intervento - Dipartimento di Prevenzione ULSS20

La meningite nei paesi endemici:
chi e quando vaccinare
Prof. Vincenzo Baldo, M.D.
Batteri capsulati
capsule
External Membrane
Polysaccharide
Meningiti batteriche
Burden of disease da MIB
prevenibili
Agente eziologico
Neisseria meningitidis
Membrana citoplasmatica
Spazio periplasmico
Membrana esterna
Proteine della membrana
citoplasmatica
Lipooligosaccaride
Pilo
Fosfolipide
Capsula
polisaccaridica
(sierogruppo)
Proteine della membrana
esterna
(sierotipo/sierosottotipo)
Sierogruppo
13 sierogruppi identificati
sulla base del polisaccaride
capsulare
5 sierogruppi causano la
maggior parte
dei casi di malattia
Sierotipo e sierosottotipo
Identificati sulla base delle proteine della membrana esterna incluse
le proteine porine di classe 2 e 3 (porB) e la proteina porina di
classe 1 (porA)
Immunotipo
Identificato sulla base dei lipooligosaccaridi
Modificato da Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388.
Trasmissione
• Da portatori o da pazienti
– Diretta contatto “person-to-person”
– Attraverso droplet respiratori
• L’uomo rappresenta l’unico serbatoio
Caratteristiche epidemiologiche della
diffusione della malattia meningococcica
Carriage
asintomatico
• Circa il 10% della popolazione; fino al 100% in gruppi
selezionati1
Malattia
endemica
• 1-2 casi per 100.000/ab.; distribuzione sporadica ma
uniforme nel tempo e nello spazio1
Cluster
territoriali
• ≥3 casi di malattia nell’arco di un periodo 3 mesi, tra persone residenti in
una stessa area territoriale che non sono contatti stretti e non afferiscono a uno
stesso istituto, risultanti in un tasso di attacco ≥10 casi/100.000 persone 2
Cluster
istituzionali
• ≥3 casi di malattia causati dallo stesso sierogruppo nell’arco di un periodo
3 mesi, tra persone che afferiscono a uno stesso istituto ma non sono contatti
stretti, risultanti in un tasso di attacco ≥10 casi/100.000 persone 2
Malattia
iperendemica
• Moderato incremento di incidenza (5-10 casi/100.000) in
un lungo periodo1
Malattia
epidemica
• Epidemie focali o estese a tutto il territorio nazionale,
fino a 500 casi/100.000 in alcuni Paesi1
1. Report of a WHO Consultation (WHO/CDS/CSR/GAR/2002.1). http://whqlibdoc.who.int/hq/2002/ WHO_CDS_CSR_GAR_2002.1.pdf; 2.
Bilukha OO, et al. MMWR Recomm Rep. 2005;54:1-21.
Natura della malattia
• Colpisce principalmente i bambini e gli
adolescenti
• La malattia è letale nel 5-10% dei casi
anche con trattamento antibiotico
• Tra gli individui che sopravvivono, fino
al 20% ha sequele neurologiche
permanenti.
• La setticemia meningococcica è una
forma meno comune di malattia
meningococcica ed è caratterizzata da
un alto tasso di mortalità.
UK
La rapida progressione della malattia
meningococcica
Evoluzione temporale del quadro clinico dall’esordio
Sintomi precoci
(4-8 ore)





Irritabilità
Inappetenza
Febbre
Nausea
Mal di gola
Sintomi classici
(12-15 ore)
 Rash emorragico
 Meningismo
 Fotofobia
Sintomi terminali
(15-~24 ore)





Confusione/delirio
Convulsioni
Perdita di coscienza
Shock settico
Possibile decesso
Ricovero in ospedale
(tempo medio di ~ 19 ore)
Thompson MJ, et al. Lancet. 2006;367:397-403.
