Osteoporosi Iperparatiroidismo primitivo Michele Zini Unità Operativa di Endocrinologia, Arcispedale “S. Maria Nuova”, Reggio Emilia Sede: Ordine dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri della provincia di Reggio Emilia Michele Zini Perché siamo qui oggi ? Per me personalmente: - per la soddisfazione di parlare di “materia medica”, che è il vero oggetto del nostro mestiere - per il piacere di conoscere meglio i MMG - per rafforzare la collaborazione con i MMG - per diffondere la EBM Michele Zini OSTEOPOROSI FAQ - FREQUENTLY ASKED QUESTIONS • Come si classifica la osteoporosi ? • Chi deve essere sottoposto a MOC ? • Quali sono i fattori di rischio per la osteoporosi ? • In che rapporto sono MOC e radiografia standard ? • A cosa serve la MOC e quale è il suo ruolo ? • Quale metodo per la MOC ? • Quali sedi misurare ? • Quando ripetere la MOC ? • Ogni quanto tempo ripetere la MOC ? • Quali sono le cause di osteoporosi secondaria ? • Quali esami di laboratorio è utile prescrivere ? • Esistono provvedimenti di prevenzione ? • Esistono terapie non farmacologiche ? • Quali sono i pazienti candidati al trattamento farmacologico ? • Quali farmaci usare ? Michele Zini Come si classifica la osteoporosi ? Michele Zini Chi deve essere sottoposto a MOC ? Michele Zini Chi deve essere sottoposto a MOC ? Michele Zini Quali sono i fattori di rischio per la osteoporosi ? Michele Zini Quali sono i fattori di rischio per la osteoporosi ? Michele Zini In che rapporti sono MOC e radiografia standard ? Michele Zini A cosa serve la MOC e quale è il suo ruolo ? Michele Zini Quale metodo per la MOC ? Quali sedi misurare ? Michele Zini Quando ripetere la MOC ? Michele Zini Ogni quanto tempo ripetere la MOC ? Michele Zini Quali sono le cause di osteoporosi secondaria ? Michele Zini Quali esami di laboratorio è utile prescrivere ? Michele Zini Quali esami di laboratorio è utile prescrivere ? Michele Zini Esistono provvedimenti di prevenzione ? Michele Zini Esistono terapie non farmacologiche ? Michele Zini OSTEOPOROSI: CHI trattare Michele Zini 2010 NORA study Siris ES et al., Arch Intern Med. 164:1108-1112, 2004 Most of fractures occur in osteoPENIC, not in osteoPOROTIC women Michele Zini 2010 Osteoporosis is a largely UNDERTREATED condition Andrade SE et al., Arch Intern Med 163: 2052-2057, 2003 Michele Zini 2010 Carnevale V et al., Osteoporos Int 17: 478–483, 2006 Michele Zini 2010 OSTEOPOROSI TRATTAMENTO FARMACOLOGICO numerosi trattamenti efficaci numerosi trattamenti non efficaci lunga durata tossicità costo Michele Zini 2010 WHO to treat : - risk factors assessment - BMD measurement - risk fracture definition - treatment threshold identification Michele Zini 2010 Osteoporosi postmenopausale Soglia densitometrica per il trattamento T-score (SD) American Association of Clinical Endocrinologists (2001) < -2.5 < -1.5 con fattori di rischio Royal College of Physicians (2000) < -2.5 National Osteoporosis Foundation (1999) < -2.0 < -1.5 con fattori di rischio Michele Zini 2010 Algoritmo FRAX (centro WHO di Sheffield) Kanis JA et al., Osteoporos Int (2008) 19:385–397 http://www.shef.ac.uk/FRAX Michele Zini 2010 Algoritmo FRAX (centro WHO di Sheffield) Kanis JA et al., Osteoporos Int (2008) 19:385–397 http://www.shef.ac.uk/FRAX Michele Zini 2010 Algoritmo FRAX (centro WHO di Sheffield) Kanis JA et al., Osteoporos Int (2008) 19:385–397 http://www.shef.ac.uk/FRAX Michele Zini 2010 Algoritmo FRAX (centro WHO di Sheffield) Kanis JA et al., Osteoporos Int (2008) 19:385–397 http://www.shef.ac.uk/FRAX Michele Zini 2010 NOF – National Osteoporosis Foundation Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis - 2008 http://www.nof.org/professionals/NOF_Clinicians_Guide.pdf Michele Zini 2010 I limiti principali del FRAX sono: • • • Le variabili sono spesso dicotomiche (es: cortisone SI/NO quando nota l’importanza della dose; fumo SI/NO, ecc.) Sono escluse malattie chiaramente osteopenizzanti (iperparatiroidismo primitivo, connettiviti, M. Cushing, ecc.) L’impatto