Allegato I Elenco dei nomi, forme farmaceutiche, dosaggi dei medicinali, vie di somministrazione, titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio negli Stati Membri 1 Medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p per uso topico Stato Titolare dell’autorizzazione membro all’immissione in UE/SEE commercio Austria Pharmazeutische Fabrik INN estradiolo Montavit GesmbH Nome di fantasia Dosaggio Forma Via di farmaceutica somministrazione Linoladiol Estradiol - 10mg/100g Emulsione Uso cutaneo, Emulsion (0.01%) vaginale Uso vaginale Montadiol 0,01 % 10mg/100g Crema Uso cutaneo, Creme (0.01%) Linoladiol N 10mg/100g Salzbergstraße 96 6067 Absam Austria Austria Pharmazeutische Fabrik estradiolo Montavit GesmbH Uso vaginale Salzbergstraße 96 6067 Absam Austria Bulgaria Dr. August Wolff GmbH&Co. estradiolo KG Arzneimittel Crema (0.01%) Uso cutaneo, Uso vaginale Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany estradiolo Repubblica Dr. August Wolff GmbH&Co. Linoladiol N 10.33mg/100g Ceca KG Arzneimittel (10mg/100g; Sudbrackstrasse 56 0.01%) Crema Uso cutaneo, Uso vaginale 33611 Bielefeld Germany Estonia Dr. August Wolff GmbH&Co. estradiolo Linoladiol N KG Arzneimittel 10mg/100g (0.01%) Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany 2 Crema Uso cutaneo, Uso vaginale Stato Titolare dell’autorizzazione membro all’immissione in UE/SEE commercio Germania Dr. August Wolff GmbH&Co. INN estradiolo Nome di fantasia Linoladiol N KG Arzneimittel Dosaggio 10mg/100g Forma Via di farmaceutica somministrazione Crema uso topico Crema Uso cutaneo, (0.01%) Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany Ungheria Dr. August Wolff GmbH&Co. estradiolo KG Arzneimittel Linoladiol 0.1 mg/g 0.1mg/g gél Uso vaginale Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany Lettonia Dr. August Wolff GmbH&Co. estradiolo KG Arzneimittel Linoladiol N 0,1 10mg/100g mg/g vaginal cream (0.01%) Linoladiol N 10mg/100g Crema vaginale Uso vaginale, topical use Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany Lituania Dr. August Wolff GmbH&Co. estradiolo KG Arzneimittel Crema (0.01%) Uso cutaneo, Uso vaginale Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany Slovacchia Dr. August Wolff GmbH&Co. estradiolo Linoladiol N KG Arzneimittel 10mg/100g (0.01%) Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany 3 Crema Uso cutaneo Medicinali contenenti estradiolo 0,005% p/p / prednisolone 0,4% p/p per uso topico Stato Titolare dell’autorizzazione membro all’immissione in UE/SEE commercio Estonia Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel INN Nome di fantasia Dosaggio estradiolo prednisolone Linoladiol HN estradiolo prednisolone Linoladiol HN estradiolo prednisolone Linoladiol-HN 0,05 0.05mg/g mg/4 mg/g cream 4 mg/g estradiolo prednisolone Linoladiol HN 0.05mg/g 0.05mg/g Forma Via di farmaceutica somministrazione Crema Uso cutaneo Crema uso topico Crema Uso cutaneo Crema Uso cutaneo 4mg/g Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany Germania Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel 0.005g/100g (0.005%) Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany Lettonia Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany Lituania Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel 4 mg/g Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany 4 Allegato II Conclusioni scientifiche e motivi della variazione dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio 5 Conclusioni scientifiche Riassunto generale della valutazione scientifica dei medicinali contenenti estradiolo ad alto dosaggio per uso topico Nel maggio 2012, la Germania (BfArM) ha richiesto la valutazione del profilo rischi/benefici generale dei medicinali contenenti estradiolo (E2) ad alto dosaggio, indicati per uso topico per il trattamento dell’atrofia vaginale (per via intravaginale e sulla