i sintomi nella bpco – nuove evidenze terapeutiche

e-News Progetto “MOND”
Update in BPCO
N.1 /2014
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I SINTOMI NELLA BPCO – NUOVE EVIDENZE TERAPEUTICHE
A cura del Board del Progetto MOND
La BPCO è una malattia caratterizzata da una persistente e progressiva limitazione del flusso aereo la cui
prevalenza è in costante crescita pur essendo prevenibile e trattabile. Questa patologia è una delle
principali cause di mortalità e morbilità a livello mondiale e, a meno di urgenti misure tese a ridurre i
fattori di rischio, diverrà la terza causa di morte nel mondo nel 2030 (9) con un enorme aumento dei costi
socio-sanitari (1) necessari per la gestione clinico-terapeutica della malattia che rappresenta già un
pesante fardello per l’economia mondiale; d’altro canto va anche ricordato che qualsiasi stima delle
spese sanitarie sottovaluta il costo sociale reale delle cure domiciliari della BPCO in quanto non
considera il considerevole valore economico dell’assistenza, fornita dai familiari, ai pazienti in condizione
d’invalidità.
Nonostante tutto ciò, la BPCO rimane ancora una malattia sotto-diagnosticata, scarsamente riconosciuta
e, di conseguenza, sotto-trattata.
I sintomi caratteristici della BPCO quali dispnea cronica, tosse, produzione di espettorato e diminuzione
della tolleranza all’esercizio fisico hanno spesso un notevole impatto sulle attività quotidiane e sulla
qualità di vita dei pazienti(1).
Ai sintomi più gravi che si presentano generalmente al mattino seguono quelli che si manifestano nelle
ore notturne. La dispnea, in particolare, è più frequente al mattino e limita fortemente lo svolgimento
delle attività antimeridiane(2).
I sintomi notturni spesso non sono segnalati o sono scarsamente considerati nella gestione clinica della
patologia(3) pur essendo comunque prevalenti e fastidiosi e potendo influenzare negativamente gli esiti a
lungo termine della malattia.
La terapia farmacologica è indirizzata a ridurre i sintomi e le riacutizzazioni e a migliorare la tolleranza
allo sforzo e lo stato di salute. La valutazione complessiva di questi aspetti è essenziale per scegliere la
terapia più adeguata per il singolo paziente e ottenere una gestione efficace della malattia(1).
I farmaci broncodilatatori a lunga durata d’azione, somministrati per via inalatoria, sono farmaci di
prima scelta per la terapia della BPCO in fase stabile(1).
Nella classe degli anti-muscarinici a lunga durata di azione (LAMA) fino all’ inizio del 2012 era presente
unicamente il tiotropio bromuro (Boehringer Ingelheim)(4), poi, nel corso dello stesso anno, sono stati
approvati due nuovi farmaci: glicopirronio (Novartis Pharma)(5) e aclidinio bromuro (Almirall )(6).
Aclidinio bromuro è stato approvato nell’Unione Europea e negli Stati Uniti e si differenzia dagli altri 2
LAMA per la doppia somministrazione giornaliera (b.i.d.)(6).
In uno studio di Fase IIa che, condotto secondo il disegno sperimentale cross-over in condizioni di
doppia cecità, ha confrontato aclidinio 400 μg b.i.d., tiotropio 18 μg u.i.d. e placebo somministrati per 15
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giorni, la somministrazione di aclidinio bromuro ha mostrato di indurre un significativo miglioramento
della broncodilatazione nelle 24 ore in confronto al placebo. La broncodilatazione indotta da aclidinio
(b.i.d.) è inoltre risultata generalmente analoga a quanto riportato con il trattamento con tiotropio
(u.i.d.), osservandosi tuttavia nel periodo notturno differenze statisticamente significative a favore di
aclidinio(7).
