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ISSN 0392 - 4203
Vol. 78 - Quaderno 5 / 2007
PUBLISHED QUARTERLY BY MATTIOLI 1885
ACTA BIO MEDICA
Atenei parmensis
founded 1887
O F F I C I A L J O U R N A L O F T H E S O C I E T Y O F M E D I C I N E A N D N AT U R A L S C I E N C E S O F PA R M A
-
FINITO DI STAMPARE NEL DICEMBRE 2007
QUADERNI
POSTE ITALIANE S.P.A. - SPED. IN A. P. - D.L. 353/2003 (CONV IN L. 27/02/2004 N. 46) ART. 1, COMMA 1, DCB PARMA
0:58
Cod. 90319
12-12-2007
DEPOSITO AIFA: 26-11-2007
00-Cop. Quad. 5-2007
Gastroenterologia:
Case Reports sulle
Malattie Infiammatorie
Croniche Intestinali VII parte
Speciale Coliti Attiniche
Now free on-line
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Listed in: Index Medicus / Medline, Excerpta Medica / Embase
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ACTA BIO MEDICA
Atenei parmensis
founded 1887
O F F I C I A L J O U R N A L O F T H E S O C I E T Y O F M E D I C I N E A N D N AT U R A L S C I E N C E S O F PA R M A
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EDITOR IN CHIEF
Maurizio Vanelli
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Giorgio Cocconi
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Enrico Cabassi
Patrizia Santi
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G L I
A U T O R I
A C TA B I O M E D I C A - G A S T R O E N T E R O L O G I A
U Z I O N I
DI
Acta Bio Medica è la rivista ufficiale della Società di Medicina e Scienze
Naturali di Parma.
I Quaderni di Acta Bio Medica dedicati alla Gastroenterologia pubblicano principalmente case-reports, saranno inserite occasionalmente reviews
e lavori originali dedicati a quest’area della Medicina.
I dattiloscritti devono essere accompagnati da una richiesta di pubblicazione e da una dichiarazione firmata degli autori che l’articolo non è stato
inviato ad alcuna altra rivista, né che è stato accettato altrove per la pubblicazione. Tutti i lavori sono soggetti a revisione e si esortano gli autori ad
essere concisi. I manoscritti dovranno essere inviati a:
Dr.ssa Anna Scotti
Quaderni Acta Bio Medica - Gastroenterologia
c/o Mattioli 1885 S.p.A.
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Il FRONTESPIZIO deve contenere:
• Un titolo informativo conciso
• Nome/i del/degli Autore/i
• Dipartimento o Istituto dove è stato condotto il lavoro
• Nome e indirizzo dell’autore a cui deve essere inviata la corrispondenza
relativa al manoscritto. Deve essere indicato inoltre numero di telefono,
fax ed indirizzo e-mail
• Un running title di non più di 40 caratteri
COME SCRIVERE UN CASE REPORT
La caratteristica chiave del case report è quella di aiutare il lettore a riconoscere e a trattare un problema simile, se mai dovesse ripresentarsi. Utilizzare un linguaggio chiaro e senza ambiguità, per presentare il materiale in
modo che il lettore abbia una chiara visione di:
-cosa è successo al paziente
-la cronologia di questi eventi
-perché il trattamento è stato eseguito in base a quei determinati concetti.
Cosa descrivere?
Osservare e pensare alla pratica clinica, vi sono molti casi rari o insoliti che
possono meritare una descrizione. La rarità non è però di per se stessa motivo sufficiente di pubblicazione, il caso deve essere speciale e avere un
“messaggio” per il lettore; può servire a fornire la consapevolezza della condizione in modo tale che la diagnosi possa essere più facile in futuro o come una linea di trattamento possa essere più adatta di un’altra.
Il ruolo dei case report è di stabilire un specie di “precedente giudiziario” per
malattie relativamente rare.
Un altro gruppo è quello dei casi associati a condizioni inusuali, anche sconosciute, che possono avere priorità diverse nel loro trattamento.
Come descrivere?
Titolo: Il titolo dovrebbe essere corto, descrittivo e capace di attirare l’attenzione. Se il titolo di un case report contiene troppi dati il lettore potrebbe avere la sensazione che esso abbia spiegato tutto quello che c’è da
sapere.
Introduzione: Solitamente si tende a scrivere una breve storia della malattia, ma questo materiale può essere inserito nella discussione. Il report può
cominciare semplicemente con la descrizione del caso.
Descrizione del caso: Il report deve essere cronologico e descrivere adeguatamente la presentazione, i risultati dell’esame clinico e quelli degli accertamenti prima di andare avanti e descrivere l’evoluzione del paziente.
La descrizione deve essere completa, accentuare le caratteristiche positive senza oscurarle in una massa di rilievi negativi. Considerare quali domande potrebbe fare un collega e assicurarsi che vi siano risposte chiare
all’interno del report. Le illustrazioni possono essere utili.
Discussione del caso: Lo scopo principale della discussione è di spiegare come e perché sono state prese le decisioni e quale insegnamento è stato recepito da questa esperienza. Possono essere necessari alcuni riferimenti bibliografici ad altri casi, bisogna evitare tuttavia di produrre una review.
Lo scopo deve essere di definire e dettagliare il messaggio per il lettore.
Il case report renderà chiaro come un caso analogo dovrebbe essere trattato in futuro.
REVIEWS- LAVORI ORIGINALI
Articoli originali: comprendono lavori che offrono un contributo nuovo o
frutto di una consistente esperienza, anche se non del tutto originale, in un
determinato settore. Devono essere completi di Riassunto e suddivisi nelle seguenti parti: Introduzione, Obiettivi, Materiale e Metodi, Risultati,
Discussione e Conclusioni. Nella sezione Obiettivo deve essere sintetizzato con chiarezza l’obiettivo del lavoro, vale a dire l’ipotesi che si è inteso verificare; nei Metodi va riportato il contesto in cui si è svolto lo studio
(Ospedale, Centro Specialistico…), il numero e il tipo di soggetti analizzati, il disegno dello studio (randomizzato, in doppio cieco…), il tipo di
trattamento e il tipo di analisi statistica impiegata. Nella sezione Risultati
vanno riportati i risultati dello studio e dell’analisi statistica. Nella sezione
Conclusioni va riportato il significato dei risultati soprattutto in funzione
delle implicazioni cliniche.
Review: devono essere inerenti ad uno specifico argomento e permettere al
lettore uno sguardo approfondito sul tema, offrendo una panoramica nazionale ed internazionale delle ultime novità in merito. L’autore deve offrire un punto di vista personale basato su dati di letteratura ufficiali. Dovrà essere suddiviso in Introduzione, Discussione e Conclusione e completo di Riassunto. La bibliografia citata dovrà essere particolarmente ricca.
ILLUSTRAZIONI. È responsabilità dell’autore ottenere il permesso
(dall’autore e dal possessore dei diritti di copyright) di riprodurre illustrazioni, tabelle, ecc, da altre pubblicazioni. Stampe o radiografie devono essere chiare.
Le TABELLE dovranno essere numerate consecutivamente con numeri
romani contraddistinte da un titolo.
Le VOCI BIBLIOGRAFICHE dovranno essere numerate secondo l’ordine di citazione nel testo; quelle citate solamente nelle tabelle o nelle legende delle figure saranno numerate in accordo con la sequenza stabilita
dalla loro prima identificazione nel testo. La lista delle voci bibliografiche
deve riportare il cognome e l’iniziale del nome degli Autori (saranno indicati tutti gli autori se presenti 6 o meno; quando presenti 7 nomi o più, indicare solo i primi 3 e aggiungere “et al.”), il titolo del lavoro, il nome della rivista abbreviato in conformità dell’Index Medicus, l’anno di pubblicazione, il volume e la prima e l’ultima pagina dell’articolo, Esempio: Fraioli P., Montemurro L., Castrignano L., Rizzato G.: Retroperitoneal Involvement in Sarcoidosis. Sarcoidosis 1990; 7: 101-105. Nel caso di un libro, si indicheranno nel medesimo modo il nome degli Autori, il titolo, il numero
dell’edizione, il nome dell’Editore, il luogo di pubblicazione, il numero del
volume e la pagina. Nessun addebito verrà effettuato per foto in bianco e
nero. Comunicazioni personali non dovrebbero essere incluse in bibliografia ma possono essere citate nel testo tra parentesi.
COPYRIGHT
© 2007 ACTA BIO MEDICA SOCIETÀ DI MEDICINA E SCIENZE NATURALI
DI PARMA. La rivista è protetta da Copyright. I lavori pubblicati rimangono
di proprietà della Rivista e possono essere riprodotti solo previa autorizzazione dell’Editore citandone la fonte.
Direttore Responsabile: M. Vanelli
Registrazione del Tribunale di Parma n° 253 del 21/7/1955
Finito di stampare: Dicembre 2007
La banca dati viene conservata presso l’editore, che ne è titolare. La rivista viene spedita in abbonamento; l’indirizzo in nostro possesso verrà utilizzato per l’invio di questa o di altre pubblicazioni scientifiche. Ai
sensi dell’articolo 10, legge 675/96, è nel diritto del ricevente richiedere la cessazione dell’invio e/o l’aggiornamento dei dati in nostro possesso.
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INDEX
Quaderno 5/2007
Mattioli 1885
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43036 Fidenza (Parma)
tel 0524/84547
fax 0524/84751
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DIREZIONE EDITORIALE
Direttore Scientifico
Federico Cioni
Editing Staff
Valeria Ceci
Natalie Cerioli
Cecilia Mutti
Anna Scotti
Gastroenterologia: Case reports sulle Malattie Infiammatorie
Croniche Intestinali – VII parte Speciale Coliti Attiniche
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MARKETING E PUBBLICITÀ
Direttore Marketing e Sviluppo
Massimo Enrico Radaelli
Marketing Manager
Luca Ranzato
Segreteria Marketing
Martine Brusini
Direttore Distribuzione
Massimiliano Franzoni
Responsabile Area ECM
Simone Agnello
Foreword
Case reports
R. Corvò, S. Vagge
La proctite radio-indotta: aspetti radiobiologici e multifattorietà di
insorgenza
F. Matteucci, E. D’Imporzano, F. Pasqualetti, P. Indrieri, A. Sainato
Trattamento sintomatico con Clipper® sospensione rettale
(beclometasone dipropionato)
Lavori originali
G. Ceccon, M. Galeandro, P.L. Losardo, C. Dell’Anna, M. Fumagalli,
R. Martinelli, M. Bergamini, S. Ivaschiv, M.T. Valenti
Prevenzione della proctite attinica in corso di radioterapia sullo
scavo pelvico
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P. Delia, S. Lopes, M. Pisana, G. Sansotta, A. Potami, G. Messina,
P. Frosina, C. De Renzis
Profilassi della proctite nei pazienti sottoposti a trattamento
radioterapico sul distretto pelvico. Nostra esperienza
22
D. Pingitore, A. Destino, E. Mazzei, R. Molè, MA Molinaro, M.
Santoro
Uso della mesalazina e del beclometasone dipropionato
nella prevenzione della proctite e dell’enterite attinica
27
C. Marziano, C. Arboscello
Terapia medica collaterale nei trattamenti radioterapici dello
scavo pelvico
Inserto centrale staccabile “Il Punto...in breve”
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ACTA BIOMED 2007; 78; Quaderno 5: 4
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O R E W O R D
Le malattie infiammatorie croniche intestinali
La collana di Quaderni di Gastroenterologia di
Acta Biomedica dedicata alle Malattie Infiammatorie
Croniche Intestinali (IBD) è ormai giunta al suo settimo appuntamento.
