intervento02

EMATOLOGIA PEDIATRICA
LEUCOPENIE A CONFRONTO
LE APLASIE MIDOLLARI
24 Maggio 2014 – Università degli studi di Milano Bicocca
Dott.ssa Verna Marta
Dott.ssa Paola Corti
CASO CLINICO (1)
S.B. femmina di 11 anni.
Anamnesi patologica remota: non significativa
Anamnesi patologica prossima: Dicembre 2013
ricovero presso altro Ospedale per sospetta
piastrinopenia trattata con 2 cicli di
immunoglobuline. Ai controlli successivi
progressivo calo trilineare delle conte. Negativa
l’anamnesi farmacologica/esposizione ad agenti
tossici.
Giunge presso il nostro Centro a Gennaio 2014
per ulteriori approfondimenti.
CASO CLINICO (2)
IPOTESI DIAGNOSTICHE:
• Leucemia/linfoma
• Sindromi mielodisplastiche
• Anemia aplastica acquisita
• Aplasia midollare congenita
CASO CLINICO (3)
ACCERTAMENTI ESEGUITI
• Emocromo: GB 2240/mmc (Neutrofili 380), Hb 8.4 gr/dl,
PLT 4000/mmc
• Funzionalità epato-renale, ferritina, LDH, trigliceridi,
coagulazione: nella norma
• Dosaggio vitamina B12 e folati: nella norma
• Immunoglobuline: nella norma
• Pannello autoanticorpale: negativo
• Sierologia per CMV ed EBV: IgG pos, IgM neg
Sierologia per HBV, HCV, HIV, Toxoplasma, ParvoB19
neg
CASO CLINICO (4)
• Aspirato midollare: strisci poveri in cellule, si
osservano prevalentemente elementi maturi del
sangue periferico, in particolare linfociti, rarissimi
precursori mieloidi ed eritroidi.
→ NO forme leucemiche/linfomatose
• Biopsia osteo-midollare: cellularità
disomogenea: la componente sottocorticale
presenta una cellularità pari al 60%
(megacariociti ridotti, elementi mielodi immaturi,
componente eriroide normomaturante).
CASO CLINICO (5)
Biopsia osteomidollare non conclusiva.
In attesa di referto dei seguenti esami (cloni PNH,
gene TERC, DEB test, FISH per cromosoma 7 e
8 e cariotipo su midollo) la paziente prosegue
con terapia di supporto. Si segnala ipertrofia
gengivale con gengivorragia ricorrente.
Nel mese successivo sviluppa due episodi
febbrili trattati con terapia sistemica per via
endovenosa e presenta progressivo calo delle
conte per cui si programma nuova biopsia
osteomidollare.
CASO CLINICO (6)
• Aspirato midollare: marcata aplasia di
tutte le serie. Le colture cellulari
evidenziano totale assenza dei precursori
emopoietici.
• Biopsia osteo-midollare: midollo
emopoietico a cellularità nettamente
ridotta (5%). Quadro compatibile con
aplasia midollare.
CASO CLINICO (7)
Nel frattempo arriva l’esito degli esami in corso…
• Fenotipo PNH: presenza di popolazione CD24/FLAER- pari al 2.985% NO emoglobinuria
parossistica notturna ma possibile anemia
aplastica con clone PNH
• Gene TERC: negativo NO discheratosi
congenita
• DEB test: negativo NO anemia di Fanconi
• FISH per il cromosoma 7 e 8 su midollo:
negativo NO mielodisplasia
CASO CLINICO (8)
IPOTESI DIAGNOSTICHE:
• Leucemia/linfoma
• Sindromi mielodisplastiche
• Emoglobinuria parossistica notturna
• Aplasia midollare congenita
…Diagnosi di anemia aplastica acquisita
severa idiopatica!
CASO CLINICO (9)
Tipizzazione HLA della sorella: non compatibile.