Verso la fine del 2013 è stato pubblicato uno studio multicentrico di Fase IIIb, randomizzato in condizioni
di doppia cecità, con l’obiettivo di confermare l’efficacia broncodilatatrice nelle 24 ore di aclidinio
bromuro in confronto a placebo e tiotropio(8).
Nello studio sono stati inoltre valutati gli effetti del trattamento sui sintomi della BPCO nell’arco delle 24
ore, al mattino presto e durante il periodo notturno, la preferenza del paziente per gli inalatori utilizzati
e la sicurezza del farmaco(8).
414 pazienti con BPCO stabile da moderata a grave sono stati randomizzati (rapporto di
randomizzazione 2:2:1) a ricevere un trattamento o con aclidinio bromuro 400 μg b.i.d. mediante
l’inalatore multidose a polvere secca Genuair® o con tiotropio 18 μg q.d. mediante l’inalatore
HandiHaler® o con placebo per 6 settimane. Per mantenere le condizioni di cecità ogni paziente
utilizzava entrambi gli inalatori caricati con farmaco attivo o con placebo in base al trattamento
assegnato mediante randomizzazione (tecnica del “double dummy”)(8).
BRONCODILATAZIONE
Al giorno 1 di trattamento, sia aclidinio che tiotropio hanno determinato un miglioramento della
broncodilatazione nelle 24 ore e di quella notturna e diurna, come dimostrato dall’aumento
statisticamente significativo dei valori di AUC (area sotto la curva) FEV1(0–24), AUC FEV1(12–24) e AUC FEV1(0–
(8)
12) nei confronti del placebo (p < 0,001) (Fig. 1) .
Sempre al giorno 1, i miglioramenti di AUC FEV1(0-24) e AUC FEV1(12–24) sono stati significativamente
maggiori con aclidinio in confronto a quelli ottenuti che con tiotropio (rispettivamente p<0,05 e p<0,01)
(Fig. 1,2)(8).
Figura 1. Variazione, rispetto al basale, dei valori di FEV1 nell’arco di
24 ore (A) al giorno 1
Figura 2. Variazione, rispetto al basale, dei valori di FEV1 AUC0–24, FEV1
AUC12–24 e FEV1 AUC0–12 in confronto al placebo (A) al giorno 1
(popolazione ITT)
Dati espressi come variazione media LS rispetto al basale (ANCOVA).p<0,01
per aclidinio e tiotropio vs placebo a ciascun tempo di rilevazione. ¶p<0,05;
#p<0,01; ||p<0,001; ¶¶p<0,0001 per aclidinio vs tiotropio. ANCOVA: analisi
della covarianza; b.i.d.: due volte al giorno; FEV1: volume espiratorio forzato in
1 secondo; LS: minimi quadrati; u.i.d.: una volta al giorno
Dati espressi come differenze medie LS (IC95%) rispetto al placebo
(ANCOVA). ‡p<0,001; §p<0,0001 per aclidinio o tiotropio vs placebo.
¶p<0,05; #p<0,01 per aclidinio vs tiotropio. ANCOVA: analisi della covarianza;
AUC: area sotto la curva; b.i.d.: due volte al giorno; FEV1: volume espiratorio
forzato in 1 secondo; IC: intervallo di confidenza; ITT: intent-to-treat; LS:
minimi quadrati; u.i.d.: una volta al giorno
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Nell’analisi dell’endpoint primario, il valore di AUC FEV1(0–24) è risultato significativamente maggiore con
aclidinio in confronto al placebo alla settimana 6 (p < 0,0001)(8).
E sempre nel confronto con il placebo, anche tiotropio ha aumentato in modo significativo il valore di
AUC FEV1(0–24) dal basale alla settimana 6 (p < 0,0001).
I valori di AUC FEV1(12–24) (periodo notturno) dopo 6 settimane sono risultati significativamente più
elevati rispetto al basale sia con aclidinio che con tiotropio in confronto al placebo (p < 0,0001) pur
essendo i valori ottenuti con aclidinio numericamente superiori a quelli ottenuti con tiotropio (Fig.