Il successo crescente che i lettori hanno tributato
al nostro lavoro è per tutti noi motivo di soddisfazione oltre che sprone a proseguire con rinnovato impegno in questa avventura, iniziata due anni fa quasi per
scommessa.
Corre l’obbligo a questo punto di ringraziare il
Board di Acta Biomedica che ha accettato di ospitare
questo nostro progetto e continua a farlo con dimostrazione di grandissima disponibilità, e Chiesi Farmaceutici il cui appoggio istituzionale resta indispensabile per sostenere finanziariamente la pubblicazione.
Cambiando la nostra abituale linea editoriale abbiamo deciso di realizzare questa volta un numero monografico interamente dedicato alle “Coliti attiniche”,
problema spesso sottovalutato ma di notevole importanza per la qualità di vita dei pazienti sottoposti a cure radioterapiche.
Abbiamo pertanto inserito una review che fornisce un’approfondita analisi del problema e 3 lavori originali che riportano interessanti studi sulla cura e prevenzione di questa patologia.
Completa il fascicolo un’interessante caso clinico.
Con l’augurio di essere riusciti a mantenere vivo
il Vostro interesse, Vi auguriamo buona lettura e Vi
diamo fin d’ora appuntamento all’ottavo Quaderno,
previsto per gli inizi del 2008.
Dr. Riccardo Ranzato
Primario Divisione Chirurgia
Azienda Ospedaliera
Chioggia, Venezia
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ACTA BIOMED 2007; 78; Quaderno 5: 5-9
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E V I E W
La Proctite radio-indotta: aspetti radiobiologici e
multifattorietà di insorgenza
Renzo Corvò, Stefano Vagge
Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro e Università degli Studi di Genova
Introduzione
La Radioterapia 3-D conformazionale è correntemente applicata nella pratica clinica per la cura dei
pazienti con tumori pelvici in stadio iniziale o avanzato; la finalità della radioterapia può essere pre-operatoria (carcinoma del retto), post-operatoria (carcinomi
rettali o uro-genitali) o, in alternativa ad interventi
chirurgici invasivi, esclusivamente radicale, spesso in
associazione alla chemioterapia (carcinoma vescicale,
carcinoma anale, carcinoma utero-vaginale) o ad ormonoterapia (carcinoma prostatico). L’obiettivo della
moderna radioterapia è ottenere un elevato indice terapeutico evitando con precisione l’irradiazione di organi a rischio (OAR) limitrofi che possono essere causa di una severa tossicità radio-indotta.
Il tratto intestinale dal tenue al retto, nella pratica radioterapica, è frequentemente un OAR e pertanto dose-limitato. Se con modalità tecniche l’intestino
tenue può essere parzialmente o per intero spostato al
di fuori del volume di irradiazione (con un adeguato
posizionamento del paziente o con l’utilizzo di sistemi di immobilizzazione dedicati), al contrario il retto
è fisso nella sua posizione anatomica ed inevitabilmente incluso, anche parzialmente, nei volumi di irradiazione di tumori pelvici.
L’incidenza di una tossicità radioindotta dipende
da molteplici fattori come la dose totale di radiazione,
il tempo di trattamento, il frazionamento della dose e
l’entità del volume pianificato di irradiazione. Una dose totale inferiore a 40 Gy (erogata con un fraziona-
mento standard) raramente può provocare una sintomatologia clinica evidente. Tuttavia i tumori dell’area
pelvica sono solitamente trattati con dosi che raggiungono il range di 60-70 Gy ossia dosi che sono potenzialmente critiche nel provocare significative tossicità
acute e/o tardive.
La tossicità acuta spesso comprende la diarrea, i
crampi addominali, l’ematochezia, il tenesmo, il dolore ano-rettale ed un’importante secrezione mucosa. La
proctopatia radioindotta è causata principalmente dal
danno a livello dell’ epitelio di rivestimento del retto.
Può essere distinta in acuta e cronica sulla base della
presentazione clinica, del momento della comparsa
della sintomatologia e talvolta solo sulla base dell’indagine istologica (1). Oltre il 75% dei pazienti che riceve una radioterapia sul distretto pelvico può presentare una proctite acuta (di grado lieve-moderato). Il
quadro clinico può essere accompagnato da una sintomatologia acuta (dolore, crampi addominali) o subacuta (tenesmo, sanguinamento). L’esame endoscopico
rileva infiammazione, edema, ulcerazione, e modificazioni nella struttura della mucosa stessa (2). L’esame
istologico mostra un danno confinato alla mucosa superficiale, un rigonfiamento delle cellule endoteliali
delle arteriole e la progressione di eosinofili e neutrofili dal fondo alla superficie delle cripte (1, 3). Normalmente questo quadro si manifesta dopo 2-4 settimane dall’inizio del trattamento radiante e generalmente si risolve entro 4-6 settimane dalla sua comparsa.
L’insorgenza di una proctopatia cronica radio-in-
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dotta senza una precedente proctite acuta è un evento
meno frequente: il picco di insorgenza si assesta intorno ai 2 anni. A 10 anni dalla radioterapia l’evidenza di
una sintomatologia legata ad un quadro di tossicità
cronica si può manifestare in una stima del 5% di pazienti ma in un quadro subclinico potrebbe essere piu’frequente (fino al 20%). La vera probabilità di incidenza rimane pertanto incerta, essendo correlata alle
informazioni che il paziente riferisce riguardo alla reale dimensione e frequenza del sintomo (3).
R. Corvò. S. Vagge
rivestimento avviene in media in 3-8 giorni. Il rapido
rinnovamento dell’epitelio di rivestimento è legato al
veloce turnover delle cellule che lo compongono: il
processo di ripopolamento della mucosa garantisce all’organo una elevata capacità di riparazione del danno
ma lo rende estremamente vulnerabile agli agenti chimici (chemioterapici) o fisici (radiazioni ionizzanti)
che interferiscono con la replicazione cellulare.
Genesi e progressione del danno rettale radio-indotto
Fisiopatologia del danno rettale radio-indotto
La mucosa colon-rettale è piatta e non è fornita
di villi. La sua superficie è costellata da numerose cripte tubulari (cripte di Lieberkuhn) orientate verticalmente che si estendono sino alla muscolaris mucosae.
Superficialmente l’epitelio è composto da cellule colonnari assorbenti e da cellule caliciformi mucipare. Le
cripte contengono abbondanti cellule mucipare, cellule endocrine e cellule indifferenziate (Fig. 1). La capacità rigenerativa dell’ epitelio intestinale è elevata. La
proliferazione cellulare è confinata alle cripte da dove
vi è una progressiva differenziazione e migrazione verso il lume intestinale: questo processo serve a ripristinare le cellule superficiali perdute per senescenza o per
eliminazione (cell loss) dalla superficie. A livello colon-rettale il completo rinnovamento dell’epitelio di
Figure 1. Sezione anatomica della parete rettale
Nei tessuti a rapida proliferazione, come la mucosa del retto, la manifestazione del danno indotto da radiazioni è generalmente rapida. Il danno è tanto più
precoce e tanto più intenso quanto maggiormente rapido è il turnover delle cellule funzionali di un epitelio
e quanto più è alta la dose di radiazione che lo provoca.
Danno acuto
Nella fase acuta del danno radioindotto, l’indagine endoscopica rivela una mucosa edematosa ed iperemica, più raramente si rilevano aree di emorragia e di
ulcerazione. L’edema e l’iperemia mascherano la normale architettura vascolare della mucosa e spesso si accompagnano ad una aumentata secrezione di muco.
L’evoluzione cellulare del danno si manifesta inizialmente con una alterazione della struttura delle cripte
sino ad una loro deplezione che si può osservare già a
dosi di 10-20 Gy durante un regime frazionato in modalità standard (5 sedute settimanali da 1.8-2 Gy). La
comparsa di infiltrati eosinofili a livello delle cripte sono il segno di una reazione acuta allo stress radioindotto; contestualmente infiltrati di eosinofili si possono rilevare anche a livello della lamina propria. Attraverso reazioni a catena le mastcellule svolgono un ruolo predominante in questa fase, attivando i diversi mediatori dell’infiammazione e producendo fattori chemiotattici per gli eosinofili. Si possono rilevare inoltre
modificazioni anche a livello nucleare con la comparsa dei “mega nuclei”.
Danno subacuto
Specifiche analisi del micro-circolo hanno dimostrato in corso di trattamento radioterapico una netta
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La Proctite radio-indotta:aspetti radiobiologici e multifattorietà di insorgenza.
riduzione della perfusione vascolare (4). Questo tipo
di “stress perfusionale” associato alla reazione infiammatoria acuta conduce ad una fase clinicamente silente del danno radioindotto che si sviluppa dall’ innesco
a cascata delle diverse citochine infiammatorie (5).
Spesso è presente edema a livello della sottomucosa,
con iniziale comparsa di fibrosi a livello della lamina
propria ed un incremento dell’attività dei fibroblasti.
L’analisi del plasma dei pazienti irradiati rileva un notevole aumento del numero di citochine dapprima con
un incremento del b-FGF (basic fibroblast growth
factor) e del TGF-β‚1 (transforming growth factor).
Danno tardivo
L’osservazione nel tempo della stessa mucosa precedentemente irradiata evidenzia un complesso quadro di effetti tardivi che includono la teleangiectasia,
l’ulcerazione e la possibile necrosi della mucosa stessa.
Più frequentemente si osserva una mucosa congesta
seguita dalla comparsa di teleangiectasie che appaiono
particolarmente evidenti in prossimità della giunzione
ano-rettale. Nella fase di risposta tardiva (o cronica)
del retto la mucosa può avere un aspetto normale o talvolta mostrare atrofia, caratterizzata da un epitelio superficiale con cellule cuboidali o appiattite. Inizialmente la sottomucosa mostra edema e alterazioni di
tipo mixoide generalmente seguite, diversi mesi dopo,
dalla comparsa di una fibrosi ialina con atipici fibroblasti ingrossati. La fibrosi può colpire anche il connettivo circostante compresa la sierosa che riveste l’organo. Le modificazioni che accompagnano questo
corteo di risposte sono simili a quelle che avvengono
negli altri organi dopo trattamento radioterapico.
Complicazioni tardive consequenziali
Se vengono applicati schemi di trattamento accelerati (es. trattamenti preoperatori nei pazienti con
neoplasia rettale), il compartimento staminale, che caratterizza i tessuti a rapida proliferazione, può subire
una severa deplezione tale da essere potenzialmente
labile nel rigenerarsi (6); il danno provocato dal trattamento radiante alla mucosa può diventare permanente in particolare dopo la somministrazione di dosi elevate di radiazione somministrate in pochi giorni ( es.
dopo trattamenti brachi-radioterapici endocavitari per
la cura del carcinoma della cervice).
Fisiologia ano-rettale
La continenza fecale è fisiologicamente mantenuta
grazie al sinergismo delle due componenti dello sfintere
anale: lo sfintere anale interno (IAS) che è costituito da
muscolatura liscia contigua alla muscolatura del retto e
lo sfintere anale esterno (EAS) costituito da muscolatura striata in rapporto alle altre componenti muscolari che
compongono il pavimento pelvico. A livello ano-rettale
vi è un continuo processo di risposta ai cambiamenti
pressori presenti all’ interno dell’ intestino e dell’ ampolla rettale. Quando lo IAS si rilassa lo EAS si contrae in
risposta per mantenere la continenza. Un’indagine manometrica eseguita su pazienti sottoposti a trattamento
radiante ha dimostrato come l’incontinenza o l’urgenza
all’evacuazione sia legata ad un difetto sensoriale, provocato dalla lesione della mucosa e dei plessi nervosi, che
conduce ad una desincronizzazione dei due sfinteri (7).
