CICLO CELLULARE EUCARIOTICO COMPESSO SISTEMA DI CONTROLLO OMEOSTASI ORGANISMO NORMALE G0 CANCRO DNA marcato con molecole intercalanti fluorescenti Fluorescence Activated Cell Sorting (FACS) Rilevazione qualitativa e quantitativa CARICA “SORTING” CHECK-POINTS: CONTROLLI DI TIPO QUALITATIVO (SI / NO) CONTROLLI DI TRANSIZIONE G2 / M E METAFASE / ANAFASE Procede tutto bene ? Possiamo continuare ? NO ?? Possiamo farci qualcosa ? CONTROLLO TRANSIZIONE G0 G1 – S La cellula può duplicarsi ? NO ? G0 problemi risolvibili ? SI PROLIFERAZIONE NO APOPTOSI (PCD) Ser-Thr kinases Attivate dalla interazione con ciclina. LA QUANTITA’ DI CICLINE VARIA LE CDK SEMPRE PRESENTI APC/C Fosforilazione di substrati specifici G1 G1-Cdk Anafase Promoting Complex elimina le cicline S e M Intervento di un’altra chinasi 1 Meccanismo di ATTIVAZIONE 2 AZIONE SU SUBSTRATI SPECIFICI Ansa T Meccanismi di INIBIZIONE fosforilazione Interazione con proteine inibitorie APC/C Anafase Promoting Complex Degrada proteine nucleari (securina) rendendo possibile la separazione dei cromatidi. Degrada Cicline S e M Degradazione cicline S e M Inattivazione Cdk APC/C G1-Cdk Parametri di controllo Check point start Parametri di controllo INIBITORI DEI COMPLESSI CICLINA/Cdk Check point start INDUZIONE della FASE S Aumento di S-Cdk attive ORC sempre legato all’origine La fosforilazione di ORC previene il “re-inizio GEMININ è bersaglio di APC/C Eliminato solo a mitosi iniziata S-Cdk stimola fortemente la sintesi degli ISTONI Replicatori multipli in cromosoma eucariotico Pre-RC NON si riforma Replicazione Passiva Pre-RC Eliminato Ricostituzione Pre-RC MITOSI cromatide cetromero INDUZIONE della MITOSI Ciclina M Secondo Check point Primo Check point M-Cdk attiva APC/C G1-Cdk INDUZIONE della Check point MITOSI Aumento di ciclina M e attivazione di M-Cdk Fattore scatenante M-Cdk induce: Assemblaggio fuso mitotico Aggancio dei cromatidi Condesazione cromosomi Demolizione involucro nucleare INDUZIONE della ANAFASE e completamento della MITOSI Primo Check point Secondo Check point Terzo check point APC/C APC/C G1-Cdk INDUZIONE della ANAFASE e completamento della MITOSI APC/C SECURINA attivatore 1 Ubiquitinazione di proteine mitotiche regolatrici 2 Ubiquitinazione di CICLINE S e M Fattori Cdc Cell Division Cycle APC/C SECURINA SEPARASI COESINA COESINA APC/C agisce (indirettamente) su Scc1 Distacco dei cromatidi fratelli APC/C è una UBIQUITINA-LIGASI UBIQUITINA 76 aa Specifica per vari segnali di Ubiquitinazione p.e. ACP/P DEGRADAZIONE AL PROTEASOMA Proteasoma 20S Sia nucleare che citoplasmatico -Turn-over delle proteine - Degradazione proteine aberranti (retrotrasposrto da ER) RIEPILOGO CICLO CELLULARE Superamento primo check point Attivazione del complesso pre-RC. Superamento secondo check point dk C S- dk C M- Assemblaggio fuso mitotico Aggancio dei cromatidi Condesazione cromosomi Demolizione involucro nucleare INIZIO REPLICAZIONE GENOMA Eliminazione di SECURINA e di CICLINE S e M C/C P A COMPLETAMENTO della MITOSI e del CICLO CELLULARE INIZIO MITOSI Check point Check point G0 Superamento terzo check point start AUMENTO DI VOLUME AUMENTO DI VOLUME Check point La dimensione di un organo (e di un organismo) è dovuta a FATTORI DI CRESCITA CRESCITA CELLULARE (aumento del volume) MITOGENI G1- e G1/S-Cdk PROLIFERAZIONE (aumento del numero) APOPTOSI (morte cellulare programmata) FATTORI DI SOPRAVVIVENZA VARI FATTORI HANNO ATTIVITA’ MULTIPLE Brutte abitudini: CRESCITA cellulare invece di PROLIFERAZIONE !! “FATTORE DI CRESCITA” anche se è un mitogeno Via di segnalazione per fattori MITOGENI start Retinoblastoma Rb Danni da radiazioni bloccano l’entrata in fase S in attesa di riparazione. SI NO Rimozione di p21 e proliferazione P53 GUARDIANO DEL GENOMA CKI Inibitore di Cdk p53 induce apoptosi FORCA REPLICATIVA TELOMERO SENESCENZA CELLULARE REPLICATIVA FATTORI DI CRESCITA • Attivazione di fosfoinositolo 3 chinasi • Inositolo-fosfolipide • Fosfoinositolo 3 fosfato • Sintesi proteica e crescita cellulare COORDINAMENTO TRA CRESCITA E PROLIFERAZIONE LIEVITI
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