della familiarità (per frattura di femore) appare sovra-stimata per il rischio di frattura di femore Michele Zini 2010 • • E’ stato elaborato un nuovo strumento di stima del rischio di frattura denominato “Derived Fracture Risk Assessment” o DeFRA, accessibile a tutti. L’ampio utilizzo di questo strumento di stima consentirà: • immediata possibilità di garantire un razionale ed omogeneo approccio diagnostico e terapeutico dell’osteoporosi, • possibilità con un modesto impegno individuale, di validare prospetticamente in poco tempo Michele Zini 2010 l’algoritmo stesso. Michele Zini 2010 Michele Zini 2010 Michele Zini 2010 FRAX / NOGG Michele Zini 2010 Osteoporosi: malattia o fattore di rischio ? PATOLOGIA FATTORE DI RISCHIO Osteoporosi “clinica” Osteoporosi “densitometrica” (OMS) Ipercolesterolemia Aterosclerosi Michele Zini 2010 Osteoporosi: indicazioni al trattamento farmacologico Prevenzione secondaria pazienti con pregressa frattura femorale o vertebrale da fragilità pazienti con pregressa frattura da fragilità in qualunque sede, associate ad osteopenia Michele Zini 2010 Osteoporosi: indicazioni al trattamento farmacologico Prevenzione primaria T-score < -2.5 DS (anca, collo femorale o vertebre) T-score compreso fra -1 e -2.5 DS (anca, collo femorale o vertebre) associato a rischio di frattura a 10 anni calcolato con l’algoritmo FRAX ≥ 3% al collo femorale o ≥ 20% per tutte le fratture osteoporotiche Michele Zini 2010 MEMENTO !!! Le Note AIFA contengono NORME PER LA RIMBORSABILITA’ DEI FARMACI e non CRITERI PER LA PRESCRIZIONE Michele Zini 2010 AMBULATORIO OSTEOPOROSI - Endocrinologia, Reggio Emilia TERAPIA della OSTEOPOROSI - 2008 Provincia di Reggio Emilia: 510.000 abitanti Farmaci nota 79: € 1.400.000 1.7 % della spesa farmaceutica (16°posto) 5.915 pazienti (+14% rispetto al 2007) Michele Zini 2010 OSTEOPOROSI: COME trattare Michele Zini 2010 Michele Zini 2010 Elevata prevalenza deficit di vit D Adeguati livelli di vitamina D ottimizzano la risposta al trattamento per osteoporosi assicurare adeguato apporto di vit. D Michele Zini 2010 ALENDRONATE – O.R.A.G. META-ANALYSIS Cranney A et al., Endocr Rev 23:508–516, 2002 Michele Zini 2010 ALENDRONATE – O.R.A.G. META-ANALYSIS Cranney A et al., Endocr Rev 23:508–516, 2002 Michele Zini 2010 PLAO Pregnancy and Lactation-Associated Osteoporosis • Condizione non frequente di perdita di tessuto • • • • • osseo durante la gravidanza e l’allattamento Eziopatogenesi ignota: forse insorge su preesistente osteopenia o in soggetti con famigliarità Comporta elevato rischio di fratture soprattutto vertebrali Elevato turnover osseo Terapia con antiriassorbitivi Michele Zini 2010 Possibilità di netto miglioramento RISEDRONATE O.R.A.G. META-ANALYSIS Cranney A et al., Endocr Rev 23: 517–523, 2002 Michele Zini 2010 STRONTIUM RANELATE Health Technology Assessment - NHS R&D HTA Programme M Stevenson et al., Health Technol Assess 11: 1-134, 2007 Michele Zini 2010 TERIPARATIDE Neer RM et al., N Engl J Med 344:, 1434-1441, 2001 POPULATION: 1637 postmenopausal women with prior vertebral fractures Michele Zini 2010 TERIPARATIDE Neer RM et al., N Engl J Med 344:, 1434-1441, 2001 Michele Zini 2010 PTH 1-84 – TOP study Greenspan SL et al., Ann Intern Med. 146: 326-339, 2007 Patients: 2532 postmenopausal women with low bone mineral density Michele Zini 2010 IBANDRONATE – BONE study Chesnut CH III et al., J Bone Miner Res 2004;19:1241–1249 Michele Zini 2010 ZOLEDRONATE - HORIZON trial Black DM et al., N Engl J Med 356:1809-22, 2007 15-minute infusion of zoledronic acid (5 mg) at baseline, at 12 months, and at 24 months Michele Zini 2010 ZOLEDRONATE - HORIZON trial Michele Zini 2010 DENOSUMAB – FREEDOM trial Cummings SR et al., N Engl J Med 361:756-65, 2009 Michele Zini 2010 DENOSUMAB – FREEDOM trial Cummings SR et al., N Engl J Med 361:756-65, 2009 Michele Zini 2010 Hormone Replacement Therapy Main issues • antifracture activity • cardiovascular effects • breast cancer Michele Zini 2010 Hormone Replacement