Scelta terapeutica: terapia immunosoppressiva con siero
antilinfocitario di cavallo (ATG) alla dose di 40 mg/Kg/die
per 4 giorni + Metilprednisolone a scalare e G-CSF per i
primi 30 giorni.
Decorso durante la terapia: nella norma.
Viene aperta consensualmente la ricerca di un donatore da
banca.
Alla dimissione inizia profilassi antibiotica con amoxicillina
+ acido clavulanico, posaconazolo e cotrimossazolo.
Emocromo al 30° giorno: GB 2230 con N 20/mmc, Hb 12.7
gr/dL, PLT 22000/mmc
CASO CLINICO (10)
A distanza di 1 mese viene ricoverata per shock
settico (febbre con brivido, 2 episodi sincopali,
potensione) e successivamente per ulteriore
episodio febbrile di minore entità.
In attesa della rivalutazione della biopsia
osteomidollare e dell’aspirato midollare che
dovrà ripetere a 120 giorni di distanza prosegue
follow up presso il nostro Day Hospital.
Ultimo emocromo:GB 820 con N 8/mmc, PLT
8000/mmc, Hb 11.4 gr/dL
ANEMIA APLASTICA ACQUISITA
Definizione: Rara malattia ematologica non
oncologica caratterizzata da pancitopenia periferica
conseguente ad insufficienza midollare trilineare
(cellularità < 30%) in assenza di infiltrato tumorale
Eziologia:
• idiopatica nel 70-80% dei casi
• secondaria a esposizione a farmaci, agenti chimici,
infezioni virali, radiazioni, malattie autoimmuni,
emoglobinuria parossistica notturna
Patogenesi: meccanismo multifattoriale ancora non
definito (autoimmunitario, difetto della cellula
staminale emopoietica)
ANEMIA APLASTICA ACQUISITA
Classificazione: cellularità midollare < 30% con:
MAA (moderate aplastic anemia):
500 > N < 1000/mmc
• SAA (severe aplastic anemia):
2 dei seguenti criteri: N < 500/mmc
PLT < 20000/mmc
Ret < 20000/mmc
• vSAA (very SAA): N < 200/mmc
ANEMIA APLASTICA ACQUISITA
Diagnosi differenziale:
• Aplasie midollari congenite: anemia di
Fanconi, discheratosi congenita, anemia di
Blackfan Diamond, trombocitopenia
amegacariocitica congenita, sindrome di
Schwachman Diamond
• Sindromi mielodisplastiche
• Leucemie/linfomi
ITER DIAGNOSTICO (1)
• Anamnesi familiare, farmacologica ed
occupazionale
• Esami su sangue periferico:
- emocromo con reticolociti, funzionalità epatica,
ferritina, LDH;
- sierologia per HAV, HBV, HCV, HIV, EBV,
CMV, HSV1-2-6, ParvoB19;
- dosaggio HbF, folati e vit.B12, fenotipo PNH;
- DEB test, geni TERC, TERT, TINF2, ANA, Ab
anti-DNA;
ITER DIAGNOSTICO (2)
• Esami su midollo:
- aspirato midollare per morfologia, citogenetica,
immunofenotipo, saggi clonogenici, FISH per
cromosoma 7-8;
- biopsia osteo-midollare: cellularità <30% con
aumento diffuso e uniforme delle cellule adipose
• Esami strumentali: rx torace, ecografia
addome, ecocardiogramma
TERAPIE DI SUPPORTO
• Trasfondere prodotti irradiati: PLT da aferesi se
PLT < 10000, GRC se Hb < 8
• G-CSF solo se infezione severa scarsamente
responsiva agli antibiotici
• Profilassi antibiotica nei 30-90 gg post-IS se
N<200
• Profilassi antifungina se N<200
• Profilassi anti Pneumocisti se L< 1000
• Profilassi con Aciclovir post-IS
• Ferrochelazione se ferritina > 1000 ng/ml con
Deferasirox 20-30 mcg/Kg/die
TRATTAMENTO
• Trapianto allogenico di cellule staminali da
donatore familiare HLA identico
