO2alkyl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
本技術に関する知的財産権
・発明の名称：クロスカップリング反応用触媒，
及びこれを用いた芳香族化合物の製造方法
・出願番号：特願２００８−１７４０２１
・出願人：京都大学
・発明者：中村正治，畠山琢次，藤原優一
関連特許
発明の名称：Process for production of aromatic compounds by iron-catalyzed coupling
reaction of aromatic Grignard reagents or organo zinc compounds.
出願番号：CODEN: PIXXD2 WO 2005075384 A1 20050818 CAN 143:211489 AN 2005:811715
発明者：中村正治・伊藤慎庫・松尾敬子・中村栄一
出願人：科学技術振興機構
発明の名称：鉄触媒による芳香族化合物の製造方法
出願番号：特願2007-49731
発明者：中村正治・伊藤慎庫・藤田敦子
出願人：株式会社チッソ
発明の名称：触媒組成物及びそれを用いたクロスカップリング化合物の製造方法
出願番号：特願2007-060926
出願人：京都大学・東ソー・ファインケム株式会社
発明者：中村正治・畠山琢次
発明の名称：触媒組成物及びそれを用いたクロスカップリング化合物の製造方法
出願番号：特願2007-181653
出願人：京都大学・東ソー株式会社・東ソー・ファインケム株式会社
発明者：中村正治・畠山琢次・江口久雄・箭野裕一
お問い合わせ先
京都大学知的財産室内
関西TLO株式会社
アソシエイト土井優子
TEL: 075-753-9150
FAX: 075-753-9169
e-mail: [email protected]

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