Aspetti radiobiologici del danno rettale
L’induzione del danno radio-indotta nei tessuti
sani non è determinata unicamente dalla struttura organizzativa cellulare di un tessuto ma anche dall’ organizzazione funzionale dell’organo al quale il tessuto
appartiene. Il retto è considerato un organo “misto”.
La sua architettura funzionale infatti è composta da
diverse sub-unità funzionali disposte in “parallelo” e da
subunità disposte in “serie”. Il danno provocato ad organi “in serie” è prevalentemente dose-dipendente (es.
midollo spinale). Nei tessuti con organizzazione in parallelo (es. fegato, polmone o rene), che possiedono
una grande riserva di capacità funzionale, il danno è
invece prevalentemente legato alla percentuale di volume d’organo irradiato, con una soglia di dose al di
sotto della quale il danno funzionale non si manifesta.
Nei tessuti con rischio di danno parallelo il rischio di
sviluppare una complicazione dipende pertanto dalla
distribuzione di dose all’intero organo piuttosto che
dalla dose massima in un solo punto (tipico dei tessuti ad architettura seriale). Il retto presenta entrambe
queste caratteristiche e nella pratica clinica, la sua possibile compromissione è spesso determinata dalla sede
dell’organo bersaglio del trattamento radiante (es. prostata vs vescica), con dosi e volumi differenti a seconda della neoplasia pelvica che viene irradiata.
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R. Corvò. S. Vagge
Nel trattamento radioterapico dei pazienti affetti
da neoplasia prostatica si devono raggiungere idosi elevate (>75Gy) di radiazione a livello pelvico, e il retto,
per contiguità, riceve la maggior parte della dose prevalentemente nella sua parete anteriore. Tuttavia il rischio di sviluppare una tossicità rettale è legato alla
percentuale del volume dell’organo che riceve una determinata dose. Un recente trial randomizzato ha valutato la tossicità in 669 pazienti con neoplasia prostatica trattati con 78 Gy vs 68 Gy (8). Il miglior controllo locale si è associato ad una maggiore probabilità di
tossicità rettale. Si è osservato come la percentuale di
volume della parete rettale che riceveva rispettivamente 55Gy, 60Gy, e 65Gy fosse direttamente correlata alla crescente probabilità di comparsa della proctite.
Gli autori concludono che mantenendo la percentuale di volume rettale che riceve 65 Gy (V65Gy)
inferiore al 30% il rischio di tossicità è ridotto. Quando però si analizza il beneficio terapeutico di una dose massima superiore ai 70Gy, i risultati di diversi studi dimostrano un rilevante incremento nella tossicità
di Grado 2-3 (8-10). È lecito quindi considerare che
al di sotto di un particolare range di dose (50Gy60Gy), il retto sia funzionalmente un organo a struttura in parallelo, mentre oltre una certa soglia (≥70Gy)
sia funzionalmente un organo a struttura seriale: infatti anche dosi elevate ad un piccolo volume (< al 25%)
possono seriamente danneggiare la funzionalità del
retto, con un comportamento caratteristico degli organi a struttura in serie (Fig. 2).
Fattori di rischio della proctite radio-indotta
L’incidenza della proctite radio-indotta e chiara-
Figure 2. Potenziali distribuzioni spaziali alle subunità funzionali della mucosa rettale sulla base della loro architettura seriale (a) o parallela (b); nel trattamento radioterapico del carcinoma prostatico elevate dosi di radiazioni (> 70 Gy) coinvolgono la mucosa della parete anteriore del retto con possibili
tossicità correlate alla risposta seriale o parallela dell’organo
(vedi testo)
mente multifattoriale come indicato nella Tabella 1; alcuni fattori sono legati ai parametri del trattamento radiante, alla tecnica utilizzata, alla dose per frazione o alla dose totale somministrata. Altri fattori sono correlati
ad eventuali comorbidità del paziente che lo espongono
ad un maggior rischio di danno sia acuto che tardivo.
Conclusioni
Seppure di incidenza ridotta rispetto al passato
per l’impiego di evolute tecnologie la comparsa di una
proctite radio-indotta in corso di un trattamento radioterapico in regione pelvica può provocare a tutt’oggi nella pratica clinica una netta riduzione della qualità di vita del paziente.
La conoscenza delle basi fisiopatologiche di insorgenza della proctite radio-indotta e dei molteplici
Table 1. Potenziali fattori correlati al trattamento radioterapico e/o al paziente coinvolti nell’insorgenza di una proctite acuta o
cronica radio-indotta ( IMRT: Tecnica radioterapica ad intensità modulata).
Fattori correlati al trattamento radiante
Fattori correlati al paziente
Dose totale ( Gy) di radiazione
Dose per frazione
Relazione dose/volume
Tecnica radioterapica (2-D, 3-D, IMRT)
Movimento d’organo
Impiego concomitante di agenti radiosensibilizzanti
Pregresso trattamento radioterapico
Malattie cardiovascolari
Iprtensione
Diabete
Malattie infiammatorie intestinali
Collagenopatie
Ataxia-Teleangectasie
Stato emorroidario flogistico
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La Proctite radio-indotta:aspetti radiobiologici e multifattorietà di insorgenza.
fattori implicati nella sua evoluzione fisio-patologica
può sicuramente aiutare il clinico nel prevederne la severità ed attuare con tempestività specifiche misure
farmacologiche sintomatiche o preventive.
Bibliografia
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ACTA BIOMED 2007; 78; Quaderno 5: 10-14
© Mattioli 1885
C
A S E
R
E P O R T
Trattamento sintomatico con Clipper® sospensione rettale
(beclometasone dipropionato)
Fabrizio Matteucci, E. D’imporzano, F. Pasqualetti, P. Indrieri, A. Sainato
U.O. Radioterapia, Dip. di Oncologia, Ospedale Santa Chiara, Pisa
Introduzione
La proctite da radiazioni è definita come danno
sintomatico radioindotto della mucosa che riveste il
retto, dipendente sia dalla tecnica di radioterapia che
dal volume di trattamento in quanto la tolleranza della
regione rettale al danno attinico è fortemente volume
dipendente, in particolare nei pazienti trattati per neoplasie rettali, in cui l’intera parete del retto è compresa
nel campo d’irradiazione all’isodose del 100%, e nei pazienti affetti da neoplasia prostatica, dove il volume di
retto incluso si limita alla sola parete anteriore, ma con
dosi terapeutiche che raggiungono i 76 Gy; numerose
comorbidità possono svolgere un ruolo importante nella patogenesi della proctite attinica (Tab. 1).
La proctite da radioterapia si può suddividere in
acuta e cronica: l’acuta (Tab. 2), che coinvolge circa il
75% dei pazienti trattati (1, 2) si manifesta inizialmente con diarrea accompagnata da tenesmo, dolore e
sanguinamento ed è dovuta ad un danno confinato alla mucosa con rigonfiamento dell’endotelio arteriolare
ed infiltrazione di eosinofili e neutrofili.
La cronica (Tab. 3) meno comune e presente solo nel 5% dei casi (3), si può presentare con rettorragia, costipazione, perdita di muco, ed è in un rapporto
al grado di tossicità acuta: qualora il danno acuto non
sia recuperato si può verificare trombosi arteriolare
con una vasculite diffusa che determina ischemia cronica e fibrosi.
A dosi e volumi di trattamento così elevati il dolore, il tenesmo ed il sanguinamento rettale di grado
Table 1. Comorbidità associate alla proctite attinica
Fattori associati alla patogenesi della proctite attinica
Radioterapia
Paziente
Dose totale
Frazionamento
Relazione Dose-Volume
Tecnica Radioterapica
Organ Motion
Chemioterapia associata
Storia di Proctite
attinica acuta
Pregressa chirurgia addomino-pelvica
Malattie cardiovascolari
Ipertensione
Vasculiti
Diabete
Connettiviti
Emorroidi
medio-grave sono gli effetti collaterali più frequenti
che possono perdurare anche per 12 mesi (4).
Case report N. 1
Anamnesi
AR è un maschio di 70 anni affetto da psoriasi e
pregressa neoplasia Laringea; in seguito a dolore sovrapubico effettuava visita di controllo che ha rilevato
la presenza di prostata aumentata di volume e di consistenza duro lignea. Eseguiva quindi Ecografia transrettale che mostrava vasto processo eteroplasico a carico della prostata che aggettava verso il retto.
Dosato il PSA, risultava essere 425 ng/ml per cui
si sottopone a mapping bioptico che deponeva per adenocarcinoma prostatico a carico di entrambi i lobi,
Gleason 4+5; stadiazione completata con scintigrafia
ossea, risultata negativa e, con TC addome che confermava la lesione a carico della prostata con segni di infil-
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Trattamento sintomatico con Clipper® sospensione rettale (beclometasone dipropionato)
Table 2. CTC scale acute effects
Adverse Event
Proctitis
0
None
Grade
2
1
Increased stool
frequency, occasional
blood-streaked stool or
rectal discomfort; not
requiring medication.
Increased stool
frequency, bleeding,
mucus discharge or
rectal discomfort;
requiring medication.
3
Increased stool
frequency, diarrhea
requiring parenteral
support; rectal bleeding
requiring transfusion
or persistent mucus
discharge necessitating
pads.
4
Perforation, bleeding or
necrosis or other
life-threatering
complication requiring
surgical intervention.
Table 3. SOMA/LENT Scale
Grade 1
Subjective
Tenesmus
Mucosal Loss.
Sphincter Control
Stool Frequency
Pain
Objective
Bleeding
Ulceration
Stricture
Grade 2
Grade 3
Grade 4
Occasional Urgency
Occasional
Occasional
2-4 per day
Occasional &
minimal
Intermittent Urgency
Intermittent
Intermittent
4-8 per day
Intermittent &
tolerable
Persistent Urgency
Persistent
Persistent
> 8 per day
Persistent &
intense
Refractory
Refractory
Refractory
Uncontrolled diarrhea
Refractory &
excruscianting
Occult
Occasionally
> 2/week
Superficial = 1 cm2
1/3 - 2/3 normal
diameter with
dilatation
Persistent/daily
Gross hemorrhage
Deep ulcer
< 1/3 normal
diameter
Perforation, Fistulae
Complete
obstruction
Superficial = 1 cm2
>2/3 normal diameter
with dilatation
trazione delle vescicole seminali, della fascia mesorettale e impianto a carico della parete anteriore del retto.
Ha iniziato trattamento radioterapico associato
ad ormonoterapia nel maggio 2006 terminando il trattamento nel luglio successivo alla dose totale di 76 Gy;
dopo 5 settimane di trattamento il paziente ha iniziato a lamentare tenesmo rettale e dolore alla defecazione quindi ha iniziato trattamento sintomatico con
Clipper® sospensione rettale 3 mg, 1 flacone/die che
ha continuato fino alla fine del trattamento radiante
con stabilizzazione del quadro.
Il paziente ha continuato la terapia sintomatica
per una settimana dopo la fine della radioterapia e già
al primo controllo le turbe dell’alvo erano scomparse
con riferita buona qualità di vita.
