＜補足説明＞

＜報道担当・問い合わせ先＞
（問い合わせ先）
独立行政法人理化学研究所
脳科学総合研究センター神経蛋白制御研究チーム
シニアチームリーダー西道
隆臣（さいどうたかおみ）
副チームリーダー
斉藤貴志（さいとうたかし）
TEL：048-467-9715 FAX：048-467-9716
脳科学研究推進室
TEL：048-467-9757 FAX：048-462-4914
（報道担当）
独立行政法人理化学研究所
広報室
報道担当
TEL：048-467-9272 FAX：048-462-4715
独立行政法人科学技術振興機構広報課 TEL：03-5214-8404 FAX：03-5214-8432
＜補足説明＞
[1]
アミロイドβペプチド(Aβ)
アミロイド前駆体タンパク質からプロテアーゼ
により切断されて産生される生理的ペプチド。ア
ルツハイマー病で見られるアミロイド斑の構成
成分として発見されたことから、この過剰な蓄積
がアルツハイマー病発症の引き金と考えられて
いる。Aはアミノ酸の長さで種類が分類されて
おり、A1-40、A1-42 が同定されており、A1-42
が最も神経毒性が高いとして解析が行われてき
た。最近、アミノ酸の長さが異なる A亜種の存
在が報告されている。
[2] アミロイド前駆体タンパク質（APP）
APP は Amyloid precursor protein の略。Aの前駆体タンパク質で、家族性アルツハイマ
ー病の場合、多くの遺伝子変異が同定されており、その変異により Aの産生が増加するこ
とが知られている。逆に、遺伝子変異により Aの産生が抑えられ、アルツハイマー病を発
症しにくいケースも報告されている。このことからも、アルツハイマー病の発症には、A
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の蓄積が引き金になっていることが推察される。
[3] ノックイン技法
遺伝子組み換え法の 1 つで、標的遺伝子の目的とする塩基のみを置換する方法。トランス
ジェニックのように過剰発現を行わず、また、ノックアウトのように遺伝子を欠損させる
こともない、最も人為的でない方法。
[4] アルツハイマー病の遺伝子変異
家族性アルツハイマー病の遺伝子変異は、これまで多くの変異が見いだされているが、そ
のほとんどが APP か APP から Aを産生する際に作用する酵素のどちらかに変異が同定さ
れている。これら変異のほとんどは、脳内で A42 の産生・比率を増加させる効果を示す。
第二世代 APP マウスには、Aの産生量を増加させる効果を持つ Swedish 変異、および既
知のアルツハイマー病変異の中で最も A42 の産生比率を増加させる Iberian 変異を導入
している。また、第三世代 APP マウスには、上記 2 つの変異に加え、Aの凝集性が高ま
り、A分解酵素に対する分解耐性も獲得する Arctic 変異も同時に導入している。
[5]ターゲッティングベクター
ゲノム中の特定の標的遺伝子配列に変異を導入させたり、欠損させたりするために相同組
み換えを行うためのベクター。目的とする遺伝子変異（今回は、Swedish 変異、Iberian
変異）を有する遺伝子配列を組み込んだベクターを ES 細胞（胚性幹細胞）へ導入するこ
とで、相同組み換えを行った。
[6]内因性阻害物質
化学合成または微生物等から精製した阻害物質ではなく、もともと生体内にある阻害物質。
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図 1 第一世代：APP 過剰発現マウスの問題点
APP 過剰発現マウスは、野生型マウスに対して約 10 倍の APP を非生理的に発現している。A
は、酵素の作用により、APP の①切断部位次いで②γ 切断部位の順に切断を受け産生されるが、
A以外の断片（緑線部: sAPP や CTF-b、AICD）も非生理的に産生される。これら断片には、さ
まざまな生理機能が報告されているため、APP を過剰発現させることは、A以外の機能断片も過
剰に産生させることになる。そのため、APP 過剰発現マウスの表現型は、純粋に Aの毒性によ
るものだけでなく、さまざまな複合効果の現れであり、アルツハイマー病のモデルマウスとして
適切だとは言い切れない。
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図 2 アルツハイマー病患者と APP 過剰発現マウスのアミロイド斑の比較
APP 過剰発現マウスの脳内に蓄積している Aの主種（Ax-40）と患者の脳に蓄積している A
の種（Ax-42）は異なるため、ヒトのアルツハイマー病のモデルとして適切だとは言い切れない
ことが分かる。
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図 3 次世代型アルツハイマー病モデルマウス作製のためのコンセプト
Aは、酵素の作用により、APP のβ切断部位次いでγ切断部位の順に切断を受け産生される。第
二世代 APP マウスは、A産生量を増加させる Swedish 変異及び Ax-42 の産生比率を増加させ
る Iberian 変異を導入し、更に、マウスの A配列は凝集を示さないため、A配列のヒト化を同
時に行ったマウスである。第三世代 APP マウスは、上記変異に加えて家族性アルツハイマー病の
遺伝子変異の 1 つ Arctic 変異も導入したマウスである。
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図 4 第二世代 APP マウスの脳のアミロイド斑、神経炎症および学習能
（A）第二世代 APP マウスのアミロイド斑は、患者と非常に類似していた。
（B）第二世代 APP マウスは、神経炎症（青：A、赤：ミクログリア、緑：アストロサイト）を
示した。
（C）第二世代 APP マウスは、18 カ月齢から学習能が低下していた。
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図 5 カルパスタチン欠損によるアルツハイマーモデルマウスの寿命の変化
APP 過剰発現マウスは、30 週齢を過ぎた頃から原因不明の突然死を起こす。また、カルパスタ
チンを欠損することで、急激な短命化を引き起こすが、その原因は不明である。一方、第二世代
マウスは、カルパスタチン欠損の有無にかかわらず、短命化は起こらない。すなわち APP 過剰発
現マウスは非常に人工的なマウスであると言える。
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図 6 第三世代 APP マウス脳のアミロイド斑、神経炎症および学習能
（A）第三世代 APP マウスは、2 カ月齢からアミロイド斑の蓄積を示した。
（B）第三世代 APP マウスは、第二世代 APP マウスよりも激しい神経炎症（青：A、赤：ミク
ログリア、緑：アストロサイト）を示した。
（C）第三世代 APP マウスは、6 カ月齢から学習能が低下していた。
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