3,4)(8).
Figura 3. Variazione, rispetto al basale, dei valori di FEV1 nell’arco di
24 ore (B) alla sesta settimana
Figura 4. Variazione, rispetto al basale, dei valori di FEV1 AUC0–24, FEV1
AUC12–24 e FEV1 AUC0–12 in confronto al placebo (B) alla sesta settimana
(popolazione ITT)
Dati espressi come variazione media LS rispetto al basale (ANCOVA).
p<0,01 per aclidinio e tiotropio vs placebo a ciascun tempo di rilevazione.
ANCOVA: analisi della covarianza; b.i.d.: due volte al giorno; FEV1: volume
espiratorio forzato in 1 secondo; LS: minimi quadrati; u.i.d.: una volta al giorno
Dati espressi come differenze medie LS (IC95%) rispetto al placebo
(ANCOVA). §p<0,0001 per aclidinio o tiotropio vs placebo. ANCOVA: analisi
della covarianza; AUC: area sotto la curva; b.i.d.: due volte al giorno; FEV1:
volume espiratorio forzato in 1 secondo; IC: intervallo di confidenza; ITT:
intent-to-treat; LS: minimi quadrati; u.i.d.: una volta al giorno
SINTOMATOLOGIA
La gravità complessiva dei sintomi del mattino presto nel suo complesso si è significativamente ridotta in
6 settimane sia con aclidinio (p < 0,001) che con tiotropio (p < 0,05) in confronto a placebo(8).
Sempre alla settimana 6, solo aclidinio ha invece determinato un miglioramento significativo dei sintomi
delle prime ore del mattino, quali produzione di espettorato, dispnea, respiro sibilante e tosse, in
confronto al placebo (Fig. 5)(8).
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Figura 5. Differenza, in confronto al placebo, nella variazione rispetto al basale della (A) gravità dei sintomi del mattino
presto nell’arco di 6 settimane (popolazione ITT)
I dati sono espressi come differenze medie LS in confronto al placebo (ANCOVA). *p < 0,05; †p < 0,01; ‡p < 0,001 per aclidinio o tiotropio
vs placebo. La gravità dei sintomi complessivi del mattino presto è stata valutata su una scala a 5 punti compresa tra 1 = “non si sono
manifestati sintomi” a 5 = “molto gravi”; i singoli sintomi del mattino sono stati valutati su una scala a 5 punti compresa tra 0 = “nessun
sintomo” a 4 = “molto gravi”. ANCOVA: analisi della covarianza; b.i.d.: due volte al giorno; BPCO: broncopneumopatia cronica ostruttiva;
ITT: intent-to-treat; LS: minimi quadrati; u.i.d.: una volta al giorno
Allo stesso modo, la gravità dei sintomi notturni si è ridotta in misura significativa tra il basale e la
settimana 6 con aclidinio in confronto al placebo ma non con tiotropio rispetto al placebo (Fig. 6)(8)
La limitazione delle attività causata dai sintomi della BPCO è risultata, infine, significativamente ridotta
alla settimana 6 con aclidinio in confronto al placebo ma non con tiotropio rispetto al placebo; il
miglioramento di questo parametro è risultato inoltre significativamente maggiore per aclidinio rispetto
a tiotropio (p < 0,05) (Fig. 7)(8).