Discussione
Il caso in questione è un ottimo esempio della gestione dei pazienti affetti da neoplasia prostatica in
stadio localmente avanzato.
AR è da considerare paziente ad alto rischio per
il dosaggio del PSA iniziale, per il Gleason Score e per
lo stadio di malattia, richiedendo un trattamento radioterapico esclusivo ad alte dosi che devono essere
maggiori o uguali a 76 Gy (5).
Un normale volume di trattamento prevede in
questi casi l’inclusione delle vescicole seminali nel campo di irradiazione con conseguente maggior volume di
parete rettale inclusa nel campo di trattamento (Fig. 1).
Altro fattore importante proprio di questo caso è
l’infiltrazione neoplastica della fascia meso-rettale e
della parete anteriore del retto; normalmente la parete
anteriore del retto entra nel campo di prescrizione di
dose se utilizziamo una tecnica conformazionale 3D,
ma in questo caso il volume di retto incluso è stato
maggiore proprio a causa dell’infiltrazione del retto
stesso che ha reso necessario un margine di sicurezza
maggiore (Fig. 1).
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Figure 1. Distribuzione di dose del primo case report.
Per questo motivo il paziente era a rischio di grave tossicità acuta rettale in quanto sappiamo essere
funzione del volume del retto che riceve alte dosi; in
particolare si considera il limite di 70 Gy ad un volume inferiore del 25-30% del retto come limite di sicurezza e considerando questi constraint di dose la tossicità G2-G3 si aggira intorno al 15-20% (6, 7).
Infatti il paziente arrivato alla dose di 60 Gy ha
iniziato a risentire degli effetti collaterali acuti del
trattamento quali tenesmo rettale e dolore anale soprattutto in relazione alla defecazione, sintomi che
hanno richiesto una terapia medica sintomatica rapida
anche per evitare un peggioramento del quadro sintomatico che avrebbe potuto necessitare la sospensione
temporanea o definitiva della radioterapia con impatto in entrambi i casi sulla efficacia del trattamento.
L’utilizzo del beclometasone propionato in sospensione rettale ha permesso il controllo ottimale
della sintomatologia acuta permettendo di terminare il
trattamento radioterapico nei tempi previsti e garantendo al paziente sollievo della sintomatologia dolorosa con miglioramento della qualità di vita senza avere
alcuna sequela a distanza di tempo: infatti il paziente
già al primo controllo di Follow-Up non mostrava più
sintomatologia proctitica.
Case report N. 2
Anamnesi
TE è un uomo di 61 anni senza particolari anamnestici significativi; nel giugno 2006 viene sottoposto
F. Matteucci, E. D’Imporzano, F. Pasqualetti, P. Indrieri, A. Sainato
a controllo di routine al quale viene evidenziato un
PSA di 7.83 ng/ml per cui ha effettuato visita specialistica urologia con biopsia prostatica che deponeva
per adenocarcinoma. Sottoposto ad intervento di prostatectomia radicale con linfoadenectomia, all’esame
istologico risultava essere adenocarcinoma prostatico
Gleason 4+3 con interessamento dei margini di resezione, linfonodi otturatori indenni (pT3, pN0); stadiazione completata con scintigrafia ossea risultata negativa per lesioni ripetitive.
In virtù dei margini di resezione infiltrati veniva
programmato trattamento radioterapico adiuvante che
ha iniziato nel marzo 2006 ed ha terminato nel maggio seguente alla dose totale di 68 Gy con frazionamento classico.
Dopo tre settimane di trattamento il paziente ha
iniziato a presentare i primi sintomi acuti da radioterapia quali dolore alla defecazione e modesta irritazione ano-perianale; inizialmente non è stata prescritta
alcuna terapia medica e dopo una settimana il quadro
proctitico si è aggravato con aumento del dolore ed
episodi di sanguinamento rettale per cui ha iniziato terapia sintomatica con Clipper® sospensione rettale 3
mg, 1 flacone/die che ha permesso una regressione dei
sintomi fino alla scomparsa definitiva per cui ha sospeso la terapia sintomatica prima della fine della radioterapia.
Ai controlli di follow-up il paziente si è sempre
presentato in buone condizioni generali non lamentando alcuna tossicità tardiva.
Discussione
La tossicità rettale come complicanza della radioterapia ha ricevuto molta attenzione dalla scorsa decade con l’avvento della dose-escalation nel trattamento
dei tumori prostatici; per controllare tale tossicità esistono vari tipi di approcci sia di tipo medico che di tipo endoscopico e chirurgico nei casi più gravi: l’intervento chirurgico è riservato per le forme più severe di
proctite attinica stimato in un 10% (8) dei pazienti
trattati con un rischio di mortalità del 3% (9).
Importanti fattori di rischio risultano essere non
solo il volume rettale incluso nel campo d’irradiazione
(Fig. 2) ma anche il pregresso intervento chirurgico di
linfoadenectomia: infatti è stato appurato che pazienti con pregressa chirurgia addomino-pelvica sono più
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Trattamento sintomatico con Clipper® sospensione rettale (beclometasone dipropionato)
Figure 2. Distribuzione di dose del secondo case report
inclini a sviluppare tossicità rettale, in particolar modo
sanguinamento (10).
Il caso selezionato riveste una particolare importanza nella gestione dei pazienti affetti da tossicità
acuta medio-grave nei trattamenti radioterapici dello
scavo pelvico: in particolare il nostro paziente ha presentato una tossicità proctitica G2 a metà trattamento
con episodi di sanguinamento.
Nel caso specifico abbiamo visto come la tossicità
acuta da trattamento sia stata rapidamente evolutiva
nell’arco di una settimana passando da una modesta
algia ad un quadro di sanguinamento; il trattamento
topico con beclometasone dipropionato ha permesso
un rallentamento della sintomatologia proctitica diminuendo gli episodi di rettorragia fino ad una completa
regressione dei sintomi in pochi giorni di trattamento
permettendo di completare senza interruzioni il normale programma terapeutico e migliorando sensibilmente la qualità di vita del paziente che non ha più
presentato episodi di rettorragia neanche a distanza di
tempo dalla radioterapia.
Case report N. 3
Anamnesi
AR è una donna di 58 anni nei cui dati anamnestici figura un quadro di ipotiroidismo in trattamento
medico, un intervento di isterectomia per fibroma uterino ed un intervento di emorroidectomia.
Da circa un anno e mezzo la paziente aveva notato rettorragia, inizialmente trascurata poiché attribui-
13
ta a patologia emorroidaria; in seguito ad alterazione
dell’alvo la paziente ha effettuato visita chirurgica e
colonscopia con riscontro di neoformazione rettale ulcerata che è stata biopsiata con responso istologico di
adenocarcinoma.
Stadiazione completata con TC addome e pelvi
che confermava la neoformazione rettale con infiltrazione del tessuto lasso perirettale nel cui contesto erano presenti alcuni linfonodi centimetrici (cT3, cN1).
Giunta alla nostra osservazione a fine aprile 2005
è stato programmato trattamento radiochemioterapico neoadiuvante alla chirurgia che ha iniziato nel giugno 2005 ed ha terminato nel luglio successivo alla
dose totale di 50,4 Gy; alla quinta settimana di trattamento la paziente ha iniziato a lamentare dolore urente a livello anale con difficoltà alla defecazione perciò
è stata instaurata terapia sintomatica con Clipper® sospensione rettale 3 mg, 1 flacone/die con controllo
della sintomatologia algica fino a fine trattamento.
Dopo cinque settimane dalla fine della radioterapia la paziente è stata sottoposta ad intervento chirurgico di Resezione anteriore del retto senza lamentare
disturbi nel decorso postchirurgico.
Discussione
Il trattamento radiochemioterapico concomitante
neoadiuvante alla chirurgia nei tumori localmente
avanzati del retto è ad oggi la terapia d’elezione per
questa patologia: la radioterapia prevede l’irradiazione
di tutto lo scavo pelvico quindi il retto in toto è compreso nel volume di alte dosi (Fig. 3); in associazione
viene effettuato un trattamento chemioterapico con
oxaliplatino 60 mg/m2 a cadenza settimanale e, con infusione continua del 5-Fluorouracile 225 mg/m2/die
(11).
Entrambe le metodiche descritte portano ad una
tossicità sulla mucosa rettale sia con danno diretto che
indiretto: una enterite diffusa a tutto il canale intestinale è classica espressione nei pazienti trattati con il 5Fluorouracile che si traduce con fenomeni diarroici
che irritano ulteriormente la mucosa rettale (12, 13)
già danneggiata dalla radioterapia.
In genere i trattamenti dello scavo pelvico sono
ben tollerati con bassa incidenza di tossicità G3-G4
qualora si esegua la sola radioterapia, percentuale che
aumenta al 20-25% in associazione della chemiotera-
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F. Matteucci, E. D’Imporzano, F. Pasqualetti, P. Indrieri, A. Sainato
Bibliografia
Figure 3. Distribuzione di dose del terzo case report
pia: in questi pazienti che sviluppano tossicità è importante controllarne al meglio e tempestivamente
l’entità, per consentire un trattamento completo e poter presentare il paziente al chirurgo nei tempi canonici intesi in 5-6 settimane dalla fine dal trattamento radiochemioterapico (14).
La nostra paziente era soggetto a rischio tossicità
in quanto già affetta da patologia emorroidaria (Tab.
1) quindi era prevedibile lo sviluppo di tossicità acuta
attinica: infatti alla quinta settimana di trattamento ha
presentato tossicità acuta con un quadro di proctite attinica che ne ha peggiorato la qualità di vita; il dolore
e la difficoltà alla defecazione se ulteriormente evolute potevano condizionare il trattamento in atto con
necessità di interruzione fino alla regressione dei sintomi per poter garantire un paziente gestibile al chirurgo.
La terapia topica da noi effettuata con l’utilizzo
del Clipper® sospensione rettale ha permesso di contrastare la tossicità insorta controllando l’infiammazione della parete rettale con un rapido e deciso miglioramento delle condizioni generali della paziente
che ha potuto avere una migliore compliance al restante percorso terapeutico; avendo completamente
superato la proctite attinica la paziente è stata sottoposta ad intervento chirurgico nei tempi previsti e
senza alcuna morbilità perioperatoria attribuibile a
danno secondario attinico.
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ACTA BIOMED 2007; 78; Quaderno 5: 15-18
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L
A V O R O
O R I G I N A L E
Prevenzione della proctite attinica in corso di radioterapia
sullo scavo pelvico
Giovanni Ceccon, Maria Galeandro, Pier Luigi Losardo, Cristina Dell’Anna, Marco Fumagalli,
Roberto Martinelli, Marialuisa Bergamini, Stela Ivaschiv, Maria Teresa Valenti.
U.O. di Radioterapia, Azienda Ospedaliera-Universitaria di Parma
Introduzione
Gli effetti collaterali rettali e vescicali, rappresentano il problema di maggiore rilievo nel caso di irradiazione della piccola pelvi o dell’intero scavo pelvico
in tutti quei pazienti trattati per tumori di origine prostatica, rettale e ginecologico-vescicale (1, 2). A livello
rettale è possibile lo sviluppo di una proctite attinica ad
insorgenza sia acuta che cronica (1, 3).