Esempi di importanti epidemie di
malattia meningococcica
1975-78
1973-74
1980-81
1976
1973-74
1994-95
1999
1993
1980-84
1994-95
1991
1986
1982-84
2000
1979
1985
1988
1979
2003
1988
1995
1983-85
1977
1986-87
1986
1992
1992
1978
1992
1981-82
1989
1977
1990-92
1989
1991-93
1971-72
1974
1993
1991
1. Modificato da Control of epidemic meningococcal disease. Control of epidemic meningococcal disease: WHO practical guidelines.
2nd ed (WHO/EMC/BAC/98.3). http://www.who.int/csr/resources/ publications/meningitis/whoemcbac983.pdf; 2. Diermayer M, et al.
JAMA. 1999;281:1493-1497; 3. Baker MG, et al. J Paediatr Child Health. 2001;37:S13-S19; 4. Lingappa JR, et al. Emerg Infect Dis.
2003;9:665-671; 5. Traoré Y, et al. Clin Infect Dis. 2006;43:817-822; 6. De Wals P, et al. Can J Infect Dis. 2004;15:89-93.
Diffusione globale di Neisseria meningitidis
sierogruppo A1,2
Terza pandemia:
anni novanta
Prima pandemia:
anni sessantasettanta
Diffusione del
carriage a opera dei
pellegrini di ritorno
dalla Mecca:
ultimi anni ottanta
Seconda
pandemia: anni
ottanta-novanta
1. Modificato da Achtman M. Gene. 1997;192:135-140; 2. Teyssou R, et al. Vaccine. 2007;25S:A3-A7.
Inizio della diffusione di Neisseria meningitidis
sierogruppo W-135
W-135
•
Ha origine in Arabia Saudita nel
2000 durante un pellegrinaggio alla
Mecca1,2
•
Si diffonde all’Africa e a tutto il
mondo con il ritorno dei pellegrini in
patria1,2
•
Diventa una causa comune di
malattia nella cintura della
meningite in Africa, ove la
diffusione epidemica era dovuta
principalmente al sierogruppo A1,2
•
Diventata endemica in Sudafrica
•
Casi di malattia si diffondono
dall’Africa all’Europa, all’Asia e al
Nord America1,2
I punti rappresentano le epidemie causate dal sierogruppo W-135.
1. CDC. Travelers’ Health: Yellow Book. http://wwwn.cdc.gov/travel/yellowBookCh4-Menin.aspx; 2. Lingappa JR, et al. Emerg Infect
Dis. 2003;9:665-671; 3. von Gottberg A, et al. Clin Infect Dis. 2008;46:377-386. 4. Report of a WHO Consultation
(WHO/CDS/CSR/GAR/2002.1). http://whqlibdoc.who.int/hq/2002/WHO_CDS_CSR_GAR_2002.1.pdf; 5. Samuelsson S, et al.
Eurosurveillance Weekly. 2000;4.
Distribuzione dei sierogruppi responsabili di malattia
meningococcica invasiva a livello globale
A B C
B C
B C Y
W-135
A B C Y
W-135
W-135
A C
B C Y
W-135
W-135
X
A B C Y
W-135
B C
B
Modificato da Stephens DS. FEMS Microbiol Rev. 2007:31:3-14. 1. Public Health Agency of Canada. Canada Communicable Disease Report
(CCDR). June 2007;33:1-15; 2. Informe Regional de SIREVA II: datos por país y por grupos de edad sobre las características de los aislamientos
de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis en procesos invasores, 2000-2005. 2007; 3. Lingappa JR, et al.
Emerg Infect Dis. 2003;8:665-671; 4. Coulson GB, et al; for Group for Enteric, Respiratory and Meningeal Disease Surveillance in South Africa.
Emerg Infect Dis. 2007;13:273-281; 5. Chiou CS, et al. BMC Infect Dis. 2006;6:25; 6. Takahashi H, et al. J Med Microbiol. 2004;53:657-662.
