Nella produzione di ingredienti farmaceutici attivi (API

LA CRISTALLIZZAZIONE
Nella produzione di ingredienti farmaceutici attivi (API: Active Pharmaceutical Ingredients) la
cristallizzazione rappresenta uno stadio di processo fondamentale.
Nel processo di cristallizzazione un composto chimico disciolto in soluzione si separa formando
una fase solida cristallina.
OBIETTIVI E VINCOLI DELLA CRISTALLIZZAZIONE
La cristallizzazione è estensivamente impiegata per
1. Separare e purificare i composti organici (intermedi e finali) all’interno di un procedimento
di sintesi.
2. Conferire ai composti le proprietà fisiche ottimali sia per le fasi del procedimento di sintesi
che per le operazioni di fabbricazione della forma farmaceutica finale in cui l’ingrediente
attivo sarà impiegato.
La progettazione ed il controllo delle condizioni ed apparecchiature di processo sono condizionati
da aspetti economici e produttivi (rese, capacità produttiva, impatto ambientale, scalabilità dalle
condizioni di laboratorio).
Obiettivi
Separazione e Purificazione
La sintesi di API comporta generalmente numerose trasformazioni chimiche alternate a stadi di
purificazione finalizzati ad ottenere l’ingrediente desiderato ad elevata purezza (tipicamente >99%).
La scelta e la collocazione degli stadi di purificazione e separazione all’interno di un procedimento
di sintesi comportano una intensa attività di ricerca e sviluppo su scala di laboratorio. Ad esempio,
tra uno stadio di sintesi ed il successivo occorre stabilire se sussista la necessità di effettuare
separazioni per:
•
•
•
•
Abbattere le impurezze (siano esse già presenti nei reagenti o prodotte dalla reazione)
Aumentare la purezza degli intermedi e del prodotto
Stabilizzare gli intermedi mediante solidificazione (per evitare, ad esempio, racemizzazioni
se stoccati in soluzione)
Controllare la purezza chirale.
Le separazioni vengono realizzate prevalentemente promuovendo la formazione di una fase solida
per cristallizzazione e procedendo quindi a separare fisicamente il solido dal mezzo liquido in cui
vengono realizzate le sintesi.
Prestazione del prodotto
Il secondo obiettivo della cristallizzazione è principalmente focalizzato sull’ottenimento di
specifiche proprietà fisiche dell’API che ne garantiscano la processabilità a valle (essiccamento,
macinazione, formulazione) nonché le desiderate prestazioni del formulato in vivo/vitro, tra le quali
le più rilevanti risultano:
1
•
•
•
Forma cristallina
Distribuzione granulometrica
Morfologia e proprietà di flusso delle polveri
Forma cristallina
Lo stesso attivo può assumere allo stato solido forme cristalline diverse. I solidi polimorfi sono
caratterizzati dalla stessa composizione
chimica ma diversa struttura reticolare
cristallina.
Nei
solvati
e
idrati
(pseudopolimorfi) molecole di solvente o
acqua sono incorporate nel reticolo
cristallino; se reversibili, possono perdere
tali molecole mantenendo inalterato il
reticolo oppure, se irreversibili, possono
divenire polimorfi o solvati con reticolo
diverso o perdere la cristallinità (amorfi).
I cocristalli sono simili ai solvati con la
differenza che le molecole di solvente o
acqua sono sostituite da sostanze non volatili
(ad esempio nicotinammide, acido benzoico)
che formano complessi con l’API.
La forma cristallina dell’API è fondamentale in quanto ne influenza alcune proprietà:
•
•
•
•
•
solubilità
punto di fusione
velocità di dissoluzione e biodisponibilità della forma farmaceutica solida
stabilità chimico-fisica
abito e associate proprietà delle polveri (flusso, densità di bulk, comprimibilità)
Pertanto, nella progettazione del processo di cristallizzazione, la forma cristallina desiderata viene
stabilita preliminarmente. Nel caso degli intermedi, la forma viene selezionata in modo da favorire
le condizioni di cristallizzazione, la filtrabilità, la stabilità chimico-fisica. Per l’API la forma è
scelta per ottimizzare le prestazioni del formulato finale (biodisponibilità, velocità di dissoluzione,
stabilità chimico-fisica).