cute della vulva e della vagina). La Germania ha espresso preoccupazione in merito al fatto che questi medicinali contenenti estradiolo, indicati solo per uso locale, mostrassero un’elevata concentrazione ematica all’applicazione, osservata solo con i medicinali autorizzati per l’uso sistemico. In questa procedura sono stati valutati due gruppi di medicinali, rappresentati da Linoladiol N (crema, estradiolo 0,01% p/p) e Linoladiol HN (crema, estradiolo 0,005% p/p e prednisolone 0,4% p/p). Linoladiol N e Linoladiol HN sono approvati tramite procedure nazionali in diversi Stati membri. Medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p per uso topico (Linoladiol N) Il CHMP ha tenuto conto di tutti i dati disponibili in merito a farmacocinetica, determinazione della dose, efficacia e sicurezza, inclusa la sicurezza endometriale, dei medicinali contenenti estradiolo per somministrazione intravaginale e/o somministrazione sulla cute della vulva, e anche i ben noti rischi della terapia ormonale sostitutiva (TOS) sistemica nell’indicazione terapeutica approvata. Gli studi principali a sostegno dell’applicazione intravaginale sono gli studi SCO 5109 e SCO 5174. Lo studio SCO 5109, uno studio esplorativo, monocentrico, a un unico periodo, sull’estradiolo è stato condotto per determinare la biodisponibilità dell’estradiolo da Linoladiol N in 16 donne sane in postmenopausa, di età compresa tra 45 e 70 anni. L’obiettivo primario dello studio era stimare l’entità dell’esposizione all’estradiolo dopo l’applicazione della formulazione in esame, Linoladiol N. Le variabili primarie erano l’AUC δ0-36 e la C δmax dell’estradiolo, vale a dire che l’entità dell’esposizione è stata stimata come area sotto la curva della concentrazione di estradiolo aggiustata rispetto al basale e la concentrazione plasmatica massima di estradiolo aggiustata rispetto al basale. Il valore medio dell’AUC 0-36 (1285,2 pg/ml·h) e della C max (103,5 pg/ml) indica l’esposizione sistemica all’estradiolo prodotta dalla crema intravaginale. Sono state determinate le concentrazioni sieriche di estradiolo, con i risultati principali seguenti: AUC δ0-36 aggiustata rispetto al basale 900 pg/ml h, C δmax aggiustata rispetto al basale 92,2 pg/ml. La C δmax media aggiustata (92,2 pg/ml) era pari all’89% della C max totale. Il picco di concentrazione dell’estradiolo è stato raggiunto 6 ore dopo l’applicazione (mediana). Trentasei ore dopo l’applicazione, nella maggior parte dei soggetti le concentrazioni di estradiolo erano tornate alla concentrazione basale pre-somministrazione. La concentrazione sierica di estradiolo media al basale era 11,3 pg/ml. La concentrazione sierica di estradiolo media a 36 ore, ossia l’ultimo punto temporale di prelievo dei campioni di sangue, era 10,7 pg/ml. Nello studio SCO 5174, uno studio post-autorizzativo randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, che ha esaminato l’efficacia e la sicurezza di Linoladiol N nel trattamento di 48 donne in post-menopausa con atrofia vaginale, il parametro primario in esame era l’indice di maturazione vaginale (Vaginal Maturation Index, VMI). I parametri secondari in esame comprendevano i sintomi di atrofia vaginale e pH vaginale. Con riferimento al VMI, Linoladiol N è risultato superiore al placebo in misura statisticamente significativa (VMI medio nel gruppo Linoladiol N: al basale 24,47%, al giorno 31, 64,23%; gruppo placebo: al basale 32,01%, al giorno 31 37,17%) 6 In questo studio, le concentrazioni sieriche medie di estradiolo al basale e al giorno 31 (ossia circa 36 ore dopo la somministrazione del farmaco di studio il giorno 29) erano rispettivamente 6,4 pg/ml e 15,1 pg/ml, nel gruppo Linoladiol N, e rispettivamente 4,4 pg/ml e 6,2 pg/ml, nel gruppo placebo. Non sono stati presentati studi sull’uso cutaneo di Linoladiol N nella zona genitale esterna. Il CHMP ha