Therapy Nelson HD et al., JAMA 288:872-881, 2002 Michele Zini 2010 RALOXIFENE - MORE study Ettinger B et al., JAMA 282:637-645, 1999 Delmas PD et al., J Clin Endocrinol Metab 87: 3609–3617, 2002 - 4 yrs follow-up Michele Zini 2010 RALOXIFENE - MORE study Ettinger B et al., JAMA 282:637-645, 1999 Delmas PD et al., J Clin Endocrinol Metab 87: 3609–3617, 2002 - 4 yrs follow-up RR = 0.93 (95% CI: 0.81-1.06) Michele Zini 2010 CLODRONATE McCloskey E et al., J Bone Miner Res 2004;19:728–736 – 3 years follow-up secondary postmenopausal Treatment: clodronate 800 mg/day per os Michele Zini 2010 PROPOSTE per la TERAPIA alendronato, risedronato, ranelato di stronzio ibandronato clodronato per os, raloxifene Teriparatide, PTH 1-84 Zoledronato: ? Michele Zini 2010 PROPOSTE per la TERAPIA Estrogen Only for women with serious climateric syndrome or early menopause Michele Zini 2010 PROPOSTE per la TERAPIA Altri farmaci Non raccomandati: clodronato i.m. neridronato ipriflavone tibolone Michele Zini 2010 AMBULATORIO OSTEOPOROSI - Endocrinologia, Reggio Emilia % PATIENTS with ACTIVE CURRENT TREATMENT for OSTEOPOROSIS - 2009 8% 22% 52% 8% 3% 1% 2% 2% 2% alendronate risedronate strontium ranelate ibandronate teriparatide raloxifene estrogens calcium / vit. D others Michele Zini 2010 DECALOGO I. II. III. IV. V. Suggerire l’esame DEXA alle donne di età > 65 anni, e a tutte le altre persone se sussistono fattori di rischio o motivazioni cliniche Informare sui fattori di rischio e sull’importanza di ridurre quelli rimuovibili Escludere cause di osteoporosi secondaria Consigliare l’apporto alimentare o l’integrazione con adeguate quantità di calcio e vitamina D Raccomandare esercizio fisico regolare commisurato all’età, alle condizioni generali ed alla presenza di copatologie Michele Zini 2010 DECALOGO Eseguire una stima del rischio di frattura a 10 anni e valutare se iniziare un trattamento farmacologico VII. Se si inizia il trattamento, scegliere un farmaco di efficacia validata VIII. Fare il possibile per assicurare la regolare assunzione del farmaco IX. Rivedere il paziente a 6 e 12 mesi per valutazione compliance e tollerabilità del farmaco, con controllo dei marcatori di turnover osseo X. Monitorare l’efficacia del trattamento ripetendo la DEXA ogni 2 anni VI. Michele Zini 2010 IPERPARATIROIDISMO Silverberg S et al., NEJM 1999 Michele Zini 2010 Storia naturale Storia naturale • Most hyperparathyroid patients who did not undergo parathyroidectomy had: • stable bone mineral density • stable biochemical test results Silverberg S et al., NEJM 1999 Michele Zini 2010 • Some of them have progression of disease over time In hyperparathyroid patients the bone mineral density: increased in lumbar spine in the group randomized to operation remained stable in the medical observation group Michele Zini 2010 Bollerslev J et al. on behalf of SIPH Group, JCE&M 2007 Storia naturale Ambrogini E et al, JCE&M 2007 Michele Zini 2010 • Most patients followed without surgery did not show evidence of progression. • In patients with mild asymptomatic hyperparathyroidism, successful parathyroidectomy is followed by an improvement in BMD. Storia naturale “Although there is evidence for biochemical and densitometric stability in the absence of surgery, the only longterm data suggests that the stability is not indefinite. In contrast, after parathyroidectomy, definitive gains ensue.” Silverberg SJ et al. Third International Workshop on Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism - JCE&M 2009 Michele Zini 2010 Biochemistries are stable for up to 12 yr, whereas BMD is stable for up to 8 yr. Medical vs. Surgical Treatment bone density improves fracture rate declines cognitive function appears to improve the incidence of kidney stones seems to decline cardiovascular disease and premature death also appear to decrease Udelsman R et al., J Clin Endocrinol Metab 94: 366–372, 2009 Michele Zini 2010 There is no controversy that virtually all patients with symptomatic biochemically