Morfologia e proprietà di flusso delle polveri
La morfologia delle particelle, spesso indicata come abito (habitus) cristallino, è di fondamentale
importanza in quanto influenza il comportamento delle polveri all’atto del loro trasporto e
stoccaggio (trasportabilità) e della loro lavorazione (comprimibilità).
Le proprietà di flusso di una polvere possono essere dedotte dai valori di densità.
2
La densità apparente (o di bulk) di una polvere è la densità misurata sulla polvere tal quale (massa
della polvere sul volume occupato).
Mediante scuotimento meccanico della polvere si ricava un secondo valore di densità (tap density)
che fa seguito ad un impaccamento (in condizioni controllate) della polvere stessa.
Si definisce numero di Hausner il rapporto tra tap e bulk
density. Questo rapporto è un indice della comprimibilità
della polvere e al tempo stesso della sua trasportabilità.
Polveri caratterizzate da un numero di Hausner < 1,2
mostrano in genere buone proprietà di flusso, mentre per
numero di Hausner > 1,4 si ha una elevata propensione
alla comprimibilità che può portare a fenomeni di
impaccamento (bridging) e flusso non massivo (ad
esempio il cosiddetto rat-holing) nelle apparecchiature di
trasporto e stoccaggio.
Gli abiti cristallini che conferiscono
alle polveri le migliori proprietà in
termini di separazione, essiccamento e
trasporto sono quelli maggiormente
regolari (equant/block e bipiramidali)
in quanto, non presentando una
dimensione
preferenziale
di
accrescimento, rendono le particelle
assimilabili a una sfera con un rapporto
superficie/volume minore. Questi abiti
sono in genere caratterizzati da numeri
di Hausner < 1,2 e densità di bulk > 0,3
g/cm3.
Gli abiti caratterizzati da un accrescimento del cristallo in una direzione preferenziale (acicular cioè
aghiformi, blade cioè laminari) pongono notevoli difficoltà di processo e fabbricazione (tempi
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maggiori di separazione, problemi di agglomerazione, difficoltà di flusso). Essi sono caratterizzati
da numeri di Hausner > 1,3 e densità di bulk < 0,2 g/cm3.
D’altro canto, un abito cristallino caratterizzato da un elevato rapporto superficie/volume può
conferire al prodotto migliori prestazioni in vivo. Occorre pertanto trovare un giusto compromesso
tra le diverse proprietà.
L’abito cristallino assunto dal prodotto all’atto della cristallizzazione dipende da molteplici fattori
tra cui principalmente:
•
•
•
stato di idratazione/solvatazione della molecola
solvente impiegato nella cristallizzazione
impurezze presenti all’atto della cristallizzazione
Distribuzione granulometrica
Il controllo della distribuzione granulometrica nel processo di cristallizzazione è fondamentale in
quanto essa può influenzare:
•
•
•
livelli di esposizione ai pazienti e specifiche derivanti dai test in vitro (ad es. dissoluzione
del prodotto): le particelle cristalline di maggiore dimensione possono dissolversi più
lentamente di quelle di dimensioni minori per il loro minore rapporto area
superficiale/volume
la produzione della forma farmaceutica finale: a parità di abito cristallino le proprietà di
trasporto e di miscelamento delle polveri cristalline dipendono dalla loro granulometria e
queste proprietà sono di fondamentale importanza nella granulazione (operazione in cui
l’API è miscelato con eccipienti, lubrificanti, disintegranti prima della fabbricazione della
forma finale)
l’uniformità del dosaggio dell’API nella forma farmaceutica finale.
Tipicamente,
le
distribuzioni
granulometriche sono determinata
su base volumetrica (mediante
analizzatori laser) o massiva
(mediante setacciatura), indicando
le percentuali in massa o in
volume di prodotto associate a dati
intervalli
dimensionali
delle
particelle. Il fattore di conversione
tra distribuzione granulometrica in
volume e quella in massa è la
densità di bulk delle particelle.
Esempio di distribuzione granulometrica in volume: d10, d50 e d90 indicano la
dimensione delle particelle al di sotto della quale ricade, rispettivamente, il 10,
50 e 90% del volume totale del prodotto (ad esempio questa distribuzione
indica che almeno il 50% del volume del prodotto presenta una dimensione
inferiore o uguale a 60,624 µm).
