15/12/2014 BIOTECNOLOGIE MOLECOLARI E BIOINFORMATICA Systems Biology Metodi di analisi per sistemi biologici: cenni di teoria delle biforcazioni Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano Metodi di analisi • • • • • • • • • • • • Bifurcation/stability analysis Parameter sweep analysis Parameter estimation Sensitivity analysis Flux balance analysis Metabolic control analysis Principal component analysis Control theory Failure analysis Model checking Fourier/spectrum analysis … Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano 1 15/12/2014 “A geometric way of thinking” “Pictures are often more helpful than formulas for analyzing nonlinear systems. […] In all honesty, we should admit that a picture can't tell us certain quantitative things: for instance, we don't know the time at which the speed is greatest. But in many cases qualitative information is what we care about, and then pictures are fine.” (S.H. Strogatz) Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano Qualche premessa • Metodi di analisi per sistemi dinamici (equazioni differenziali non lineari) – Es. di equazione lineare: y’=ay – Es. di equazione non lineare: y’=y2, y’=cos(y) • Lotka-Volterra (modello di interazione prede/predatori): x’=ax-bxy y’=cxy-dy x = preda, y = predatore a = rate di crescita delle prede b = rate di predazione c = rate di crescita dei predatori d = rate di mortalità dei predatori Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano 2 15/12/2014 Qualche premessa • Dato un sistema di equazioni differenziali ordinarie dx1/dt=f(x1, …, xn), …, dxn/dt=f(x1, …, xn), le sue soluzioni possono essere visualizzate come traiettorie nello spazio delle fasi (a n dimensioni) con coordinate x1, …, xn Qualche premessa • Lotka-Volterra: rappresentazione della dinamica e delle corrispondenti traiettorie nello spazio delle fasi http://www.aw-bc.com/ide/idefiles/media/JavaTools/popltkvl.html Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano 3 15/12/2014 “A geometric way of thinking” • Es. x’=sin(x) – si può facilmente derivare la soluzione analitica x(t) – interpretiamo però l’equazione in termini di campo vettoriale analisi grafica delle soluzioni e del significato del sistema • t = tempo • x = posizione di una ipotetica particella che si muove lungo l’asse reale (ascisse) • x’= velocità della particella (ordinate) “A geometric way of thinking” • Campo vettoriale e punti fissi di x’=sin(x) x’>0 x’>0 x’<0 x’<0 x’>0 x’<0 x’= 0 punti fissi: stabili (attrattori) instabili (sorgenti) Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano 4 15/12/2014 “A geometric way of thinking” • Esempio: campo vettoriale e punti fissi per x’=x2-1 x’>0 x’>0 x’<0 x’= 0 Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano Classificazione dei punti fissi Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano 5 15/12/2014 Teoria delle biforcazioni ovvero: il minimo indispensabile! • Analisi dei cambiamenti qualitativi del comportamento del sistema, dovuti a piccole variazioni di uno o più parametri del sistema • Consideriamo solo biforcazioni “locali”, nell’intorno dei punti fissi, al superamento di valori critici (soglia) dei parametri: - i punti fissi possono essere creati o distrutti - la natura del punto fisso (stabile/instabile) può variare Diagramma di biforcazione della mappa logistica xn+1=rxn(1-xn) Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano Biforcazione “saddle-node” • Equazione prototipo (o forma normale): x’=r+x2 (o x’=r-x2) 2 punti fissi: uno stabile, uno instabile 1 punto fisso semi-stabile non esistono più punti fissi r=0 punto di biforcazione 6 15/12/2014 Biforcazione “saddle-node” • Diagramma di biforcazione Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano Biforcazione “saddle-node” Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano 7 15/12/2014 Biforcazione “saddle-node” • In due dimensioni: x’=μ-x2, y’=-y sella instabile Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano Biforcazione transcritica • Equazione prototipo: x’=rx-x2 2 punti fissi: uno stabile (x=0), uno instabile 1 punto fisso semi-stabile 2 punti fissi: uno stabile, uno instabile (x=0) r=0 punto di biforcazione 8 15/12/2014 Biforcazione transcritica • Diagramma di biforcazione Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano Biforcazione transcritica 9 15/12/2014 Biforcazione “pitchfork” • Comportamento tipico di sistemi fisici dotati di simmetria: Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano Biforcazione “supercritical pitchfork” • Equazione prototipo: x’=rx-x3 (simmetrica: f(x)=-f(-x)) 1 punto fisso stabile 1 punto fisso stabile ma più debole 3 punti fissi: uno instabile, due stabili (simmetrici) r=0 punto di biforcazione 10 15/12/2014 Biforcazione “supercritical pitchfork” • Diagramma di biforcazione (forward bifurcation) Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano Biforcazione “supercritical pitchfork” 11 15/12/2014 Biforcazione “supercritical pitchfork” • In due dimensioni: x’=μx-x3, y’=-y punto fisso stabile punto fisso instabile e due punti fissi stabili simmetrici Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano Biforcazione “subcritical pitchfork” • Equazione prototipo: x’=rx+x3 • Diagramma di biforcazione (backward bifurcation) Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2011-2012) - LM BMB - Università degli Studi di Milano 12 15/12/2014 Biforcazione di Hopf • Consideriamo un sistema bidimensionale con un punto fisso stabile: come si può far perdere la stabilità al variare di un parametro? – il punto fisso che perde stabilità dà origine a un ciclo limite (stabile o instabile) Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano Cicli limite • Ciclo limite = traiettoria chiusa e isolata – le traiettorie vicino al ciclo limite non sono chiuse, sono spirali che si avvicinano (ciclo stabile) o si allontanano (ciclo instabile) dalla traiettoria chiusa – N.B. fenomeni caratteristici solo dei sistemi non lineari Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano 13 15/12/2014 Biforcazione “supercritical Hopf” • Si verifica quando, al variare di un parametro, una spirale stabile (punto attrattore) cambia in una spirale instabile circondata da un ciclo limite stabile (quasi ellittico) punto fisso stabile (spirale stabile) punto fisso instabile (spirale instabile) e ciclo limite stabile Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano Biforcazione “subcritical Hopf” • Si verifica quando, al variare di un parametro, il ciclo limite instabile collassa sul punto fisso stabile, rendendolo instabile due attrattori (punto fisso stabile e ciclo limite stabile) separati da ciclo limite instabile un solo attrattore (ciclo limite stabile) Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano 14 15/12/2014 Biforcazione “subcritical Hopf” Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano Esempio 1: sistema con feedback positivo Szallasi et al. 2004 (Cap.6) 15 15/12/2014 Esempio 2: sistema attivatore-inibitore Szallasi et al. 2004 (Cap.6) Esempio 3: modello p53-Mdm2 Ciliberto et al. Cell Cycle 4:3, 2005 Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano 16 15/12/2014 Esempio 3: modello p53-Mdm2 Ciliberto et al. Cell Cycle 4:3, 2005 Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano Esempio 3: modello p53-Mdm2 • Simulazione della dinamica e biforcazioni saddle-node Ciliberto et al. Cell Cycle 4:3, 2005 Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano 17 15/12/2014 Esempio 3: modello p53-Mdm2 • Subcritical Hopf bifurcation (sinistra) e supercritical Hopf bifurcation (destra) Ciliberto et al. Cell Cycle 4:3, 2005 Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano Esempio 4: circuito genetico sintetico Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano 18 15/12/2014 Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano 19 15/12/2014 Riferimenti • S.H. Strogatz, Nonlinear dynamics and chaos: with applications to Physics, Biology, Chemistry, and Engineering. Perseus Books Publishing (1994) (Capitoli 2*, 3*, 5, 6, 8*) • Z. Szallasi, J. Stelling, V. Periwal, System modeling in cellular biology, The MIT Press (2006) (Capitolo 6) • A. Ciliberto, B. Novak, J.J. Tyson, Steady states and oscillations in the p53/Mdm2 network, Cell Cycle 4:3, e107-e112 (2005) Daniela Besozzi - Systems Biology (AA 2014-2015) - LM BMB - Università degli Studi di Milano 20
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