Nella forma acuta, a seconda dei vari Autori, tale
complicanza ricorrerebbe dal 10-20% al 60% dei casi
ed in genere la tossicità tenderebbe ad evidenziarsi dalla terza settimana dall’inizio delle cure e a scomparire
per lo più entro alcune settimane dalla fine del trattamento; essa sarebbe funzione della tecnica radioterapica utilizzata, del volume irradiato, del frazionamento,
della dose totale erogata, nonchè dell’energia radiante
in uso (4).
Le proctiti croniche, meno frequenti rispetto alle
forme acute (10-20% dei casi) sarebbero, d’altro canto,
di gravità maggiore: alla base, come meccanismo radiobiologico, ci sarebbe un maggiore danno all’apparato
vascolare ed al supporto stromale (4, 5). Anche in tali
casi verrebbero imputate dosi, volumi e tecniche radioterapiche. L'evento tardivo più frequente e di maggiore gravità a carico del retto è rappresentato dal sanguinamento che, se grave e persistente, richiede emotrasfusioni o correzioni chirurgiche; più rare sono la necrosi e la perforazione intestinale (4-6).
In corso di proctite il paziente riferisce dolore,
bruciore, tenesmo rettale, prurito in regione perianale,
emissione di feci liquide e/o mucose oppure accompagnate da sangue alternata a stipsi: quadri che possono
presentarsi con intensità, frequenza e grado variabile.
La diagnosi di proctite richiede una proctoscopia o una
sigmoidoscopia, indagini che evidenziano costantemente una mucosa rettale infiammata (7, 8). La valutazione degli altri tratti dell'intestino con l'endoscopia
può essere necessaria in alcuni pazienti. La terapia farmacologia, secondo gli attuali regimi terapeutici, si avvale di: vasoprotettori, antidiarroici, antimicrobici intestinali, antispastici, antibiotici, corticosteroidi, antiflogistici ed anestetici locali, somministrati per os o per
via rettale (2, 9).
Obiettivi
Nel trattamento radiante della prostata l’avvento
di tecniche conformazionali (3D) ha permesso di erogare elevate quantità di dosi sul letto tumorale, risparmiando quasi completamente i tessuti sani circostanti,
con una significativa riduzione della tossicità sugli stessi (4, 5, 10, 11). Tuttavia, secondo alcune esperienze nazionali (12), ancora il 60% dei pazienti manifesta sintomi riferibili a tossicità acuta rettale e, tra questi, il 2030% richiede un trattamento farmacologico.
Lo scopo del nostro studio nasce dall’esigenza di
identificare un preparato in grado di recare un beneficio clinico al paziente e che, nel contempo, possa rappresentare uno standard preventivo nei confronti degli
effetti collaterali di più comune riscontro. Per tale mo-
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tivo ci è sembrato utile confrontare l’utilizzo del beclometasone dipropionato sia in forma programmata che
al bisogno, per rivalutarne sia l’efficacia che il miglior
timing di somministrazione al paziente sottoposto a
radioterapia.
Materiali e metodi
Per lo studio si utilizza come principio attivo il beclometasone dipropionato (nome della specialità medicinale: Clipper®) sospensione rettale 60ml (beclometasone dipropionato 3 mg), alle dosi di 1 clisma/die secondo protocollo.
Il beclometasone dipropionato è un potente glucocorticoide topico, strutturalmente caratterizzato dalla presenza di un atomo di cloro in posizione 9 e dalla
doppia esterificazione degli ossidrili 17 e 21 con acido
propionico, responsabile del potenziamento dell’attività anti-infiammatoria e dalla spiccata lipofilia della
molecola. Il farmaco a base di dipropionato e’ preparato in modo da minimizzare l’assorbimento della molecola steroidea riducendo il rischio di effetti collaterali sistemici. Studi di farmacocinetica condotti utilizzando Clipper® clismi in volontari sani od affetti da
rettocolite ulcerosa hanno dimostrato bassissimi o nulli livelli plasmatici ed urinari di beclometasone o dei
suoi metaboliti dopo somministrazione del farmaco.
La soppressione dell’asse corticosurrenalico è quindi in
gran parte evitata; non vi sono infatti effetti significativi sui livelli di cortisolo mattutini o sull’escrezione
urinaria di cortisolo durante il trattamento.
La preparazione inoltre contiene, fra gli eccipienti,
la gomma xantan, sostanza che modifica sostanzialmente la viscosità del prodotto, garantendo una maggior
adesività della sospensione alla parete colica e di conseguenza una più lunga permanenza del farmaco a contatto con la mucosa interessata dal processo infiammatorio.
Dall’Aprile 2005, per la durata di 12 mesi, sono
stati reclutati 66 pazienti affetti da carcinoma prostatico. I pazienti sono stati divisi in tre gruppi numericamente uguali (22 pazienti per ogni gruppo con assegnazione random): il primo gruppo di pazienti è stato
trattato quotidianamente con beclometasone dipropionato, alle dosi di 1 clisma/die alla sera, dalla sesta seduta di radioterapia fino al termine della cura; il secondo
G. Ceccon, M. Galeandro, P.L. Losardo, C. Dell’Anna, et al.
gruppo di pazienti è stato trattato quotidianamente
con beclometasone dipropionato, alle dosi di 1clisma/die alla sera, dalla decima seduta di radioterapia
fino al termine della cura; il terzo gruppo di pazienti è
stato trattato quotidianamente con beclometasone dipropionato, alle dosi di 1 clisma/die alla sera, solo in
caso di bisogno fino al termine della cura.
Tutti i pazienti sono stati rivalutati clinicamente
con cadenza settimanale o al bisogno durante l’intero
iter terapeutico radioterapico e successivamente in corso di follow-up trimestrale.
Lo studio pone l’accento sulla tossicità acuta rettale di questi pazienti, facendo riferimento, nel riscontro e
nella valutazione dei disturbi rettali stessi, agli “score”
della Toxicity criteria of the Radiation therapy Oncology
Group (R.T.O.G.) e dello schema suddetto rivisto dalla
European Organization for Research and Treatment of
Cancer (E.O.R.T.C.) (4), qui di seguito riportati.
R.T.O.G. acute radiation morbidity scoring criteria
(lower G.I. including pelvis)
Score 0 - nessuna variazione.
Score1 - aumento della frequenza delle evacuazioni o modifica delle abitudini alla evacuazione non
richiedenti terapia medica.
Score 2 - diarrea che richiede farmaci parasimpaticolitici; perdite mucose per le quali non è necessario
supporto medico; dolore addominale o rettale che richiede analgesici.
Score 3 – diarrea richiedente supporto parenterale; perdite mucose od ematiche che necessitano di terapia medica; distensione addominale confermata con
esami di routine.
Score 4 – occlusione acuta/subacuta, fistola o
perforazione; perdite ematiche che richiedono emotrasfusioni; dolore addominale o tenesmo che richiede decompressione o diversione chirurgica
R.T.O.G./E.O.R.T.C. late morbidity scoring scheme
(small/large intestine).
Grado 0 – nessuna variazione
Grado 1 – diarrea o crampi addominali minimi;
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Prevenzione della proctite attinica in corso di radioterapia sullo scavo pelvico.
leggeri movimenti intestinali entro i 5 episodi /die, leggere perdite mucose o ematiche rettali.
Grado 2 – moderata diarrea e colite; movimenti
intestinali più di 5 volte/die; perdite ematiche e di muco eccessive.
Grado 3 –ostruzioni intestinali o perdite ematiche
che richiedono il ricovero.
Grado 4 – Necrosi, perforazione o fistola.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a RT conformazionale o con tecnica box, utilizzando quattro campi convergenti isocentrici e fotoni X da15 MV, erogati, secondo un frazionamento convenzionale (200
cGy/die), da acceleratore lineare. La dose erogata, in
seno alla specifica necessità terapeutica, variava dai
68/72 Gy nel caso di radioterapia conformazionale
esclusiva su loggia prostatica, ai 64 Gy nel caso di trattamento in due tempi con l’irradiazione dell’intero scavo pelvico nel primo tempo e successiva esclusione
linfonodale pelvica nel secondo tempo.
Risultati
Solo due pazienti su sessantasei, appartenenti al
primo gruppo, hanno dovuto sospendere la terapia
consigliata con clismi, riferendo intolleranza, laddove
per intolleranza debba intendersi sia una supposta collateralità farmacologia legata al principio attivo, sia una
soggettiva difficoltà nell’applicazione della forma farmaceutica.
Nel corso della rivalutazione clinica dei pazienti,
gli effetti collaterali più spesso riferiti erano legati all’aumento della frequenza o comunque ad una modi-
fica nelle abitudini alla evacuazione: nella stragrande
maggioranza dei casi si è trattato di comparsa di stipsi
alternata a diarrea di grado lieve , tutti sintomi che non
hanno richiesto terapia medica. Numericamente meno
significativi i casi segnalati di comparsa di emorroidi di
primo grado, sempre autolimitantesi spontaneamente;
rarissimi infine sono stati i casi di proctite conclamata,
ed in quei pochi casi, così come riferito dai pazienti, si
è trattato solo di saltuarie perdite mucose, mai associate a perdite ematiche.
Tra i pazienti che non hanno presentato alcuna variazione delle abitudini alla evacuazione (RTOG e
RTOG/EORTC score 0), 15 appartenevano al primo
gruppo (68%); 12 al secondo gruppo (55%) secondo l’RTOG score, 13 ancora al secondo gruppo secondo l’RTOG/EORTC score (59%); 8 al terzo gruppo (36%).
Tra i pazienti che hanno riferito un aumento della frequenza delle evacuazioni o modifica delle abitudini all’evacuazione non richiedenti terapia medica
(RTOG score 1), 7 appartenevano al primo gruppo
(32%); 10 al secondo gruppo (45%); 14 al terzo gruppo (67%).
Valutando gli stessi pazienti secondo i criteri
RTOG/EORTC score 1 (diarrea o crampi addominali minimi; leggeri movimenti intestinali entro i 5 episodi /die, leggere perdite mucose o ematiche rettali), 7
(32%) appartenevano al primo gruppo; 8 (36%) al secondo; 14 (64%) al terzo.
Solo un paziente, del secondo gruppo, ha riferito
disturbi che rientravano nello score 2 della
RTOG/EORTC (moderata diarrea e colite; movimenti intestinali più di 5 volte/die; perdite ematiche e
di muco eccessive).
I risultati ottenuti sono riassunti nella tabella 1.
Table 1.
Gruppo 1 totale paz n.22
RTOG score 0
RTOG score 1
Tot 15
Tot 7
RTOG/EORTC score 0
RTOG/EORTC score 1
Tot 15
Tot 7
Tot 12
Tot 10
RTOG/EORTC score 0
RTOG/EORTC score 1
RTOG/EORTC score 2
Tot 13
Tot 8
Tot 1
Tot 8
Tot 14
RTOG/EORTC score 0
RTOG/EORTC score 1
Tot 8
Tot 14
Gruppo 2 totale paz n.22
RTOG score 0
RTOG score 1
Gruppo 3 totale paz n.22
RTOG score 0
RTOG score 1
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Discussione
Dai risultati si evidenzia che solo due pazienti su
sessantasei (3%), appartenenti al primo gruppo, hanno
dovuto sospendere la terapia consigliata con clismi per
intolleranza, legata ad una supposta collateralità farmacologia del principio attivo o, più presumibilmente, ad
una soggettiva difficoltà nell’applicazione della forma
farmaceutica: ciò sottolinea la compliance del farmaco,
in considerazione anche della mancanza di effetti collaterali sistemici ad esso ascrivibili.