osservato che i dati di farmacocinetica dimostrano l’assorbimento dell’estradiolo dopo l’applicazione vaginale di Linoladiol N. Sono prevedibili effetti sistemici, poiché i livelli di estradiolo aumentano al di sopra dei livelli post-menopausali, compresi tra 10 e 20 pg/ml. 1 I livelli sistemici dell’estradiolo in questi due studi destano preoccupazione. Sulla base dello studio SCO 5109, si conclude che i livelli sierici osservati di estradiolo, somministrato due volte alla settimana, sono simili a quelli raggiunti con la terapia ormonale sostitutiva (TOS) sistemica. Inoltre, nello studio SCO 5174 si è osservato che le concentrazioni sieriche di estradiolo non erano tornate ai livelli basali circa 36 ore dopo la somministrazione di Linoladiol N. È stato eseguito un confronto dei dati di farmacocinetica con altri medicinali per applicazione locale. Il CHMP ha osservato che la dose di mantenimento raccomandata per Linoladiol N è circa 8 volte più elevata rispetto alla dose di mantenimento di estradiolo 25 mcg compresse vaginali ed estradiolo anello vaginale, e 20 volte più elevata della dose di mantenimento di estradiolo 10 mcg compresse vaginali. Il CHMP ha convenuto con il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio che non solo la dose, ma anche l’assorbimento e le concentrazioni sistemiche di estradiolo per somministrazione topica sono elementi d’interesse. È stata eseguita un’analisi storica dei dati di farmacocinetica dell’estradiolo dopo applicazione vaginale, su diversi studi pubblicati. Dei tre farmaci di confronto (compresse vaginali 10 e 25 mcg e anello vaginale) discussi, estradiolo compresse vaginali 25 mcg è associato alla più elevata esposizione sistemica all’estradiolo ed è stato confrontato con Linoladiol N. Dopo una dose singola di estradiolo compresse vaginali 25 mcg, la C max senza correzione per il basale era di 206 pmol/l, mentre la C media senza correzione per il basale durante le prime 24 ore era di 86 pmol/l, sulla base degli studi di Notelovitz (2002) e Nilsson e Heimer (1992). In confronto, dopo una dose singola di Linoladiol N, la C max senza correzione per il basale era di 393 pmol/l, mentre la C media senza correzione per il basale durante le prime 24 ore era di 178 pmol/l (Lauritzen, 1992; Göres, 1995 e Mazur, 2003). Tenendo conto dei valori corretti per il basale la C max e la C media nell’intervallo di 24 ore dopo la somministrazione del farmaco erano pari rispettivamente a 175 pmol/l e 55 pmol/l, riguardo a estradiolo compresse vaginali 25 mcg, e rispettivamente a 331 pmol/l e 120 pmol/l, riguardo a Linoladiol N. Nonostante le limitazioni dei confronti storici con altri medicinali ad applicazione locale, si può concludere che l’esposizione all’estradiolo dopo la somministrazione di Linoladiol N è notevolmente più elevata rispetto alla somministrazione di altri medicinali a base di estradiolo a più basso dosaggio per la terapia topica intravaginale. L’esposizione settimanale è più elevata per Linoladiol N rispetto ad altri medicinali e ciò solleva timori per la sicurezza, in particolare dato il potenziale di esposizione sistemica a lungo termine nella pratica clinica quotidiana. La farmacocinetica del regime posologico di Linoladiol N somministrato sulla cute della vulva non è stata studiata e, pertanto, il CHMP ha ritenuto che l’indicazione dovesse essere ristretta al solo trattamento vaginale (e non sulla cute della vulva) dopo l’insuccesso di un trattamento con estrogeni a più basso dosaggio e che la durata del trattamento 1 Clinical Gynaecologic Endocrinology and Infertility, 8e, Marc A Fritzand, Leon Speroff (Chapter 17: menopause and the peri-menopausal transition) 7 dovesse essere limitata a quattro settimane. Informazioni chiare devono essere riportate nel paragrafo relativo alla posologia. Il CHMP ha osservato che i dati a disposizione sulla sicurezza