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Oltre all’abito cristallino, la distribuzione granulometrica ha un effetto significativo sulla densità di
bulk e sulla tap density della polvere:
•
•
all’aumentare della dimensione delle particelle aumenta la bulk density
in presenza di distribuzioni bi o pluri modali (due o più dimensioni caratteristiche delle
particelle) aumenta la tap density (le particelle di dimensioni inferiori tendono ad occupare
gli interstizi tra le particelle di dimensioni maggiori creando fenomeni di impaccamento)
Vincoli
Solubilità
La solubilità rappresenta un vincolo di carattere termodinamico ed è determinata dalla temperatura
e dalla natura e composizione del mezzo solvente. L’attività sperimentale finalizzata all’ottenimento
dei dati di solubilità di un attivo in funzione della temperatura in solventi di diversa natura e
composizione è pertanto fondamentale. Attraverso tali dati è possibile procedere alla selezione del
solvente più idoneo che possa coniugare elevate rese di separazione con un ridotto impatto
ambientale che è legato a:
•
•
•
•
tossicità del solvente
quantità di solvente impiegato (preferibilmente <10 L/kg soluto)
facilità di recupero del solvente (preferenzialmente uso di solvente singolo e non miscele)
punto di ebollizione del solvente (preferenzialmente 55-100°C)
Poiché la purezza del prodotto finale riveste importanza fondamentale, la selezione del mezzo
solvente procede anche attraverso la conoscenza dei dati di solubilità delle impurezze.
Dai dati di solubilità si calcola la resa di cristallizzazione:
=
− ∙ 100
con
Ssoluto1 e Ssoluto2 la solubilità del soluto alla temperatura e composizione di dissoluzione e alla
temperatura e composizione di separazione, rispettivamente
msolvente 1 e msolvente2 la massa del solvente alla temperatura e composizione di dissoluzione e alla
temperatura e composizione di separazione, rispettivamente.
Cinetica di cristallizzazione
La cinetica di cristallizzazione indica la velocità con cui il soluto si trasferisce dalla soluzione alla
fase solida. Se la solubilità è il fattore determinante per il controllo degli obiettivi di separazione e
purificazione, i meccanismi cinetici rappresentano la chiave per il controllo degli obiettivi legati alle
proprietà del prodotto che ne determinano le prestazioni.
La forza motrice dei meccanismi cinetici è la sovrasaturazione, espressa come:
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= − " =
# =
− dove Csoluto è l’effettiva concentrazione del soluto e Ssoluto è la solubilità di equilibrio alla stessa
temperatura.
Una soluzione sovrasatura è termodinamicamente instabile ma non cristallizza necessariamente
poiché la formazione di aggregati solidi nella massa della soluzione comporta il superamento di una
soglia di energia (analoga all’energia di attivazione nelle reazioni chimiche) per la creazione di una
separazione (superficie) tra la fase fluida e la fase solida.
La formazione dei cristalli avviene secondo due meccanismi fondamentali: nucleazione e
accrescimento.
Nucleazione
Consiste nella formazione di nuovi cristalli nella massa della soluzione: Si distingue tra
•
•
nucleazione primaria ovvero formazione di nuovi cristalli dalla soluzione priva di cristalli;
essa può essere omogenea (insorge nella massa della soluzione) o eterogenea (insorge al
contatto con le superfici del cristallizzatore.
nucleazione secondaria ovvero formazione di nuovi cristalli da cristalli pre-esistenti nella
soluzione.
Le soluzioni sovrasature in cui non avviene cristallizzazione vengono definite metastabili. Nella
produzione di intermedi e API si opera comunemente con soluzioni metastabili con rapporti di
sovrasaturazione compresi tra 1 e 1,20.
La maggior parte delle soluzioni metastabili evolve con nucleazione spontanea ma, spesso, in tempi
non compatibili con le esigenze industriali (da settimane ad anni). Pertanto, in ambito industriale si
definisce limite di metastabilità la concentrazione di un soluto corrispondente al valore massimo di
sovrasaturazione per il quale non si ha nucleazione spontanea nei tempi industriali (da minuti ad
ore).
La determinazione, attraverso specifiche metodiche sperimentali, del limite di metastabilità di
soluzioni sovrasature rappresenta, come già detto per i dati di solubilità, una attività fondamentale
per la progettazione e il controllo del processo di cristallizzazione.