I sierogruppi di Neisseria meningitidis hanno una
diversa distribuzione a livello globale
CANADA1
21%
EUROPA6
GIAPPONE10
20%
USA2
21%
53%
21%
72%
57%
42%
TAIWAN9
33%
50%
35%
17% CINTURA DELLA
MENINGITE IN
78%
AFRICA7
COLOMBIA3
19%
BRASILE4
19%
71%
62%
AUSTRALIA11
23%
21%
22%
80%
41%
ARGENTINA5
NUOVA
ZELANDA12
16%
78%
SUD AFRICA8
20%
67%
A
B
C
W135
X
Y
Rappresenta i sierogruppi non
definiti per ogni singolo Paese
1. Public Health Agency of Canada. Canada Communicable Disease Report (CCDR). June 2007;33:1-15; 2. CDC. Active Bacterial Core Surveillance Report, Emerging
Infections Program Network, Neisseria meningitidis, 2005; 3. Informe Regional de SIREVA II. Organizacion de Panamericana de la Salud; 2007; 4. Ciccone FH, et al.
BEPA. 2006;3:7-12; 5. Chiavetta L, et al. Revista Argentina de Microbiologia. 2007;39:21-27; 6. EU-IBIS Network. Serogroup analysis: 2006. www.euibis.org;
7. Nicolas P, et al. J Clin Microbiol. 2005;43:5129-5135; 8. Coulson GB, et al; Group for Enteric, Respiratory and Meningeal Disease Surveillance in South Africa. Emerg
Infect Dis. 2007;13:273-281; 9. Chiou CS, et al. BMC Infect Dis. 2006;6:25; 10. Takahashi H, et al. J Med Microbiol. 2004;53:657-662;
11. Australian Meningococcal Surveillance Programme. CDI. 2007;31:185-193; 12. Martin D, et al. Wellington, New Zealand: Ministry of Health; 2006.
Variazioni geografiche
Confirmed outbreaks or larger clusters of cases of
meningococcal disease in the sub-Saharan meningitis belt
involving serogroup X meningococci.
Burkina Faso
Highlights
• Serogroup X N. meningitidis (MenX) is emerging as a cause of
meningitis in Africa.
• Outbreaks were seen in Niger, Uganda, Kenya, Togo and Burkina
Faso in 2006–2010.
• Currently, no vaccine against MenX is available for the African
Meningitis Belt.
• The MenX polysaccharide capsule is the most likely target for
vaccine development.
• An affordable vaccine covering at least serogroups A, W, and
X is needed.
Vaccine, Volume 31, Issue 27, 2013, 2852 - 2861
In Europa
Racloz et al. BMJ 2010
Stati Uniti
Racloz et al. BMJ 2010
Distribuzione dei sierogruppi negli Stati
Uniti:una situazione dinamica
2004
2002
2000
1998
1998-1992
8%
9%17%
13%
14%
17%
20%
25%
40%
28%
33%
27%
36%
39%
43%
49%
23%
17%26%
16%
B
C
Y
W-135 e ceppi
non gruppabili
1. Nelson KE, et al, eds. Infectious Disease Epidemiology: Theory and Practice. 2nd ed. 2007; 2. CDC. Active Bacterial Core Surveillance
(ABCs) Report, Emerging Infections Program Network, Neisseria meningitidis, 1998-2004.
http://www.cdc.gov/ncidod/dbmd/abcs/survreports/.
America latina
Cintura della meningite nell’Africa
subsahariana
• L’area a rischio include 21 nazioni
con una popolazione di più di 300
milioni di persone
• Ondate eidemiche ogni 5-10 anni
• Incidenza annuale 100 casi per
100,000.