di Linoladiol sono limitati e che non vi era una valutazione prospettica della sicurezza, in particolare della sicurezza endometriale. In termini di dati di farmacovigilanza, sono stati riferiti in totale 11 casi, comprendenti segnalazioni spontanee e casi di letteratura. Tuttavia, non è possibile trarre conclusioni in merito alla sicurezza endometriale sulla base dei dati post-immissione in commercio, a causa del limitato numero di casi totali segnalati per Linoladiol N e dei casi con fattori di confondimento che riferivano eventi endometriali. Oltre ai timori per la sicurezza endometriale, i rischi noti per i medicinali contenenti estrogeni per via sistemica per la TOS sono: cancro della mammella, carcinoma dell’ovaio, tromboembolia venosa, ictus ischemico. Pertanto, il CHMP ha ritenuto necessario, dati i potenziali rischi legati a tutti i trattamenti TOS, riportare nel relativo paragrafo delle informazioni sul prodotto le informazioni sulla supervisione e sulle opportune avvertenze, ad es. su iperplasia e carcinoma endometriale, cancro della mammella e dell’ovaio. Inoltre, la limitazione a 4 settimane d’impiego di questi medicinali è giustificata dai dati clinici attualmente disponibili. Tuttavia, a causa dell’assenza, a oggi, di segnalazioni specifiche sulla sicurezza e la nota mancanza di sensibilità delle segnalazioni spontanee, sono da attendersi solo i rischi ben noti della TOS sistemica. La restrizione dell’indicazione al solo uso intravaginale (e non sulla cute della vulva) dopo l’insuccesso di un trattamento con estrogeni a più basso dosaggio, così come la limitazione della durata del trattamento, rispecchieranno più accuratamente i dati scientifici e clinici a disposizione e la conoscenza clinica attuale sull’uso dei medicinali contenenti estradiolo per somministrazione topica e di Linoladiol N. Medicinali contenenti estradiolo 0,005% p/p / prednisolone 0,4% p/p per uso topico (Linoladiol HN) Il CHMP ha tenuto conto anche dei dati disponibili per Linoladiol HN, che si limitavano per lo più a dati post-immissione in commercio. Non sono stati presentati studi clinici sulla farmacocinetica/assorbimento di estradiolo e prednisolone, sulla determinazione della dose e sull’efficacia di Linoladiol HN nelle indicazioni terapeutiche approvate. Linoladiol HN contiene sia estradiolo che prednisolone e si può prevedere un effetto antinfiammatorio del prednisolone sulla cute infiammata. Inoltre, dato il contenuto del corticosteroide prednisolone, l’uso di Linoladiol HN è raccomandato solo per la terapia a breve termine (fino a quattro settimane). Il CHMP ha ritenuto che Linoladiol HN potesse continuare a essere utilizzato nel trattamento esterno iniziale a breve termine di patologie acute e lievi della cute della zona genitale femminile esterna, caratterizzate da infiammazione, bruciore e prurito, per le quali sono indicati i corticosteroidi ad azione debole e l’estradiolo a basso dosaggio. Inoltre, deve essere aggiunto un chiaro riferimento alla popolazione di pazienti (donne in post-menopausa) a cui è destinato il trattamento. Il CHMP ha ritenuto altresì che la durata massima del trattamento dovesse continuare a essere limitata a quattro settimane e il paragrafo sulla posologia dovesse riportare informazioni chiare sul fatto che il trattamento oltre le quattro settimane non è raccomandato. Per quanto concerne l’uso di Linoladiol HN per il trattamento di lichen sclerosus genitalis, il CHMP ha osservato che, secondo la conoscenza clinica attuale sul trattamento di questa patologia, l’estradiolo non rappresenta un’opzione terapeutica. Il CHMP ha pertanto raccomandato la cancellazione di questa indicazione dalle informazioni sul prodotto. Inoltre, sebbene Linoladiol HN contenga una minore (metà) concentrazione di estrogeno rispetto a Linoladiol N, il CHMP ha ritenuto che le informazioni sul prodotto