Inoltre si evidenzia una particolare uniformità tra i
pazienti che hanno iniziato l’uso del farmaco alla 6a ed
alla 10a seduta rispetto a coloro che hanno effettuato tale approccio solo al bisogno prevalendo una maggior incidenza di effetti collaterali nel secondo caso.
Dal punto di vista clinico gli effetti collaterali da
noi più spesso riscontrati in corso di radioterapia su scavo pelvico e concomitante utilizzo di beclometasone dipropionato, sono stati: aumento della frequenza delle
evacuazioni oppure una modifica delle abitudini alle
stesse; nella stragrande maggioranza dei casi si è trattato di comparsa di stipsi alternata a diarrea. Minori i casi segnalati di comparsa di emorroidi di 1° grado, sempre autolimitantesi spontaneamente; rarissimi infine sono stati i casi di proctite conclamata, ed in quei pochi
casi, come riferito dai pazienti, si è trattato solo di saltuarie perdite mucose, mai associate a perdite ematiche.
Tutto questo a fronte di disturbi di entità maggiore,
quali dolore, bruciore, tenesmo rettale, prurito, diarrea
di diversa entità con feci liquide accompagnate da muco e/o sangue, riscontrabili in pazienti che eseguono radioterapia su scavo pelvico, come segnalato in letteratura (2, 7) e come riscontrato nella nostra pratica clinica.
Conclusioni
Dai risultati si evidenzia un reale vantaggio in termini clinici, sia nel somministrare il farmaco a base di
beclometasone dipropionato che nel programmare l’inizio della terapia medica, in via preventiva, fin dalle
prime sedute radioterapiche, non attendendo una pro-
G. Ceccon, M. Galeandro, P.L. Losardo, C. Dell’Anna, et al.
babile comparsa di sintomatologia. La causa di questo
potrebbe risiedere nel fatto che l’effetto cumulativo
della dose radioterapica determini in certi pazienti la
comparsa di una sintomatologia difficilmente controllabile dalla terapia medica cortisonica. Da ciò, considerati i minimi effetti collaterali riscontrabili nell’uso precoce del farmaco e la compliance dello stesso, è auspicabile l’utilizzo preventivo della terapia topica, soprattutto nei casi in cui devono essere somministrate dosi
di radiazioni elevate e a volumi importanti.
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A V O R O
O R I G I N A L E
Profilassi della proctite nei pazienti sottoposti a trattamento
radioterapico sul distretto pelvico. Nostra esperienza
P. Delia, S. Lopes, M. Pisana, G. Sansotta, A. Potami, G. Messina, P. Frosina, C. De Renzis
Unità Operativa Complessa di Radioterapia Oncologica. Azienda Policlinico Universitario Messina
Introduzione
Nei pazienti irradiati sul distretto pelvico, frequente, è il riscontro di un effetto collaterale piuttosto
ingravescente quale la proctite.
Essa, oltre a peggiorare la qualità di vita del paziente sottoposto al trattamento radioterapico, può in
casi estremi comportare l’interruzione del trattamento
radiante stesso.
La proctite in genere insorge dopo circa 2 settimane dall’inizio del trattamento, essa è correlata con
l‘entità della dose per frazione e con il volume irradiato. Essa è caratterizzata da tenesmo, emissione di muco e flogosi dei plessi emorroidali con eventuale sanguinamento (1). La reazione iniziale è del tipo precoce e può avvenire in corso di radioterapia (2).
Come dimostrato dai dati della letteratura, diversi sono i mezzi dietetici e farmacologici utili a prevenire tale sintomatologia. Infatti frequente è l’uso di
una dieta in cui sono evitati del tutto fritti, soffritti, cibi speziati, insaccati (3).
Inoltre bisogna associare norme igieniche al fine
di evitare la stasi venosa: cioè attività fisica , ed accurata igiene locale con detergenti non alcalini.
Per quanto riguarda invece i trattamenti medici
questi si basano sull’utilizzo vasoprotettori, (quale osserutina), antiflogistici (acetato di idrocortisone) , anestetici locali (lidocaina cloridrato) (4-6).
Scopo del nostro lavoro, è quello di utilizzare, oltre
ad un regime dietetico appropriato, una associazione di
un antinfiammatorio intestinale ad azione locale (beclo-
matasone dipropionato)+mesalazina , onde ridurre la
comparsa di incidenza della proctite, migliorando così la
qualità di vita del pz. e diminuendo drasticamente il rischio di interruzione delle sedute radioterapiche .
Materiali e metodi
Da Gennaio 2006 a Aprile 2007 , presso l’Unità
Operativa Complessa di Radioterapia Oncologica dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Messina, sono
stati reclutati 100 pazienti di cui 55 di sesso maschile
e 45 di sesso femminile, con età compresa tra 45 e 65
anni, Performance Status superiore a 70, e per quanto
riguarda la patologia, 53 affetti da cancro del colon –
retto già sottoposti a intervento chirurgico di resezione anteriore, e 37 affetti da cancro del corpo – collo
utero già sottoposti a intervento chirurgico di isteroannessiectomia.
I pazienti sono stati suddivisi in due bracci :
Braccio A = 50 pz da sottoporre a sola Radioterapia
Braccio B = 50 pz a cui in associazione alla RT veniva
somministrato un clisma rettale di beclometasone dipropionato 3mg + mesalazina 1,5 g granulare per sospensione rettale, alla dose di 2 volte die sin dal primo giorno del trattamento radioterapico.
Ai pazienti di entrambi i gruppi, sin dall’inizio del
trattamento radioterapico, veniva prescritta una dieta
moderatamente ipercalorica, al fine di compensare sia la
perdita di peso secondaria all’intervento chirurgico, che
le situazioni di “stress”metabolico radioindotto; ipolidi-
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P. Delia, S. Lopes, M. Pisana, G. Sansotta, et al.
Tabella 1. Valutazione della tossicità
GRADO 0
GRADO 1
GRADO 2
GRADO 3
GRADO 4
GRADO 5
Assente
Debole dolore che
non richiede l’uso
degli analgesici.
Mucosite a chiazza con suppurazione infiammatoria e
siero sanguinante
e dolore moderato.
Mucosite confluente fibrinosa
con forte dolore
che richiede l’uso
dei narcotici.
Ulcerazione, emorragia o necrosi.
Morte direttamente legata agli effetti delle radiazioni.
ca, inoltre, per ridurre al massimo la secrezione di acidi
biliari; nella quota glucidica venivano privilegiati gli
zuccheri semplici, in particolare il fruttosio; per l’assunzione di proteine si sono preferite le catene oligopeptidiche, più facilmente assimilabili dalla mucosa enterica
che presenta deficit enzimatici di superficie radioindotti; la dieta presentava un normale contenuto di fibre ed
infine l’assunzione dei cibi veniva suddivisa in 5 frazionamenti giornalieri, per migliorarne l’assimilabilità.
Tutti i pazienti sono stati irradiati con Linac X-10
dotato di multileaf collimator, con tecnica multiportale “ box” con limite inferiore dei campi al di sotto dei
forami otturatori, limite superiore al passaggio L5-S1,
limite laterale 1,5 cm oltre la linea innominata.
Il paziente affetto da ca del colon-retto veniva irradiato in posizione prona su un sistema di immobilizzazione personalizzato per opportuna dislocazione
delle anse del tenue, mentre quello con ca utero in posizione supina, entrambi i trattamenti venivano effettuati con paziente a vescica piena, ciò al fine di dislocare anteriormente e superiormente le anse intestinali; infine per tutti i pazienti venivano utilizzate protezioni personalizzate le quali, pur rispettando il volume
bersaglio, tendevano a schermare il maggior volume
possibile di anse intestinali (7, 8).
La dose totale erogata è stata compresa tra 50 –
60 Gy. Le dimensioni dei campi di irradiazione venivano ridotte alla dose di 45 Gy .
La tossicità rettale acuta è stata valutata secondo
il gruppo di lavoro RTOG/EORTC (Tab. 1) (9).
Tabella 2. Risultati.
Grado WHO
Pazienti gruppo A
Pazienti gruppo B
4
3
2
1
0
4
11
19
10
5
1
5
14
19
10
Risultati
Nei pazienti del gruppo A, sono stati valutati 49
su 50 (98 %) pazienti in quanto 1 ha dovuto interrompere il trattamento per insorgenza di enterite acuta refrattaria ai comuni trattamenti farmacologici. La
tossicità è stata rilevata in 44 (89.7 %) pazienti, in questi si è avuta:
Grado 4 in 4 pz (9 %); di Grado 3 in 11 (25 %); di
Grado 2 in 19 (43.1 %); di Grado 1 in 10 (22.7 %); di
Grado 0 in 5 ( 10.2 %) .
Nei pazienti del gruppo B, sono stati valutati 49
su 50 pazienti (98 %), in quanto 1 ha interrotto il trattamento in maniera autonoma pur non presentando
alcun effetto collaterale. La tossicità è stata rilevata in
39 pazienti (79.5 %) ed è stata cosi classificata:
Grado 4 in 1 pz (2.5 %); Grado 3 in 5 pz (12.8%);
Grado 2 in 14 pz (35.8 %); Grado 1 in19 pz (48.7%);
Grado 0 in 10 pz (20.4 %).
Conclusioni
Alla luce delle considerazioni sopra esposte, possiamo concludere dicendo, che il trattamento profilattico con beclometasone dipropionato+mesalazina si è
rilevato efficace nel prevenire la comparsa della proctite in quei pazienti sottoposti a trattamento radioterapico, consentendo agli stessi di portare a termine il
trattamento radiante previsto con un miglioramento
diretto ed indiretto sulla loro qualità di vita, e con buona tollerabilità per il paziente.
Bibliografia
1. D. Palmara, E.G.Russi: Patologia iatrogena da terapia antineoplastica: chemio e radioterapia. Cap . 9 pag. 85, Tipografia Messina 1992 .
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21
Profilassi della proctite nei pazienti sottoposti a trattamento radioterapico sul distretto pelvico . Nostra esperienza
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A S E
R
E P O R T
Uso della mesalazina e del beclometasone dipropionato
nella prevenzione della proctite e dell’ enterite attinica
D. Pingitore, A. Destito, E. Mazzei, R. Molè, M.A. Molinaro, M. Santoro
U.O Radiotherapy and Radiobiology A. O. Pugliese-Ciaccio Catanzaro
Introduzione
La radioterapia ( RT) costituisce attualmente uno
dei principali presidi terapeutici per il trattamento delle neoplasie del distretto pelvico, da sola o in associazione con la chirurgia e/o la chemioterapia. La tossicità
attinica enterica rappresenta l’elemento condizionante
il trattamento radiante pelvico. La eziopatogenesi è
fondamentalmente bifattoriale: danno diretto da radiazioni sul volume del tenue irradiato; danno “mediato”
alla mucosa enterica condizionato dal suo contenuto
(Miller 1998;Lewis 1995). La radioterapia infatti determina un effetto citotossico su tutte le cellule epiteliali che proliferano continuamente e rapidamente,
quindi ha un effetto lesivo anche sull'epitelio del tratto
intestinale. Fenomeni di necrosi tissutale sono già osservabili dopo 12-24 ore dalla somministrazione giornaliera di dosi >1,5 Gy e la sintomatologia diviene più
intensa nei giorni e settimane successive. L’enterite da
raggi rappresenta una complicanza non infrequente
della irradiazione dell’addome suscettibile di interferire in modo anche grave con il trattamento, con le condizioni del paziente e con lo sviluppo di sequele a distanza di tempo. La enterite attinica puè presentarsi in
forma acuta e cronica (Carratu 1998).Nella prima la
sintomatologia, caratterizzata da diarrea acquosa variamente associata a dolori addominali crampiformi,nausea,inappetenza e dimagrimento, inizia generalmente a
partire dalla seconda settimana di terapia. Il quadro clinico tende a risolversi spontaneamente o con l’ausilio
di farmaci sintomatici nelle 2-3settimane successive al
temine della terapia radiante.