• Durante le epidemie l’incidenza
raggiunge picchi settimanali
maggiori di 1000 cases per
100,000
• Epidemie durante la stagione
secca (Dicembre - Maggio)
• Anche se endemia durante tutto
l’anno
• Dal 1995 al 2004: 700,000 casi
sospetti con circa 60,000 morti
• La peggior empidemia nel 2006
con 250.000 casi
WHO surveillance bulletins:
Africa
Distribuzione dei sierogruppi in
Italia Dati Simi 2008-2013*
2008
N=180
2009
N=187
20,6%
15,0%
26,7%
11,2%
43,3%
5,6%
2010
N=150
49,2%
B
C
49,3%
10,0%
24,6%
30,6%
14,0%
Altro
Non tipizzato
2011
N=152
2012
N=138
22,4%
2013*
N=23
22,5%
37,7%
49,3%
4,3%
8,7%
17,4%
15,2%
15,8%
12,5%
69,6%
24,6%
Complessivamente il 46,6% delle Neisserie è di tipo B
* Dati provvisori aggiornati al 10/04/2013
Tasso di notifica per Neisseria meningitidis per
classe di età, per tipo Regione Veneto (dal 2007)
Sotto l’anno di età il 62,5% dei casi sono attribuibili al meningococco tipo B
(10 casi su 16 totali) con un tasso specifico per il ceppo B pari a 3,5 per
100.000; si evidenzia un secondo picco per la classe di età 15-19 anni (1,2
per 100.000) con un tasso specifico per meningococco B di 0,6 per 100.000
abitanti
Malattie infettive: Prevenibilità
Malattia
Ebola1
Tasso di letalità
Note
50%−89%
H5N1 (influenza aviaria)
59%
Vaiolo
≥30%
Malattia meningococcica invasiva
9%−12%
Difterite4
5%−10%
Pneumococcal pneumonia4
5%−7%
Polio paralitica4
2%−5%
Meningite da Hib 4
2%−5%
Casi riportati in Africa e Asia 2003−2010
Considerato eradicato nel1980
A dispetto di appropriato trattamento
antibiotico
Varicella4
<1%
Bambini e adolescenti
Morbillo4
0.2%
United States, 1985−1992
Rotavirus5
0.01%
US
1. Rouquet P, et al. Emerg Infect Dis. 2005;11:283-290; 2. WHO. http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/
cases_table_2010_12_09/en/index.html; 3. WHO. Plague factsheet. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs267/en/print.html; 4. Atkinson W et al, eds.
Epi and Prev of Vacc-Prev Dis. 11th ed. http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/pink-chapters.htm; 5. Gerba CP, et al. Wat Res. 1996:30;2929-2940.
Classi di vaccini meningococcici
disponibili
• Vaccini polisaccaridici
– Polisaccaridi capsulari di Neisseria meningitidis
• Vaccini coniugati
– Polisaccaridi capsulari coniugati con proteine
altamente immunogene
• Vaccini costituiti dalle vescicole della
membrana esterna (outer membrane vesicle, OMV)
– Approccio non capsulare
• Vaccini proteici “reverse vaccinology”
Vaccini polisaccaridici
•
•
Antigene: Polisaccaridi capsulari purificati degli specifici sierogruppi di
Neisseria meningitidis1
Storia di utilizzo sicuro ed efficace1
N. meningitidis
2
Capsula polisaccaridica3
Vaccino
1. Price AA. Curr Pharm Des. 2007;13:2009-2014; 2. Post DMB, et al. Infect Immun. 2003:647-655; 3. Modificato da
Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388.
Limitazioni dei vaccini
polisaccaridici
Proprietà
Vaccino polisaccaridico
Efficace nei neonati
No
Conferisce una memoria immunologica
No
Conferisce una protezione prolungata
No
Ha effetto booster
No
Riduce il carriage
No
Contribuisce all’effetto di herd immunity
No
Induce una risposta attenuata con dosi ripetute
Sì
Harrison LH. Clin Microbiol Rev. 2006;19:142-164.
NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA
CONLE AUTORITA’ REGOLATORIE EUROPEE E
L’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA)
Declino del titolo anticorpale dopo vaccinazione con polisaccaridico ACWY
• Le evidenze degli studi disponibili dimostrano un declino
del titolo anticorpale successivamente alla vaccinazione
con ACWY entro uno - due anni dalla vaccinazione
• Deve essere valutata, prima di quanto attualmente
raccomandato, la rivaccinazione dei soggetti che
rimangono ad alto rischio di esposizione a Neisseria
meningitidis
• Quando viene considerata la ri-vaccinazione entro i 2
anni successivi alla somministrazione della precedente
dose di ACWY, sono raccomandati i vaccini coniugati
Vaccini polisaccaridici coniugati
con proteine carrier
• Coniugazione chimica dei polisaccaridi capsulari
meningococcici con proteine carrier
• Miglioramenti immunologici rispetto ai vaccini
polisaccaridici
Proteina
carrier
Neisseria
meningitidis2
Capsula
polisaccaridica3
Coniugazione con la
proteina carrier4
Vaccino
1. Harrison LH. Clin Microbiol Rev. 2006;19:142-164; 2. Post DMB, et al. Infect Immun. 2003:647-655;
3. Modificato da Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388; 4. Ravenscoft N, et al. In: Frosch M, Maiden MCJ, eds. Handbook
of Meningococcal Disease. 2006:chap 17.
Cambiamento nello sviluppo del
vaccino contro il MenB
Vaccini polisaccaridici
OMV-based vaccini
•
•
Poco immunogenici
– Omologia strutturale tra il
polisaccaride B e il tessuto
umano induce una bassa
immunogenicità
•
Immunogenicità ed efficacia nei
confronti di un unico ceppo di
sierogruppo B
Limitata efficacia ad indurre
protezione nei confronti di altri
ceppi di sierogruppo B
– Esistono circa 8000 ceppi
diversi di MenB
“Tailor-Made” OMV-vaccines contro specifici
strain MenB
• Ha controllato epidemie
locali a Cuba, in Brasile, in
Cile, in Norvegia e Nuova
Zelanda
– In NZ passati da 371 casi nel 2001 a 37
casi nel 2011
– Il vaccino sviluppato con lo strain
norvegese ha controllato un epidemia in
Normandia
• Non presentano cross
protection contro ceppi
eterologhi di MenB
– Le epidemie possono essere causate
da singole varianti di PorA
“Blebbing” meningococco
Vescicole OMV
LPS purificato-OMV «depleted»
Il Vaccino OMV ha controllato
l’epidemia New Zeland
• Outer Membrane
Vescicles (OMV) ha
controllato l’epidemia
della Nuova Zelanda
• 3 milioni di dosi usate
nel 2004
• Problema: funziona
esclusivamente con lo
strain locale
Reverse Vaccinology ha permesso di identificare
nuovi antigeni per il MenB
In base alla sequenza del genoma, sono state
identificate 600 ORFs* potenzialmente codificanti
per nuove proteine esposte o esportate
2,200,000
1
2,100,000
IHT-C
IHT-A
100,000
200,000
2,000,000
~350 vennero espresse con successo in
E.coli, purificate e usate per immunizzare
topi
expression
and
purification
300,000
1,900,000
400,000
1,800,000
500,000
IHT-B
1,700,000
600,000
1,600,000
purified proteins
700,000
1,500,000
800,000
1,400,000
900,000
1,300,000
1,200,000
1,000,000
1,100,000
immunizations
fHbp
NadA
NHBA
Pizza M. et al., Science 2000; Giuliani MM et al., PNAS 2005
Testate per attività
battericida
*open reading frames: parti di DNA che codifica una proteina
Componenti Antigenici di
4CMenB
Gli antigeni di 4CMenB sono importanti per la sopravvivenza e virulenza del
meningococco
•
NadA: neisserial adhesin A
– Promuove l’aderenza e l’invasione delle
cellule epiteliali umane 1-3
•
fHbp: factor H binding protein
– lega il fattore H consentendo la
sopravvivenza del batterio5,6
•
NHBA: Neisserial Heparin-Binding
Antigen
– Presente virtualmente in tutti i ceppi
– Il legame all’eparina, può aumentare la
resistenza del batterio nel siero7-9
•
NZ PorA
– Principale proteina delle Outer
Membrane Vesicles (OMV) – produce
una robusta risposta anticorpale
Precauzioni generali
 Evitare il sovraffollamento in spazi ristretti.