dovessero comunque riportare 8 avvertenze adeguate riguardo ai rischi della terapia ormonale sostitutiva. Si richiede il monitoraggio clinico e si deve usare cautela ad es. nelle pazienti con anamnesi positiva per tumori maligni estrogeno-dipendenti e tumori dell’utero. Si richiede vigilanza per rilevare possibili effetti indesiderati sistemici e atrofia cutanea. L’uso prolungato non è raccomandato e irritazione cutanea, ipersensibilità e perdite sono state riportate tra gli effetti indesiderati. In linea con l’attuale conoscenza scientifica, nelle informazioni sul prodotto sono stati riportati un chiarimento riguardo alla natura del principio attivo, estradiolo, come estrogeno più potente e il potenziale effetto sulla cute e informazioni genetiche. Rapporto rischi/benefici complessivo Il comitato ha concluso che il rapporto rischi/benefici dei medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p, per il trattamento esterno a breve termine dell’atrofia vaginale in pazienti in post-menopausa, quando un trattamento con estrogeni per via topica non abbia avuto successo, rimane favorevole, fatte salve le limitazioni, le avvertenze e le modifiche concordate alle informazioni sul prodotto. Il comitato ha concluso che il rapporto rischi/benefici dei medicinali contenenti estradiolo 0,005% p/p, prednisolone 0,4% p/p per uso topico, per il trattamento esterno iniziale a breve termine di patologie acute e lievi della cute della zona genitale femminile esterna, caratterizzate da infiammazione, bruciore e prurito, in pazienti in post-menopausa, per le quali sono indicati i corticosteroidi ad azione debole e l’estradiolo a basso dosaggio, rimane favorevole, fatte salve le limitazioni, le avvertenze e le modifiche concordate alle informazioni sul prodotto. Procedura di riesame In seguito all’adozione del parere del CHMP e alle raccomandazioni espresse durante la riunione del CHMP del dicembre 2013, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha presentato una richiesta di riesame solo per il medicinale Linoladiol N. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha concordato di limitare la durata massima del trattamento a quattro settimane e di limitare la via di somministrazione alla sola somministrazione intravaginale, per tenere conto dei timori riguardo ai dati sull’esposizione a lungo termine e della mancanza dei dati di studio sul trattamento della cute della vulva. Vi erano due principali punti di disaccordo con il parere del CHMP affrontati dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio nei motivi per il riesame. In primo luogo, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha dissentito dalla limitazione dell’indicazione raccomandata per Linoladiol N di “Trattamento dell’atrofia vaginale dovuta a carenza di estrogeni nelle donne in post-menopausa, dopo l’insuccesso di almeno un trattamento con estrogeni per via topica a più basso dosaggio”. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio era a favore dell’indicazione iniziale di “Trattamento dell’atrofia vaginale dovuta a carenza di estrogeni nelle donne in post-menopausa”. In secondo luogo, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio era in disaccordo con la valutazione del CHMP del profilo generale del medicinale Linoladiol N. Ha sostenuto che il profilo di farmacocinetica, l’esposizione sistemica e i rischi potenziali non devono essere valutati in relazione alla TOS sistemica, e che l’uso topico di Linoladiol N non può essere paragonato al trattamento TOS sistemico. Pertanto, non condividevano che alcune delle modifiche proposte dal CHMP fossero inserite nelle informazioni sul prodotto. Le conclusioni del CHMP su questi punti sollevati nei motivi del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio sono riportate di seguito. 