La nucleazione secondaria può avvenire secondo meccanismi diversi tra i quali il più ricorrente è la
nucleazione per contatto. In questo meccanismo frammenti micro cristallini (<10µm) si distaccano
da cristalli pre-esistenti a seguito di micro attriti tra cristalli, cristalli/superfici cristallizzatore. La
nucleazione secondaria può avvenire sia entro che al di fuori del limite di metastabilità.
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La velocità di nucleazione totale (primaria e secondaria) è correlata alla sovrasaturazione secondo la
relazione:
$ = %& '( ) * + − ,con
B velocità di nucleazione (numero di nuclei primari e secondari per unità di tempo)
kN costante di nucleazione
M densità della soluzione
N grado di agitazione
b ordine di nucleazione primaria
j,k ordini di nucleazione secondaria
La nucleazione genera cristalli di piccole dimensioni.
Accrescimento
Consiste nella deposizione di soluto su cristalli esistenti del soluto stesso. Viene promosso per
accrescere i cristalli generati dalla nucleazione per portare le loro dimensioni ai valori desiderati.
Analogamente alla nucleazione, l’accrescimento è governato dalla sovrasaturazione:
"
= %./ 01 + − , 2
"
con
m massa del soluto solido
kGM costante di accrescimento
Ac area superficiale dei cristalli
g ordine di accrescimento
L’accrescimento può innescarsi sia sui
cristalli generatesi per nucleazione che su
materiale appositamente aggiunto alla
soluzione (“inseminazione”) che funge da
nucleo (germe).
Nelle
cristallizzazioni
in
ambito
farmaceutico si procede molto spesso
all’inseminazione per controllare forma e
abito cristallino e dimensioni delle particelle.
In figura sono riportati i campi caratteristici
dei meccanismi di cristallizzazione.
I parametri caratteristici delle cinetiche di
nucleazione e accrescimento vengono
ricavati sperimentalmente.
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PROCESSI DI CRISTALLIZZAZIONE IN AMBITO FARMACEUTICO
In ambito farmaceutico le modalità di cristallizzazione più impiegate sono le seguenti:
•
•
•
•
per raffreddamento della soluzione
per aggiunta di un antisolvente
per aggiunta di un reattivo
per evaporazione del solvente
In ogni caso la perturbazione cui è sottoposta la soluzione provoca una significativa diminuzione
della solubilità del componente da cristallizzare il quale viene a trovarsi in condizioni di
sovrasaturazione.
Le variabili di processo da controllare, diverse a seconda della modalità scelta, possono pertanto
essere concentrazione iniziale del composto da cristallizzare, temperatura, concentrazione e
composizione del solvente.
Al fine di controllare i meccanismi di nucleazione e accrescimento dei cristalli, oltre alla
regolazione del grado di sovrasaturazione attraverso le modalità suddette, si fa ricorso
frequentemente all’inseminazione della soluzione.
In ambito farmaceutico, nella maggior parte delle cristallizzazioni si privilegia il meccanismo di
accrescimento. Esso risulta più semplice da controllare e riprodurre su scala industriale e garantisce
un miglior controllo della granulometria, forma e abito, proprietà spesso fondamentali per gli attivi
farmaceutici. In questo caso è necessario procedere all’inseminazione di germi cristallini. Al fine di
favorire l’accrescimento e minimizzare la nucleazione occorre partire da una soluzione sovrasatura
che si trovi ad una concentrazione intermedia tra la curva di solubilità e il limite di metastabilità e
controllare durante la cristallizzazione le variabili di processo in modo da mantenere la
concentrazione del soluto poco al di sopra della curva di solubilità.
Se invece il controllo delle dimensioni, forma e abito dei cristalli non riveste specifico interesse, si
privilegiare la nucleazione iniziando la cristallizzazione al di sopra del limite di metastabilità e si
prosegue l’accrescimento poco al di sotto del limite di metastabilità.
Di seguito si illustrano le modalità più comunemente adottate in ambito industriale farmaceutico.
Per raffreddamento della soluzione
La formazione dei cristalli di soluto è promossa da una variazione di solubilità a seguito di
diminuzione della temperatura della soluzione (in genere infatti la solubilità diminuisce al diminuire
della temperatura).
Questa modalità è impiegata per soluti la cui solubilità, elevata ad elevate temperature (comunque
al di sotto della temperatura di ebollizione del sovente) subisce un forte decremento a temperature
più basse.
Questa modalità non consente in genere di conseguire rese di cristallizzazione superiori al 90%
adottando diluizioni accettabili su scala industriale (<20L solvente/kg di soluto).