confirmed PHPT should be referred for surgical treatment After surgery in symptomatic subjects: Medical vs. Surgical Treatment Bilezikian JP et al., J Clin Endocrinol Metab 94: 366–372, 2009 Michele Zini 2010 Medical monitoring rather than surgery is appropriate in certain patients with asymptomatic PHPT. Because surgery is always considered to be definitive therapy in this disease, even in asymptomatic subjects, a decision to elect medical monitoring should follow guidelines regarding severity of the manifestations of disease (Table 1), and patients should be appropriately monitored (Table 2). Medical vs. Surgical Treatment Bilezikian JP et al., J Clin Endocrinol Metab 94: 366–372, 2009 Michele Zini 2010 Severity of the manifestations of disease: Perché non operare - malattia tendenzialmente Michele Zini 2010 stabile - disponibilità di farmaci efficaci su densità ossea e ipercalcemia Quando non operare dell’adenoma - pazienti anziani o con alto rischio chirurgico - pazienti non disponibili Michele Zini 2010 - forme lievi - mancata localizzazione preoperatoria The selection of one or more imaging studies is affected by the anticipated approach (focused vs. bilateral exploration) and whether or not the operation will be a remedial procedure in a scarred operative field. The quality of sestamibi scans varies widely between institutions Sonography is highly dependent on the skill and interest level of the individual performing the Udelsman study R et al., J Clin Endocrinol Metab 94: 366–372, 2009 Michele Zini 2010 Localizzazione preoperatoria Positive imaging studies are not useful for the confirmation of a diagnosis of PHPT. Moreover, negative imaging studies do not exclude the diagnosis of PHPT. Furthermore, all imaging studies demonstrate both falsepositive and false-negative findings that can be misleading. Therefore, all patients subjected to preoperative parathyroid imaging studies should have a confirmed biochemical diagnosis of PHPT. Udelsman R et al., J Clin Endocrinol Metab 94: 366–372, 2009 Michele Zini 2010 Localizzazione preoperatoria Localizzazione preoperatoria Scintigrafia 84(1) – 98(2) Ecografia 87(1) – 73(2) 1) Barczynski M et al. Technetium-99m-sestamibi subtraction scintigraphy vs. ultrasonography combined with a rapid parathyroid hormone assay in parathyroid aspirates in preoperative localization of parathyroid adenomas and in directing surgical approach Clin Endocrinol 65: 106-113, 2006 2) Bhansali A et al. Ultrasonography in detection of single and multiple abnormal parathyroid glands in primary hyperparathyroidism: comparison with radionuclide scintigraphy and surgery. Clin Endocrinol 65: 340-345, 2006 Michele Zini 2010 Sensibilità (%) Medical vs. Surgical Treatment Bilezikian JP et al., J Clin Endocrinol Metab 94: 366–372, 2009 Michele Zini 2010 Follow-up modalities: Terapia medica: alendronato Michele Zini 2010 Rossini M et al., J Bone Miner Res, 2001 Terapia medica: alendronato Michele Zini 2010 Chow CC et al., JCE&M 2003 Khan AA et al., J Clin Endocrinol Metab 89: 3319–3325, 2004 Michele Zini 2010 Terapia medica: alendronato Terapia medica: estrogeni LUMBAR SPINE FEMORAL NECK FEMORAL TROCHANTER Orr-Walker BJ et al., Arch Intern Med 160: 2161-2166, 2000 Michele Zini 2010 TOTAL BODY Terapia medica: raloxifene Zanchetta JR et al., JBMR 2001 Michele Zini 2010 3 postmenopausal osteopenic women with mild, asymptomatic primary hyperparathyroidism who refuse parathyroid surgery Peacock M, JCEM 2005 Michele Zini 2010 Terapia medica: cinacalcet Peacock M, JCEM 2005 Michele Zini 2010 Terapia medica: cinacalcet Peacock M, JCEM 2005 Michele Zini 2010 Terapia medica: cinacalcet 13,0 inizio cinacalcet 30 mg/die 11,0 Paz. 1 Paz. 2 Paz. 3 10,0 9,0 8,0 -120 -90 -60 -30 0 Giorni 30 60 90 120 Michele Zini 2010 calcemia (mg/dl) 12,0 800 inizio cinacalcet 30 mg/die 700 500 Paz. 1 Paz. 2 Paz. 3 400 300 200 100 0 -120 -90 -60 -30 0 Giorni 30 60 90 120 Michele Zini 2010 PTH (pg/ml) 600 Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Edition