9 Il CHMP ha eseguito una nuova valutazione dei dati di efficacia disponibili nell’indicazione interessata. In particolare, il CHMP ha rivalutato i dati di farmacocinetica disponibili, nonché il confronto con i trattamenti esistenti in consultazione con le linee guida internazionali. Le linee guida cliniche 2,3 propongono l’uso degli estrogeni per via topica dopo una risposta assente/inadeguata a lubrificanti/idratanti vaginali non ormonali e ad altri interventi non ormonali. I prodotti a base di un elevato dosaggio di estradiolo, come Linoladiol N, non sono specificatamente presi in considerazione in queste raccomandazioni. Gli autori dichiarano che nelle donne in postmenopausa che lamentano sintomi vaginali come unico disturbo, tali sintomi possono essere gestiti in modo sicuro ed efficace con la terapia con estrogeni a basso dosaggio, che riduce i rischi associati alla terapia ormonale sistemica a lungo termine. In termini di dati di farmacocinetica, i livelli sistemici di estradiolo sono d’interesse, a causa dei ben noti timori per la sicurezza. Durante la procedura di deferimento, è stato eseguito un confronto tra i dati di farmacocinetica disponibili per Linoladiol N e quelli di altri medicinali ad applicazione locale. In questo confronto sono stati inclusi altri tre medicinali applicati per via intravaginale: compresse vaginali da 10 mcg e 25 mcg e anello vaginale da 2 mg. Sulla base del confronto fornito dei valori di C max e C media per Linoladiol N, sembra che l’esposizione sistemica all’estradiolo allo steady state (due volte alla settimana) sia circa 2,5-3 volte più elevata rispetto alle compresse da 10 mcg e di circa il 25% più elevata per Linoladiol N crema rispetto alle compresse da 25 mcg. Nonostante le limitazioni dovute ai confronti storici, si può concludere che l’esposizione sistemica all’estradiolo osservata per Linoladiol N è più elevata rispetto a quella osservata per altri medicinali a base di estradiolo destinati all’uso topico vaginale. I livelli sistemici osservati per questo medicinale, con la somministrazione due volte alla settimana, sono paragonabili a quelli riscontrati per medicinali nell’intervallo medio del dosaggio di estradiolo. Non si sa al momento attuale se la somministrazione due volte alla settimana (con un’elevata esposizione sistemica agli estrogeni che si verifica due volte alla settimana) si traduca in un rischio inferiore rispetto alla somministrazione quotidiana, e tale eventualità rappresenta un importante motivo di preoccupazione. I dati di farmacocinetica disponibili dimostrano che l’estradiolo viene assorbito sistemicamente dopo l’applicazione intravaginale di Linoladiol N. I dati di farmacocinetica tratti dallo studio SCO 5174 indicano che le concentrazioni di estradiolo, 6 ore dopo la somministrazione (C max 92,2 pg/ml) raggiungono un picco ben al di sopra dei livelli post-menopausali raccomandati e non sono tornate ai livelli basali a 36 ore dalla somministrazione (probabili livelli minimi). Si sono anche riscontrate diminuzioni di FSH e LH, che indicano, in aggiunta, l’esistenza di una significativa esposizione sistemica. Dal momento che l’esposizione sistemica osservata per Linoladiol N è molto più elevata rispetto a quella riferita per altri medicinali contenenti estradiolo disponibili per l’uso intravaginale, limitare la durata del trattamento a quattro settimane è ritenuto un’adeguata misura di minimizzazione del rischio, dati i timori per la sicurezza esistenti e le incertezze che circondano l’esposizione sistemica dell’estradiolo correlata a questo medicinale, nella popolazione target di donne in post-menopausa. L’esposizione sistemica non è richiesta né consigliata per la terapia topica e solleva noti timori per la sicurezza, riconosciuti per la TOS sistemica. Sulla base della dose più elevata e della sostanziale esposizione sistemica all’estradiolo, dal punto di vista della sicurezza questo medicinale è paragonabile ai medicinali TOS sistemici. Poiché l’atrofia vaginale, dovuta a carenza di estrogeni, nelle donne in post-menopausa, è una condizione cronica, ci si attende una ricomparsa dei segni e dei sintomi con la sospensione della terapia topica con estrogeni. Con l’uso periodico di questo medicinale non si può 2 3 Rees et al. EMAS clinical guide: Low-dose vaginal estrogens for postmenopausal vaginal atrophy. Maturitas. 