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Di seguito si riportano graficamente i cammini tipici di cristallizzazione per raffreddamento nel
caso a) nucleazione seguita da accrescimento e b) inseminazione e accrescimento.
Punto 1: soluzione insatura
Punto 2: inizio formazione cristalli
Punti 3, 4: avanzamento della cristallizzazione
Il parametro più importante per il controllo del processo è la velocità di raffreddamento. Risulta
quindi fondamentale regolare la potenza termica asportata nel tempo così da avere una velocità di
raffreddamento che sia compatibile con la cinetica di accrescimento dei cristalli e quindi un
cammino di cristallizzazione all’interno della zona di metastabilità e al di sopra della curva di
solubilità (se, ad esempio, si raffredda troppo velocemente rispetto alla velocità di accrescimento
dei cristalli, la soluzione si porta sopra il limite di metastabilità e si rischia di innescare una
indesiderata nucleazione a scapito dell’accrescimento).
Per aggiunta di un antisolvente
La formazione dei cristalli di soluto è promossa dall’aggiunta di un antisolvente al solvente in cui il
composto è solubile (la solubilità residua nel solvente dipende dalla composizione della miscela dei
solventi).
Poiché l’aggiunta di un antisolvente provoca una forte diminuzione della solubilità del componente
da cristallizzare (l’aggiunta di un volume di antisolvente pari a quello del solvente porta ad una
riduzione della solubilità di più del 50%), questa modalità può essere impiegata quando sono
richieste elevate rese di cristallizzazione (>90%).
Di seguito si riportano graficamente i cammini tipici di cristallizzazione per raffreddamento nel
caso c) nucleazione seguita da accrescimento e d) inseminazione e accrescimento.
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Punto 1: soluzione insatura
Punto 2: inizio formazione cristalli
Punti 3, 4, …: avanzamento della cristallizzazione
Il parametro più importante per il controllo del processo è la velocità di aggiunta dell’antisolvente.
Risulta quindi fondamentale regolare la portata dell’antisolvente aggiunto nel tempo così da avere
una composizione della miscela solvente-antisolvente che sia compatibile con la cinetica di
accrescimento dei cristalli e quindi un cammino di cristallizzazione all’interno della zona di
metastabilità e al di sopra della curva di solubilità (se, ad esempio, si aggiunge antisolvente troppo
velocemente rispetto alla velocità di accrescimento dei cristalli, la soluzione si porta sopra il limite
di metastabilità e si rischia di innescare una indesiderata nucleazione a scapito dell’accrescimento).
Per aggiunta di un reattivo
La formazione dei cristalli è promossa dall’aggiunta di un reagente solubile che modifica il soluto e
lo rende insolubile. Un caso tipico è rappresentato dall’aggiunta di un reagente di natura ionica che
forma un sale insolubile della molecola farmaceutica.
La velocità di reazione deve essere più elevata della velocità di accrescimento dei cristalli in modo
da regolare, attraverso il controllo della portata del reattivo, l’accrescimento dei cristalli e quindi il
grado di sovrasaturazione.
Il parametro più importante per il controllo del processo è pertanto la velocità di aggiunta del
reattivo per realizzare un cammino di cristallizzazione all’interno della zona di metastabilità e al di
sopra della curva di solubilità (se, ad esempio, si aggiunge reattivo troppo velocemente rispetto alla
velocità di accrescimento dei cristalli, la soluzione si porta sopra il limite di metastabilità e si rischia
di innescare una indesiderata nucleazione a scapito dell’accrescimento).
Per evaporazione del solvente
La formazione dei cristalli di soluto è promossa dall’evaporazione del solvente in modo da
innalzare la concentrazione del soluto al di sopra del limite di solubilità.
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Il parametro più importante per il controllo del processo è pertanto la velocità di evaporazione del
solvente. Risulta quindi fondamentale regolare la potenza termica ceduta nel tempo così da avere
una velocità di evaporazione che sia compatibile con la cinetica di accrescimento dei cristalli e
quindi un cammino di cristallizzazione all’interno della zona di metastabilità e al di sopra della
curva di solubilità (se, ad esempio, si evapora troppo velocemente rispetto alla velocità di
accrescimento dei cristalli, la soluzione si porta sopra il limite di metastabilità e si rischia di
innescare una indesiderata nucleazione a scapito dell’accrescimento).