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Figura 6. Differenza, in confronto al placebo, nella variazione rispetto
al basale della (B) gravità dei sintomi notturni e numero di risvegli
notturni dovuti ai sintomi di BPCO nell’arco di 6 settimane
(popolazione ITT)
Figura 7. Differenza, in confronto al placebo, nella variazione rispetto
al basale della (C) limitazione delle attività causata dai sintomi di
BPCO (questionario sui sintomi aggiuntivi di BPCO) nell’arco di 6
settimane (popolazione ITT)
I dati sono espressi come differenze medie LS in confronto al placebo
(ANCOVA). †p < 0,01 per aclidinio vs placebo. La gravità dei sintomi
complessivi della notte è stata valutata su una scala a 5 punti compresa tra 1
= ”non si sono manifestati sintomi” a 5 = ”molto gravi”; ANCOVA: analisi della
covarianza; b.i.d.: due volte al giorno; BPCO: broncopneumopatia cronica
ostruttiva; ITT: intent-to-treat; LS: minimi quadrati; u.i.d.: una volta al giorno
I dati sono espressi come differenze medie LS in confronto al placebo
(ANCOVA). †p < 0,01 per aclidinio vs placebo. ¶p < 0,05 per aclidinio vs
tiotropio. La limitazione delle attività è stata valutata su una scala a 5 punti
compresa tra 1 = “nessuna limitazione” a 5 = “limitazione molto forte”.
ANCOVA: analisi della covarianza; b.i.d.: due volte al giorno; BPCO:
broncopneumopatia cronica ostruttiva; ITT: intent-to-treat; LS: minimi quadrati;
u.i.d.: una volta al giorno
INALATORE
Alla domanda “Quale dispositivo preferisce?” posta alla settimana 6, una percentuale significativamente
maggiore di pazienti ha dichiarato di preferire nel complesso Genuair rispetto a HandiHaler (80,1% vs
10,7%; p < 0,0001)(8).
TOLLERABILITÀ
Nelle 6 settimane di questo studio, aclidinio è risultato generalmente ben tollerato, con un profilo di
sicurezza analogo a quello di tiotropio(8).
CONCLUSIONI
In questo studio sono stati rilevati miglioramenti numericamente maggiori della broncodilatazione
notturna con aclidinio in confronto a tiotropio e questi miglioramenti a favore di aclidinio si sono
manifestati sin dal giorno 1 di trattamento(8).
Inoltre il miglioramento della gravità dei sintomi notturni è stato significativamente diverso rispetto al
placebo solo con aclidinio; ciò potrebbe suggerire che il vantaggio numerico di aclidinio su tiotropio in
termini di maggiore broncodilatazione notturna potrebbe tradursi nelle variazioni statisticamente
significative degli esiti dei risultati riportati dai pazienti(8).
Il fatto che in questo studio sia stata osservata una tendenza verso un miglioramento più marcato dei
sintomi con aclidinio rispetto a tiotropio potrebbe essere spiegato dalla diversa frequenza di
somministrazione dei due farmaci(8).
Questo lavoro è stato il primo studio nel quale sono stati valutati gli effetti terapeutici dei LAMA sui
sintomi in momenti distinti della giornata che possono differenziare i farmaci per la loro attività nell’arco
della 24 ore attraverso valutazioni diverse dal parametro della broncodilatazione(8) tramite un
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questionario elaborato ad hoc ma non ancora validato; la standardizzazione di un tale strumento atto
alla rilevazione del differente impatto dei sintomi del primo mattino e notturni potrebbe essere
importante per valutare la diversa attività dei farmaci nell’arco della 24 ore attraverso altri parametri
non meno importanti della broncodilatazione(8).
Le evidenze emerse nel trattamento con aclidinio in doppia somministrazione giornaliera forniscono
sicuramente un importante risvolto terapeutico nei pazienti con BPCO, nei quali il picco di gravità dei
sintomi si manifesta non solo al mattino presto ma anche durante la notte e comporta una gravosa
limitazione delle attività dovuta all’impatto alla severità di questa patologia(8).
Riferimenti bibliografici
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5. Seebri Breezhaler, Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
At:https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/
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At:https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/
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8. Beier J, Kirsten AM, Mrûz R et al. Efficacy and safety of aclidinium bromide compared with
placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary
disease: results from a 6-week, randomized, controlled Phase IIIb study. COPD 2013;10(4):511522
9. World Health Organization, Programmes and Projects, Chronic Respiratory Disease, COPD,
Burden of COPD. Accessed on July 2014 Available at URL:
http://www.who.int/respiratory/copd/burden/en
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