La forma cronica si presenta con due quadri clinici peculiari:
- tossicità enterica di tipo medico, caratterizzata da insufficienza funzionale del piccolo intestino con sindrome di mal assorbimento, quadro di anemia carenziale ed
alterazione del transito intestinale. Il danno è di tipo
funzionale e con un tempo di latenza di 12-14 mesi
- tossicità enterica di tipo chirurgico, caratterizzata
dalla presenza di ulcerazioni mucose che possono comportare perdite ematiche croniche oppure evolvere in
cicatrizzazione con stenosi e determinare fenomeni
sub-occlusivi o progredire fino alla fistolizzazione o alla perforazione. Il danno è anatomico e il tempo di latenza è tra 1-10 anni.
Anche la proctite attinica complica con frequenza il trattamento dei tumori pelvici. La incidenza della
proctite acuta è variabile dal 35 al 60% dei pazienti irradiati in sede pelvica. Si manifesta con sintomatologia
rettale ad insorgenza durante il trattamento radiante e
fino a 2-6 mesi dalla sua conclusione.
Il rischio di sviluppare tale patologia è correlato
oltre che a fattori clinici riguardanti le eventuali patologie di base del paziente (Ipertensione , diabete , malattie autoimmuni. uso di farmaci quali ipoglicemizzanti , ormoni, anticoagulanti ecc) a fattori tecnici e di
dose radiante. Infatti il rischio di proctite:
• cresce linearmente da 70 ad 80 Gy al T, ( Skwarchuk
2000, Vargas 2005, Huang 2002 );
• è proporzionale al volume rettale irradiato (misurazione con istogrammi dose-volume “DVH” (Gruppo
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Uso della mesalazina e del beclometasone dipropionato nella prevenzione della proctite e dell’ enterite attinica
Airo Prostata);
• la tossicità tardiva ≥ 2 è maggiore con tecniche tradizionali 2-D (7%-15%) rispetto alle conformazionali 3D (5-10% );
• il rischio di tossicità cronica è probabilmente inferiore con tecniche IMRT rispetto alle standard 3-D CRT
( Zelefsky 2002).
La proctite cronica è definita come uno stato di
sofferenza rettale radioindotta che insorge ad almeno 6
mesi dalla conclusione della RT ed ha una incidenza
variabile dal 5-15% dei casi trattati.
Materiali e Metodi
Il seguente studio clinico è stato pensato nel tentativo di prevenire e comunque minimizzare i sintomi
conseguenti la insorgenza di proctiti ed enteriti attiniche nei pazienti radio e/o radiochemiotrattati per tumori a localizzazione pelvica. L’ obiettivo è quello di
valutare la efficacia della associazione mesalzina per os
+ beclometasone dipropionato topico paragonando gli
effetti collaterali sviluppati da 90 pazienti affetti da tumore a localizzazione pelvica e candidati a radioterapia
in tale sede per almeno 5 settimane (Dose media 5040
cGy; Dose/die 180 cGy) .
I pazienti sono stati randomizzati casualmente in
due bracci. Il braccio A includeva 45 pazienti (18 donne e 27 uomini età media 58.7 anni) di cui 20 eseguivano radio-chemioconcomitante (9 pazienti eseguivano RT pre-operatoria). Tutti i pazienti di tale gruppo
venivano indirizzati alla assunzione in via preventiva
mesalazina 800 mg compresse gastroresistenti a rilascio
modificato (1 compressa da 800 mg, due volte al giorno) e clismi 3 mg di beclometasone dipropionato a livello topico (1 volta al giorno) fino al termine della terapia.
Il braccio B includeva 45 pazienti (16 donne e 29
uomini, età media 57.3 anni) di cui 20 eseguivano radio-chemioconcomitante (9 pazienti eseguivano RT
pre-operatoria). Nessuno di loro assumeva terapia farmacologica in via preventiva per lo sviluppo di enterite o proctite attinica ma questa veniva prescritta ed assunta al momento della insorgenza dei sintomi. Tutti i
pazienti sono stati informati verbalmente e per iscritto
delle caratteristiche dello studio. I pazienti hanno dato
23
il loro consenso prima dell'inizio dell’iter terapeutico.
Si è pensato allo utilizzo di mesalazina per os in
quanto l’attività’ antinfiammatoria dei salicilati è ampiamente documentata. Ciò è dovuto all’inibizione
dell’enzima cicloossigenasi che blocca la cascata dell’
acido arachidonico a livello della mucosa. Tale inibizione diminuisce la produzione di prostaglandine. La mesalazina interferisce anche con la produzione di leucotrieni, probabilmente attraverso una azione sulla lipoossigenasi. Tuttavia specifici inibitori delle prostaglandine risultano meno efficaci della mesalazina, per
cui l’esatto meccanismo d’azione rimane oscuro. La
mesalazina inibisce anche l’accumulo di trombossano
A e la formazione di superossidi nella mucosa rettale,
fenomeni che possono contribuire alla remissione della proctite. Recentemente si è scoperto che la mesalazina inibisce l’attivazione di NFkB, un fattore di trascrizione di importanza critica per l’espressione di diversi geni coinvolti nei processi infiammatori. Inoltre l
uso del Beclometasone dipropionato ( BDP ) è avvalorato dal fatto che si tratta di un cortisonico 500 volte
più potente dell'idrocortisone, scarsamente idrosolubile, inattivato a livello epatico, dotato di alta affinità recettoriale con conseguente scarso assorbimento intestinale e assenza di inibizione dell'asse ipofisi cortico surrenalico. Studi clinici hanno dimostrato che in pazienti con Colite ulcerosa distale, clismi di BDP hanno la
stessa efficacia di clismi di prednisone praticati una sola volta al giorno per 4 settimane. In un singolo studio
la combinazione di Mesalazina più BDP clismi era superiore alla sola Mesalazina o al solo BDP in pazienti
con colite distale (1).
Criteri di inclusione
Tutti i pazienti candidati allo studio dovevano
1. Avere età superiore ai 18 anni
2. Dare il consenso informato
3. Eseguire radioterapia pelvica per almeno 5 settimane con una dose media di 50.4cGy
Criteri di esclusione
1. Sopravvivenza inferiore ai 6 mesi
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D. Pingitore, A. Destito, E. Mazzei, R. Molè, M.A. Molinaro, M. Santoro
2. Allergia al farmaco o Ipersensibilità ai salicilati o ad
uno qualsiasi degli eccipienti
3. Impossibilità da parte del pz di eseguire trattamento
radiante
4. Nefropatie gravi
5. Ulcera peptica in fase attiva
tale, diarrea, dolori addominali crampiformi,ecc. La terapia medica prescritta consisteva nell’ uso di mesalazina 3g e beclomtaone dipropionato 3 mg entrambi topici o mesalazina 400mg cp per os 2 volte die e beclomtaone dipropionato 3 mg topico. In genere già dopo una settimana i sintomi erano in miglioramento e la
terapia veniva continuata fino alla fine del trattamento
radiante. In sintesi la proctite acuta attinica in questo
gruppo è stata appurata in 19/45 casi ma solo 8/45 dei
pazienti ebbero manifestazioni G2 ma nessuno di essi
accusò tossicità G3 (Tab. 1). Da notare il riscontro endoscopico di emorroiditi con gemizio ematico in 6 pazienti del gruppo B. Questi pazienti avevano accusato
lieve stillicidio rettale ad un dosaggio medio di 25 Gy.
Tale quadro clinico si è risolto con uso di farmaci sintomatici.
Ogni paziente (appartenente sia al gruppo A che
B) veniva sottoposto settimanalmente a visita ambulatoriale in corso di trattamento al fine di verificarne lo
stato di salute generale e gli eventuali disturbi .
Risultati
Tutti i pazienti hanno eseguito radioterapia sulla
intera pelvi con tecnica box 4 campi (AP-PA-2 LL)
utilizzando piani di trattamento 3D-CRT (Three-dimensional conformal radiotherapy) e multileaf collimator (MLC). Il frazionamento giornaliero è stato di
180 cGy/die per 5 die/settimanali con dose media erogata 50.4 Gy. Gli schemi di chemioterapia utilizzati e
relativi dosaggi sono diversi in relazione alla tipologia
di tumore (retto. vescica, utero, ano ecc)
Tutti i pazienti appartenenti al gruppo A iniziavano ad assumere dal 1° giorno di trattamento radiante
terapia farmacologica con mesalazina 800 mg compresse gastroresistenti a rilascio modificato (1 compressa da 800 mg, due volte al giorno) e clismi 3 mg di
beclometasone dipropionato a livello topico (1 volta al
giorno) fino al termine della terapia. Ciò al fine di prevenire la insorgenza di enteriti e proctiti nel corso del
trattamento. Tutti e 45 i pazienti appartenenti a tale
braccio hanno ultimato la radioterapia senza lamentare disturbi rilevanti a livello rettale e/o gastroenterico.
Nessuno di loro ha dovuto sospendere la terapia radiante. Solo in 4 casi si e provveduto a modificare la terapia farmacologica in atto aumentando la somministrazione di clismi 3 mg di beclometasone dipropionato a livello topico per 2 volta al giorno. Inoltre i pazienti di tale gruppo sono stati sottoposti ad esame endoscopico dopo RT e non sono stati svelati quadri di
proctite attinica in soggetti ancora asintomatici. Questo riscontro suggerisce l’efficacia della terapia preventiva e della associazione farmacologica
A tutti i pazienti appartenenti al gruppo B veniva prescritta adeguata terapia medica dal momento in
cui riferivano la comparsa di sintomatologia, il che avveniva in genere verso la 3 settimana dall’ inizio del
trattamento radiante. I sintomi riferiti dai pazienti di
tale gruppo erano in genere pirosi anale, tenesmo ret-
Discussione
La efficacia della associazione mesalazina + beclometasone nella prevenzione e cura della proctite e/o
enterite attinica non è inattesa in quanto uno studio
pubblicato nel 2002, randomizzato, in doppio cieco, ha
valutato l’efficacia e la sicurezza di beclometasone dipropionato aggiunto a 5-ASA nel trattamento della colite ulcerosa in fase attiva da leggera a moderata (Tab.
2). I 119 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 2.4
g/die di 5-ASA + 3 mg/die di beclometasone oppure
2.4 g/die di 5-ASA + placebo. Entrambi i gruppi hanno mostrato una diminuzione statisticamente significativa dell’indice di attività della malattia (DAI) alla fine
del trattamento. Il valore di DAI è risultato inferiore nel
gruppo trattato con beclometasone rispetto al gruppo
trattato con placebo (p=0.014). Il numero di pazienti
che hanno mostrato remissione della malattia è risultato statisticamente superiore nel gruppo trattato con beclometasone rispetto al gruppo placebo (58.6% vs
34.4%). I livelli di cortisolo sierico sono significativamente diminuiti nel gruppo trattato con beclometasone, senza che si registrassero segni di deplezione della
funzione ipofisi-surrene. Entrambi i gruppi hanno ri-
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Uso della mesalazina e del beclometasone dipropionato nella prevenzione della proctite e dell’ enterite attinica
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Table 1. Tossicità Acuta e Tardiva della mucosa del tratto gastrointestinale inferiore (RTOG/EORTC)
Grado
Tossicità Acuta
Tossicità tardiva
0
Nessuna tossicità
Nessuna tossicità
1
Può essere presente un lieve dolore
che non richiede l’uso di analgesici
Leggera atrofia e secchezza
2
Una mucosite a chiazze che può produrre
una suppurazione infiammatoria e siero
sanguinante. Può essere presente un dolore
moderato che richiede l’uso di analgesici
Moderata atrofia e telangectasia; poco muco
3
Mucosite confluente fibrinosa.