• Terapia immunosoppressiva
• Trapianto allogenico di cellule staminali da
donatore non familiare
TRAPIANTO DA DONATORE FAMILIARE
HLA IDENTICO (1)
•
•
•
•
Probabilità di long term cure: 70-90%
Rischio di GVHD acuta: 12-30%
Rischio di GVHD cronica: 30-40%
Rischio di graft failure/rejection: > 10%
Fonte ottimale di cellule staminali: midollo
osseo
TRAPIANTO DA DONATORE FAMILIARE
HLA IDENTICO (2)
• Regime di condizionamento: altamente
immunosoppressivo e non mieloablativo
(Ciclofosfamide)
• Profilassi della GVHD: ATG, MTX,
ciclosporina (3 mg/Kg/die ev in 2 → 4-6
mg/Kg/die per os in 2 da mantenere a
livelli ematici tra 150 e 250 ng/ml e da
cominciare a scalare lentamente dopo
almeno 9 mesi di trattamento
TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (1)
• Response rate: 60-80%
• Tasso di recidiva: 30%
La risposta può richiedere 120 giorni per
manifestarsi per cui non si pianifica una
alternativa prima dei 4 mesi di
osservazione
• In caso di mancata risposta la probabilità
di un risultato dopo un secondo ciclo è del
30-60%
TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (2)
• Horse ATG (siero antilinfocitario di cavallo): 40
mg/Kg/die per 4 giorni
• Ciclosporina: 5 mg/Kg/die per almeno 12 mesi
dalla massima risposta da scalare lentamente
fino a sospendere non prima di 24 mesi
• Metilprednisolone 2 mg/Kg/die nei primi 4
giorni da scalare gradualmente nel giro di 1
mese
• G-CSF 5 mcg/Kg/die nei primi 30 giorni nelle
forme severe: non effetto su OS, EFS,
remissione, risposta ma può identificare
precocemente i non responders
TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (3)
RISPOSTA AL TRATTAMENTO:
• COMPLETA: PLT > 150000, Hb normale
per età, PMN > 1500
• PARZIALE: trasfusione indipendenza
• NON RISPOSTA: almeno due criteri
→ necessità di supporto eritrocitario
→ necessità di supporto piastrinico
→ PMN < 500
TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (4)
FOLLOW UP
• Emocromo ogni mese durante scalo CSA
→ ogni 2 mesi per 6 mesi dallo stop della
CSA → ogni 3 mesi per 2 anni → 1
volta/anno per 10 anni
• BOM a 120 giorni dalla IST quindi a 12
mesi
• Aspirato midollare 1 volta/anno per 5 anni
• Clone PNH ogni 3-6 mesi durante CSA →
ogni anno dallo stop
TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (5)
• RECIDIVA: riduzione dei valori ematologici, se
calo graduale → ripresa CSA, se grave
pancitopenia → TMO MUD
• EVOLUZIONE CLONALE: comparsa di
anomalie citogenetiche nel 15% dei casi
(transitorie nel 40%)
• PNH: rischio di sviluppare emoglobinuria
parossistica notturna dal 10 al 30%
• SECONDI TUMORI: carcinomi squamocellulari
(7% a 5 aa, 21% a 7 aa)
TRAPIANTO DA DONATORE NON
FAMILIARE
• Overall survival: 60-70% a 5 anni
• Graft failure: 18%
Condizionamento: Fludarabina,
Ciclofosfamide, TBI low dose
Profilassi GVHD: ATG, MTX, CSA +/Rituximab
TERAPIE FARMACOLOGICHE
ALTERNATIVE
• ELTROMBOPAG: analogo della
trombopoietina → studio su 43 pts: 44% di
risposta in almeno una linea
• ALEMTUZUMAB: anticorpo anti-CD52 →
studio su 35 pts: 58% di risposta
• ANDROGENI: aumento attività
telomerasica (Danazolo, Ossimetolone)
GRAZIE PER L’ATTENZIONE!

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