 Dopo contatto
stretto con un
individuo affetto
dalla malattia
meningococcica,
valutare
chemioprofilassi
e vaccinazione
Rischio per i viaggiatori
•
La vaccinazione è consigliata nei viaggiatori che si
recano nei paesi dove si verificano epidemie di
meningite meningococcica.
– I viaggiatori diretti verso paesi industrializzati
possono essere esposti a casi sporadici.
Epidemie, infezioni da meningite C si verificano
nelle collettività
– I viaggiatori che si recano nella cintura
subsahariana, possono essere esposti ad
epidemie di meningite caratterizzati da un tasso di
incidenza estremamente elevato.
• Esiste un rischio per i pellegrini che si recano alla
Mecca. La vaccinazione con il vaccino tetravalente
(A, C, Y, W-135) è attualmente obbligatoria per i
pellegrini.
Persone che potenzialmente dovrebbero essere vaccinate
con il vaccino ACWY coniugato
• I militari e la guardia nazionale;
• operatori sanitari che si recano in paesi endemici (con
particolare attenzione ai lavorano in terapia intensiva,
laboratori, reparto pediatrico);
• operatori sanitari, poliziotti e altro personale nella zona di
Mecca e Medina, nonché negli aeroporti e porti marittimi
che ricevono i pellegrini;
• partecipanti a programmi di scambio (allievi, studenti,
lavoratori espatriati) prima di soggiorni a lungo termine nei
paesi con raccomandata la vaccinazione meningococcica;
• gruppi ad alto rischio (ad esempio anziani, pazienti
immunodeficienti)
Doppia finalità
• proteggere il viaggiatore dal rischio di
contrarre malattie nei paesi endemici
• proteggere la collettività dall’importazione
di un agente infettivo in un’area geografica
ove sia presente il vettore
Entità del rischio
• Non esiste una schedula standard per la somministrazione delle
vaccinazioni ai viaggiatori
• La schedula vaccinale deve essere personalizzata in base a:
Tipologia di viaggio:
• area visitata
• prevalenza locale della patologia
• durata dell’esposizione
• stagione (periodo dell’anno)
• altitudine
• tipo di attività (occupazionale e/o
ricreativa) durante il viaggio
• stile di viaggio
•…
Tipologia di viaggiatore:
• stato immunitario
• patologie
• età
• gravidanza
• farmaci assunti
• abitudini e compliance
•…
Situazione Italiana
• In Italia i vaccino antimeningococciciche
utilizzati:
– il vaccino coniugato contro il sierotipo C
(MenC): è il più frequentemente utilizzato, si
può somministrare a partire dal terzo mese di
vita e protegge solo dal sierotipo C;
– il vaccino coniugato tetravalente (MCV4),
protegge dai sierotipi A, C, W135 e Y
• uno somministrabile a partire dai due anni
• uno a partire dai 12 mesi di vita
– Menigococco B
Situazione Italiana
• In Italia il Piano Nazionale Vaccini prevede l'utilizzo del
MenC in tutti i bambini di età compresa tra 13 e 15
mesi, in concomitanza con il vaccino MPR
• Indicata la vaccinazione per adolescenti non
precedentemente immunizzati.
• Il vaccino tetravalente coniugato (MCV4) deve essere
somministrato a chi si reca in Paesi ove sono presenti i
sierotipi di meningococco contenuti nel vaccino
• Il vaccino quadrivalente può essere effettuato anche in
Italia per chi desiderasse una protezione maggiore.
– Si può somministrare ai bambini che, pur avendo già
compiuto 2 anni, non hanno ancora effettuato il MenC,
– Ali adolescenti di età 12-16 anni come richiamo del MenC
e a completamento della copertura.
La meningite nei paesi endemici:
chi e quando vaccinare
Grazie per l’attenzione!!
Prof. Vincenzo Baldo, M.D.
Vincenzo

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