2012; 73: 171–174. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause, 2013. 20(9): 888-902 10 escludere un aumento del rischio correlato agli estrogeni. Per tale ragione, il CHMP ha raccomandato di restringere la limitazione dell’uso di questi medicinali a solo 4 settimane (senza uso ripetuto) e ha consigliato di prendere in considerazione terapie alternative non ormonali oppure a base di prodotti topici contenenti un basso dosaggio di estradiolo. nel caso in cui ricomparissero i sintomi dell’atrofia vaginale. Il comitato ha accolto l’argomentazione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio secondo cui, sebbene le attuali linee guida cliniche differenzino fra trattamenti per uso sistemico e topico a base di estrogeni, e i trattamenti topici siano chiaramente raccomandati per questa condizione clinica, esse non favoriscono una classificazione tra i diversi trattamenti topici. Pertanto, un’indicazione di seconda linea come proposta nel parere del CHMP iniziale, ossia l’uso di Linoladiol N dopo l’insuccesso del trattamento con estradiolo per uso topico a basso dosaggio, sebbene intesa, non è esplicitamente dichiarata nelle linee guida internazionali. Il comitato ha pertanto convenuto che l’indicazione potesse essere "Trattamento dell’atrofia vaginale dovuta a carenza di estrogeni nelle donne in post-menopausa”, secondo i motivi del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, fatta salva la limitazione della durata di impiego di questi medicinali a solo 4 settimane (non uso ripetuto), come sopra citato. Al fine di assicurare questa breve durata d’impiego, il CHMP ha chiesto il ritiro delle confezioni da 100 g in tutti gli Stati membri dell’UE in cui i medicinali sono autorizzati, poiché questa grande confezione di crema è ritenuta superflua in virtù delle nuove raccomandazioni per la durata d’impiego. Inoltre, per l’ulteriore minimizzazione di eventuali rischi potenziali per la sicurezza, è stato chiesto ai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio di fornire un piano dettagliato, tra cui tempistiche brevi precise sull’adattamento delle confezioni ridotte (25 g), per l’aggiunta di un applicatore nella confezione e il ritiro delle confezioni da 35 g e 50 g, in tutti gli Stati membri dell’UE in cui sono attualmente autorizzate. Valutazione rischio/beneficio complessiva Le linee guida di trattamento attuali per l’atrofia vaginale raccomandano l’uso di estrogeni vaginali locali a basso dosaggio, unitamente a lubrificanti o idratanti non ormonali. È stato dimostrato che la terapia vaginale con estrogeni produce un miglioramento dei segni e dei sintomi di atrofia vaginale. Sulla base della totalità dei dati a oggi disponibili sulla sicurezza e sull’efficacia dei medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p, il CHMP ha confermato che il rapporto rischi/benefici rimane favorevole, fatte salve le limitazioni, le avvertenze e le modifiche alle informazioni sul prodotto e le misure di minimizzazione del rischio concordate. Motivi della variazione dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio Considerato che: • il comitato ha preso in esame la procedura di cui all’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE dei medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p per uso topico, nonché i medicinali in associazione a dose fissa contenenti estradiolo 0,005% p/p con prednisolone 0,4% p/p per uso topico; • il comitato