MODULO 2: infiammazione e immunità innata
Lezione 2-8:
chemochine: classificazione, attività
biologica, ruolo in patologie e approcci
terapeutici mirati a chemochinerecettori chemochinici
Dott.ssa Chiara Porta:
[email protected] Tel 0321-375883
Chemiotassi
movimento direzionale del leucocita lungo un gradiente
chimico
Camera di Boyden
Transwell migration assay
agenti chemiotattici
Di origine batterica:
- peptidi formilati
Di origine endogena:
- di tipo lipidico (PAF, LTB4)
→ sintesi rapida
- derivati dal complemento (C5a, C3a)
→ associati al patogeno
-fattori di crescita (MCSF, VEGF)
→ legano recettori fosfotirosinici
- chemochine
→ leucociti ma anche stroma
Superfamiglia di piccole proteine solubili basiche
Regolano adesione, chemiotassi e attivazione dei
leucociti
What defines a chemokine?
Four conserved
cysteine residues
defining
a typical
“chemokine scaffold”
Cytokines with
chemotactic activity
acting at specific
7 transmembrane domains
G protein-coupled receptors
Chemokine-Chemokine Receptor Interaction
Interazione ch emochina/recettore
Gi
CC signaling
au mento intracellulare di calcio
attivazione di enzimi (fosfolipasi, proteine chinasi)
{
acido arachidonico
MAPK, fosfolipasi A2 (cPLA2 )
Gαi (non Gq)
fosfolipasi (PLC) e
protein kinase (PI3K)
MAPK
(Erk, p38, Jnk)
aumento intracell.
Calcio
protein kinase C
GTPasi (Rac, Rho, cdc42)
polimerizzazione dei
filamenti di
actina e
miosina
La superfamiglia delle chemochine
nomenclature
New
alpha
Old
beta
gamma
Cell type
Receptors
delta
circa 50
chemochine ma circa 20
recettori
(CXCR7)
e CXC
elevata omologia al CXCR2
è in grado di dare un
segnale proliferativo in
assenza di ligandi.
E’ il primo recettore
associato a proteine G con
attività di oncogene
HHV8 = human herpes virus 8 (sarcoma di kaposi)
The chemokine system
Neutrophil recruitment:
CXCR1 & CXCR2
Type 1 inflammation:
CXCR3 & CX3CR1
Monocyte recruitment:
CCR1, CCR2 & CCR5
Type 2 inflammation:
CCR3 & CCR4
Inflammatory
Omeostatic
Inflammatory
Type 1 inflammation: &
omeostatic
CXCR3 & CX3CR1
Regulation at the level of chemokine production
CX3CL1
CCL2
CCL16
CCL14
CCL15
CCL5
CCL17
CCL19
CXCL12
CCL20
CCL21
(lymphocytes T and DC CCL25 in lymphoid organs) XCL1
CCL27
(cutaneous sites) CXCL13
(lymphocytes B in lymphoid organs follicles) Constitutive
Normal leukocyte traffick
CCL4
CCL7
CCL11
CCL22
CCL18
CCL3
XCL2
CCL8
CCL13
CCL23
CCL1
CCL28
CCL3L1
CCL24
CCL26
CXCL1
CXCL1
CXCL3
CXCL2
CXCL5
CXCL5
CXCL8
CXCL8 CXCL7
CXCL9
CXCL9
CXCL10
CXCL10
CXCL11
CXCL11
Inducible
Inducible
Inflammation and immunity
homing linfocitario : migrazione orientata di determinate popolazioni di linfoci< in specifiche sedi <ssutali Pathways of T lymphocyte recirculation
Activation and differentiation of T lymphocytes
(L-selectin)
Switch dei recettori delle chemochine sulle DC
CCR5
DC immature e mature esprimo
un corredo di recettori
chemochinici diversi
linfociti T naive e attivati
esprimo un corredo di
recettori chemochinici diversi
linfociti T naive e DC mature
esprimono entrambi CCR7
favorendo così il loro incontro
a livello dei linfonodi
Attività biologiche delle chemochine
Chemotaxis-­‐related Leukocyte recruitment: 1 leukocyte adhesion (CX3CL1) 2 integrin ac>va>on 3 leukocyte guidance in >ssues
Amplifica>on of immune responses (innate and specific) Chemotaxis-­‐unrelated -­‐  Modula>on of angiogenesis and fibrosis -­‐  Modula>on of differen>a>on and prolifera>on of hematopoie>c precursors -­‐  Role in ontogeny (CNS and vasculature) -­‐  Control of cell survival -­‐  Phagocyte ac>va>on and T cell cos>mula>on -­‐  Gene expression regula>on Attivazione integrinica
eg. LFA-1, Mac-1
ICAM-1
Codice del reclutamento leucocitario
(Glutamic acid-Leucine-Arginine; 'ELR' motif)
before the first cysteine
CXCR1 & CXCR2
(neutrophils)
CXCR3
Th1
Decoy chemokine receptors
Duffy antigen receptor for chemokines
human malarial parasites
Plasmodium vivax and
Plasmodium knowlesi.
“filter structures”, such as placenta
and lymphatic afferent vessels.
Trophoblasts: cells forming the outer layer
of a blastocyst, which provide nutrients to
the embryo and develop into a large part of
the placenta.
Pulmonary sarcoidosis,
Breast cancer
(Gut 2010)
D6-/- mice
(CAC model)
increased
inflammation
increased
incidence of
colorectal
cancer
Chemochine e cancro
Le chemochine agiscono anche su cellule non ematopoietiche, come le
cellule stromali e le cellule dei tumori solidi:
Chemochine come fattori di crescita
Es. CXCL8 (IL-8) agisce come fattore di crescita autocrino nel melanoma
maligno, nei tumori del fegato e del pancreas e nel carcinoma del colon e
della prostata.
Chemochine come fattori angiogenetici
Le chemochine ELR+ sono pro-angiogenetiche
Chemochine e metastasi
Es CXCR4 per il tumore della mammella è associato a metastasi a livello
del polmone; CX3CR1 per il PDAC a invasione perineurale; CCR10 per il
melanoma a metastasi cutanee
Chemochine e microambiente tumorale
I tumori attraverso la secrezione di chemochine richiamano un infiltrato
leucocitario che crea un microambiente favorevole al tumore stesso
es CCL2 e TAM.
Mechanism of TAM’s recruitment by solid tumors Richmond A. Nat. Rev. Immunol. 2002 NF-­‐kB CXCRs Cancer Research 2007
Many solid tumors express chemokines receptors
Involvement of the chemokine receptors on the metastasis
formation
Source: N Engl J Med, Murphy P.M., Vol. 345, 2001
Chemochine contribuiscono alla metastatizzazione
organo-specifica
TCA-­‐3 CXCL12 CXCL1 CXCL2 CXCL3 CXCL8 CXCL9 CXCL10 CXCL11 CCL5, RANTES CCL18 CCL11, eotaxin CCL2, MCP-­‐1 CCL5 CCL9/10 CCL114 CCL15 CCL16 27: 41-47 (2006).
Nature Reviews Drug discovery
Mozobil
approved
lymphoma and
multiple myeloma
Nature Reviews Drug Discovery 8, 23-33 (2009)

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