Questa modalità è spesso accoppiata con quella di raffreddamento della soluzione. Mediante
cristallizzazione per raffreddamento, ad esempio, si porta la resa ad un valore prossimo al 90% e si
procede successivamente ad evaporazione del solvente per promuovere la cristallizzazione di una
ulteriore massa di soluto.
Di seguito si riportano graficamente i cammini tipici di cristallizzazione per aggiunta di un reattivo
ed evaporazione del solvente nel caso e) nucleazione seguita da accrescimento e f) inseminazione e
accrescimento.
Punto 1: soluzione insatura
Punto 2: inizio formazione cristalli
Punti 3, 4: avanzamento della cristallizzazione
APPARECCHIATURE PER LA CRISTALLIZZAZIONE
In ambito farmaceutico le cristallizzazioni sono effettuate in batch in reattori agitati multi-purpose a
fondo piatto o conico dotati di sistemi per il trasferimento di potenza termica (camicie, serpentini,
scambiatori esterni).
L’agitazione della soluzione durante la cristallizzazione riveste una importanza fondamentale:
•
la velocità della sospensione all’interno del serbatoio condiziona i meccanismi cinetici di
nucleazione e accrescimento (l’attrito tra cristalli e parete del serbatoio e tra cristalli e
girante può ad esempio indurre nucleazione secondaria)
11
•
•
una insufficiente agitazione può comportare la sedimentazione dei cristalli sul fondo del
serbatoio con effetti sulla distribuzione granulometrica e difficoltà di scarico della
sospensione a fine ciclo
una inadeguata agitazione può generare disomogeneità di composizione e/o di temperatura
all’interno del serbatoio con nucleazioni/accrescimenti differenziati dei cristalli e
conseguente mancato controllo della granulometeria, forma e abito.
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La scelta della tipologia di girante e della velocità di rotazione viene effettuata con criteri di scaleup sulla base delle condizioni ottimali di cristallizzazione individuate su scala kilo o pilota.
Si riportano di seguito alcune considerazioni da tenere presenti in fase di scale-up per le diverse
modalità di cristallizzazione.
Per raffreddamento
•
in caso di camicia per lo scambio termico, la superficie di scambio disponibile risulta
inversamente proporzionale al raggio del serbatoio. Pertanto, nel passaggio da scala
kilo/pilota a scala industriale, occorre considerare che per raffreddare sarà necessario un
salto termico maggiore (forza motrice) tra parete interno camicia e parete interno serbatoio. I
sistemi di controllo dovranno evitare un eccessivo raffreddamento della parete interna del
serbatoio per evitare che localmente si abbiano eccessive sovrasaturazioni che portino a
incontrollate nucleazioni.
Per aggiunta di antisolvente
•
•
il sistema di agitazione deve garantire omogeneità di concentrazione di antisolvente nel
serbatoio. Su scala industriale possono rendersi necessario ridurre la velocità di aggiunta
dell’antisolvente e quindi tempi di addizione più lunghi rispetto alla scala kilo e pilota.
Particolare attenzione deve essere dedicata al punto di gocciolamento dell’antisolvente dove
si ha un picco di concentrazione e elevata tendenza alla nucleazione.
Per aggiunta di un reattivo
•
•
•
il sistema di agitazione deve garantire omogeneità di concentrazione di antisolvente nel
serbatoio. Su scala industriale possono rendersi necessario ridurre la velocità di aggiunta
dell’antisolvente e quindi tempi di addizione più lunghi rispetto alla scala kilo e pilota.
Particolare attenzione deve essere dedicata al punto di gocciolamento dell’antisolvente dove
si ha un picco di concentrazione e elevata tendenza alla nucleazione.
occorre prevedere una adeguata rimozione del calore di reazione.
Per evaporazione del solvente
•
•
in caso di camicia per lo scambio termico, la superficie di scambio disponibile risulta
inversamente proporzionale al raggio del serbatoio. Pertanto, nel passaggio da scala
kilo/pilota a scala industriale, occorre considerare che per fornire il calore di evaporazione
sarà necessario un salto termico maggiore (forza motrice) tra parete interno camicia e parete
interno serbatoio. Poiché la temperatura interna è costante (siamo all’evaporazione del
solvente) si dovrà aumentare la temperatura del fluido caldo in camicia.
per evitare temperature eccessive in camicia si può operare sotto vuoto.
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