Michele Zini 2010 Terapia medica: crisi ipercalcemica Ca. Fi., M, anni 83 pamidronato 90 mg e.v. 18 17 16 14 13 12 11 10 9 8 gen-03 gen-04 gen-05 gen-06 gen-07 Data gen-08 gen-09 gen-10 Michele Zini 2010 Calcemia (mg/dl) 15 CONCLUSIONI (1) - La terapia dell’iperparatiroidismo, anche asintomatico, è chirurgica nella maggior parte dei casi - In un numero rilevante di casi la via - La evolutività dell’iperparatiroidismo modesta, ma non assente è Michele Zini 2010 chirurgica non è indicata o non è percorribile CONCLUSIONI (2) Nei pazienti non operati deve essere assicurato monitoraggio di: a) calcemia b) funzione renale c) stato osseo Michele Zini 2010 - CONCLUSIONI (3) Nei pazienti non operati abbiamo la possibilità di: - prevenire il depauperamento osseo - trattare la ipercalcemia Michele Zini 2010 - CHIRURGIA ADENOMA LOCALIZZATO TERAPIA MEDICA e FOLLOW-UP ADENOMA NON LOCALIZZATO Michele Zini 2010 gravità iperPTH età del paziente rischio chirurgico patient’s values NIH - 1990 Bilezikian - 2002 Canada - 2003 AACE-AAES - 2005 IIIrd Consensus - 2008 Michele Zini 2010 Linee-guida su iperparatiroidismo Third International Workshop on Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism - 2008 Diagnosis of PHPT (Eastell R et al. - questions 1-7) 2) Presentation of PHPT (Silverberg SJ et al. - questions 8-13) 3) Surgery for PHPT (Udelsman R et al. - questions 14-18) 4) Medical management of PHPT (Khan A et al. - questions 19-22) Michele Zini 2010 1) Symptomatic vs. Asymptomatic This Workshop was focused upon asymptomatic PHPT, a condition defined as hyperparathyroidism that lacks specific symptoms or signs traditionally associated with hypercalcemia or PTH excess. Michele Zini 2010 All patients with biochemically confirmed primary hyperparathyroidism who have specific symptoms or signs of their disease should undergo surgical treatment. C’è evidenza che PHPT con ipercalcemia severa ha negative conseguenze cardiovascolari Ci sono dati preliminari per disfunzione endoteliale, aumento della rigidità vascolare e disfunzione diastolica anche per PHPT lieve. Il loro significato clinico è incerto Michele Zini 2010 Quadri clinici: le manifestazioni cardiovascolari I dati sulla reale portata del coinvolgimento cardiovascolare non sono conclusivi Qualora il rapporto fra PHPT e negative manifestazioni cardiovascolari venisse confermato, le raccomandazioni sulla paratiroidectomia potrebbero cambiare Michele Zini 2010 Quadri clinici: le manifestazioni cardiovascolari PHPT è frequentemente associato a sintomi psichiatrici I dati sulla loro esatta natura sono incompleti Non è dimostrata in via definitiva la reversibilità dopo guarigione dal PHPT Michele Zini 2010 Quadri clinici: disfunzione neurocognitiva Now, it is clear that another entity, namely normocalcemic hyperparathyroidism exists in the absence of a recognizable underlying cause of elevated PTH levels. It is characterized by consistently normal calcium concentrations in the face of persistently abnormal PTH levels Bilezikian JP et al. Third International Workshop on Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism - JCE&M 2009 Michele Zini 2010 Quadri clinici: PHPT normocalcemico Quadri clinici: PHPT normocalcemico Eastell R et al. Third International Workshop on Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism - JCE&M 2009 Michele Zini 2010 This condition is indeed a part of the diagnostic spectrum In making the diagnosis, it is critical to exclude other causes of elevated PTH and normal serum calcium (Table 3). Michele Zini 2010 Quadri clinici: PHPT normocalcemico La storia naturale del PHPT normocalcemico non è nota In alcuni pazienti c’è progressione verso l’ipercalcemia Questa diagnosi comprende pazienti eterogenei Per la insufficienza delle attuali conoscenze linee-guida sulla gestione di questa condizione non possono al momento attuale essere stabilite Michele Zini 2010 Quadri clinici: PHPT normocalcemico
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