Può essere presente un forte dolore che richiede
l’uso di narcotici
Atrofia rilevante con completa secchezza
4
Ulcerazione, emorragia o necrosi
Ulcerazione
5
Morte direttamente legata
agli effetti delle radiazioni
Morte direttamente legata
agli effetti delle radiazioni
Table 2. Disegno dello studio
GRUPPO A
45 pazienti
GRUPPO B
45 pazienti
Terapia
Risultati
800 mg/die mesalazina +
3 mg/die beclometasone dipropionato
ad inizio terapia radiante
41 pazienti: G0
4 pazienti: m mg/ 2xdie G0
3 g/die mesalazina +
3 mg/die beclometasone dipropionato
al bisogno
8 pazienti: G2
11 pazienti: G1
26 pazienti: G0
portato una bassa incidenza di eventi avversi (1).
Il volume irradiato ha ovviamente importanza basilare nella genesi della proctite attinica, strettamente
correlato alla dose. L’impiego sempre più diffuso delle
tecniche conformazionali, che presuppongono una accurata valutazione dei volumi irradiati, ha consentito di
correlare l’incidenza di tossicità rettale direttamente
con la dose assorbita, valutata come dose media dell’organo o separatamente delle sue pareti anteriore e
posteriore fino, a creare degli algoritmi previsionali della tossicità in funzione della dose e del volume.
Uno studio condotto da Smit ha riscontrato una
incidenza attuariale di tossicità rettale G3-G3 del 20%
se la dose alla parete rettale, per un’altezza massima di
9 cm, è inferiore a 75 Gy, e del 60% per dosi superiori
(2). In un altro studio Cho definisce valori superiori a
50 Gy come dose critica alla parete posteriore del retto
(3), mentre Dewitt pone tale limite a 65 Gy (4). Generalmente per tossicità di media entità la terapia farmacologica si è dimostrato efficace nel controllo locale e
della sintomatologia. Nell’insieme la terapia medica è
in grado di controllare il sanguinamento rettale G2 e
G3 rispettivamente nel 66% e nel 19% dei casi (5). Le
pratiche endoscopiche: elettrocoagulazione bipolare,
laser e scleroterapia sono in grado di controllare il sanguinamento rettale G2 e G3 rispettivamente nel 15% e
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D. Pingitore, A. Destito, E. Mazzei, R. Molè, M.A. Molinaro, M. Santoro
nel 56% dei casi che non avevano inizialmente risposto
alla terapia medica (5).
Sulla base dei dati ricavati dal numero ristretto di
pazienti completamente studia ti in questa casistica e
dalla disamina della letteratura in merito all’insorgenza
della proctite ed enterite dopo irradiazione per neoplasie pelviche, ci sembra di poter ricavare le seguenti conclusioni:
• il sanguinamento rettale a dosaggi medio-bassi è
espressione di emorroidite e non costituisce un fattore
prognostìco sfavorevole.
• La associazione mesalazina + beclometasone dipropionato nella prevenzione della proctite e/o enterite attinica è efficace e valido
• l’esame endoscopico dopo RT è un prezioso dato di
partenza per il follow-up dei pazienti e può svelare
quadri palesi di proctite attinica in soggetti ancora
asintomatici.
Bibliografia
1. Rizzello F, et al , Aliment Pharmacol Ther. 2002
Jun;16(6):1109-16.
2. Smit WG.J.M., et Col. Late radiation damage in Prostate
cancer Patients treated by hi/h dose external radiotherapy
in relation to rectal dose. Int J Radiat Oncol Biol Phys 18:
23-29; 1990
3. Cho K.H., et Col. Proctitis after conventional external radiation therapy for prostate cancer: importance of minimizing posterior rectal dose. Radiology 195(3): 669-703;
1995.
4. Dewitt L., et Col. Acute side effects and late complications
after radiotherapy of localized prostate carcinoma. Cancer
Treat Rep 10: 79-89; 1983.
5. Theshjma T., et Col. Rectal bleeding after conformal 3D
treatment of prostate cancer: time of occurrence, response
to treatment and duration of morbidity. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 39: 77-83; 1997
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ACTA BIOMED 2007; 78; Quaderno 5: 27-28
© Mattioli 1885
C
A S E
R
E P O R T
Terapia medica collaterale nei trattamenti radioterapici
dello scavo pelvico
C. Marziano, C. Arboscello
U.O. Radioterapia Oncologica - A.S.L. 2 Ospedale S. Paolo- Savona
Introduzione
I trattamenti radioterapici sono sempre gravati
dalla tossicità indotta dalle radiazioni sugli organi sani
contigui.
L’obiettivo di una moderna radioterapia è quello
di ridurre al minimo gli effetti collaterali utilizzando
tecniche conformazionali e nel contempo dando una
terapia famacologia di supporto.
Grazie all’ausilio della TAC o RM nel programmare i trattamenti si riduce al massimo il volume da irradiare schermando (utilizzo di blocchi) gli organi sani
contigui alla neoplasia.
Per quanto riguarda i trattamenti del distretto pelvico, la tossicità è legata al volume di retto e vescica
compresi nel campo di trattamento.
Talora a causa di una tossicità elevata si è costretti ad interrompere il trattamento stesso per intolleranza del paziente.
La radioterapia pelvica induce sempre sintomatologia colitica più o meno accentuata che può sfociare talora in una proctocolite ulcerosa, con tenesmo associato ad
alvo frequente, con feci molli o diarrea accompagnata
dall’emissione di muco e talora sanguinamento.
Se la diarrea è severa si riduce la compliance del
paziente che debilitandosi è costretto ad interrompere
il trattamento.
Tali sintomi insorgono in genere dopo una dose
totale di 30 Gy ed aumentano proseguendo il trattamento che viene concluso alla dose totale di 50 Gy. Alla conclusione del trattamento la tossicità acuta lenta-
mente regredisce e residuano talora modeste turbe dell’alvo tollerate dal paziente.
Oltre ad una forma acuta può esserci una forma
cronica che può insorgere dopo mesi o anni dalla fine
del trattamento e come sintomi oltre ad una irregolarità dell’alvo può associarsi sanguinamento per fragilità
capillare radioindotta.
L’associazione chemio-radioterapia viene utilizzata nei trattamenti preoperatori del retto basso o avanzato, la tossicità in questi casi aumenta nettamente, la
comparsa precoce della diarrea è un effetto collaterale
attribuibile al regime chemioterapico.
Materiali e metodi
Sono stati considerati 6 pazienti (età media 65 anni) 4 uomini e 2 donne trattati preoperatoriamente nel
2005 con chemio radio per neoplasia del retto e con
follow up massimo di 17 mesi.
Per controllare la tossicità vescicale è stato somministrato a tutti il blù di metilene in capsule. 3 al dì;
tale prodotto associato alla malva da sempre è riconosciuta un’attività anti infiammatoria sulle vie urinarie
ed oltre ad essere efficace non è gravato da alcun effetto collaterale.
Per ovviare alla tossicità enterica si è optato per la
somministrazione di miniclismi di mesalazina alternati con quelli di beclometasone dipropionato per tutti i
giorni della settimana fino alla conclusione del trattamento.
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I pazienti per cinque giorni alla settimana erano
sottoposti a radioterapia e nel contempo ricevevano il
5-fluorouracile in infusione continua, la scelta di tale
farmaco è dovuto al fatto che oltre alla sua azione citotossica potenzia l’efficacia della radioterapia (effetto radiosensibilizzante).
La scelta della terapia topica è volta ad ottenere un
effetto antinfiammatorio senza gravare con ipotetici
effetti collaterali generali.
Abbiamo quindi somministrato il beclometasone
in miniclismi che ci assicura un’azione antinfiammatoria topica senza che vi sia un assorbimento dall’organismo associato alla mesalazina, anch’essa in miniclismi,
di cui è nota l’azione terapeutica nelle coliti ulcerose e
nelle flogosi acute e croniche del rettosigma.
Le rettosigmoiditi indotte dalla radioterapia sono
paragonabili a quelle di altra eziologia e le forme acute
non adeguatamente trattate tendono a cronicizzarsi.
Noi abbiamo voluto associare i due farmaci, alternandoli, empiricamente nella somministrazione nell’ottica di ottenere maggiori benefici.
I pazienti hanno tollerato la terapia per clismi che
è stata erogata, come già detto, per le cinque settimane di trattamento chemio-radio più un ulteriore periodo di 15-30-giorni a seconda della tossicità acuta
rilevata durante il trattamento e per prevenire la tossicità cronica abbiamo fatto continuare la sola mesalazina somministrandola per os.
Discussione
Alla fine del trattamento due pazienti avevano
presentato una tossicità di grado 0, tre di grado 1 e 1
di srado 2.
Dopo un intervallo di trenta o più giorni i pa-
C. Marziano, C. Arboscello
zienti sono stati sottoposti a chirurgia e istologicamente oltre al tumore è stato riscontrato sempre uno
scarso infiltrato linfocitario segno di un modesto stato
infiammatorio grazie alla terapia topica.
Il follow up che in tutti i pazienti supera i 12 mesi non ha mostrato segni di colite cronica per cui ci
sentiamo confortati nel proseguire con tale approccio
farmacologico.
Il gruppo dei pazienti che hanno effettuato terapia topica fin dall’inizio è stato paragonato alla maggioranza dei pazienti che invece ha iniziato lo stesso
trattamento ma solo all’esordio dei sintomi enterici.
Indubbiamente la comparsa in questi dei sintomi
più precocemente e con maggiore intensità ha ridotto
la compliance dei pazienti e si è osservata quasi sempre una tossicità fra il grado 2 e 3.
Inoltre il tenesmo indotto dalla RT ha complicato il trattamento con la comparsa talota delle emorroidi cosa che non è avvenuta nel gruppo che ha effettuato la terapia topica dall’inizio.
Conclusioni
La scarsa tossicità rilevata nel gruppo campione e
la miglior compliance al momento della chirurgia ci
inducono a proseguire nell’associazione mesalazina 2 g
e beclometasone 3 mg per clismi che attualmente è diventato uno standard per tutti i trattamenti del distretto pelvico (prostata, collo e corpo utero, retto,
ano).
Il test è stato effettuato sul ristretto gruppo di pazienti sottoposto a chemio radio per carcinoma del
retto basso preoperatorio per valutare meglio l’azione
topica dei clismi in questi casi in cui l’associazione di
chemio radio dà una tossicità maggiore.
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Alba Fiorentino - Ospedale Sacro Cuore Don Calabria

Working paper of Public Health, pubblicato

Esercizi produzione per 12 e 14 novembre

Corso di radioprotezione dei pazienti

consigli pratici per i pazienti che assumono i nuovi

DID List Part B IT

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