ha riesaminato tutti i dati disponibili provenienti da studi clinici, studi farmacoepidemiologici, letteratura pubblicata, esperienza post-immissione in commercio, incluse le risposte presentate dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio per iscritto e in spiegazioni verbali, sull’efficacia e sulla sicurezza di questi medicinali per uso topico; 11 • per i medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p per uso topico, il comitato ha ritenuto che, alla luce dei dati attualmente disponibili, il rapporto rischi/benefici è favorevole nell’indicazione attualmente autorizzata, fatte salve le limitazioni, le avvertenze e le altre modifiche alle informazioni sul prodotto e le ulteriori misure di minimizzazione del rischio concordate. In particolare, il trattamento riguarda l’atrofia vaginale nelle donne in post-menopausa, la durata del trattamento deve limitarsi a quattro settimane e il medicinale è destinato unicamente alla somministrazione intravaginale. Inoltre, le controindicazioni e le avvertenze sono state aggiornate per tenere conto delle linee guida internazionali e della conoscenza clinica attuale in merito alla sicurezza della TOS sistemica, soprattutto riguardo a tromboembolia e cancro della mammella e dell’endometrio, e anche della nota mancanza di sensibilità della segnalazione spontanea di eventi avversi; • al fine di assicurare che i medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p per uso topico non siano utilizzati per periodi superiori alle 4 settimane, il comitato ha imposto il ritiro delle confezioni da 100 g in tutti gli Stati membri dell’UE in cui tali medicinali sono autorizzati. Inoltre, è stato chiesto ai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio di fornire un piano dettagliato, comprendente tempistiche brevi precise sull’adattamento delle confezioni ridotte (25 g) e il ritiro delle confezioni da 35 g e 50 g, in tutti gli Stati membri dell’UE in cui sono attualmente autorizzate; • per i medicinali contenenti estradiolo 0,005% p/p con prednisolone 0,4% p/p per uso topico, il comitato ha ritenuto che, alla luce dei dati di sicurezza attualmente disponibili, questi medicinali devono essere utilizzati per il trattamento esterno iniziale a breve termine di patologie infiammatorie acute e lievi della cute della zona genitale esterna, nelle donne in postmenopausa, per le quali sono indicati i corticosteroidi ad azione debole e l’estradiolo. Sono state proposte limitazioni, avvertenze e altre modifiche alle informazioni sul prodotto, al fine di rispecchiare la conoscenza clinica attuale in merito alla sicurezza della TOS, soprattutto riguardo a tromboembolia e cancro della mammella e dell’endometrio; • il comitato è del parere che il beneficio non sia superiore al rischio nell’indicazione di lichen sclerosus genitalis per i medicinali contenenti estradiolo 0,005% p/p con prednisolone 0,4% p/p, in linea con la conoscenza clinica attuale e, pertanto, questa indicazione deve essere cancellata. Di conseguenza, il comitato ha concluso che il rapporto rischi/benefici dei medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p per uso topico, così come dei medicinali contenenti estradiolo 0,005% p/p e prednisolone 0,4% p/p per uso topico, rimane favorevole, fatte salve le variazioni dei termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio, costituite da limitazioni, avvertenze e altre modifiche alle informazioni sul prodotto, oltre alle misure di minimizzazione del rischio concordate, come pertinente. 12 Allegato III Modifiche ai paragrafi pertinenti del riassunto delle caratteristiche del prodotto e del foglio illustrativo Nota: Le modifiche ai paragrafi pertinenti del riassunto delle caratteristiche del prodotto e del foglio illustrativo sono il risultato della procedura di deferimento. Le informazioni sul prodotto possono essere successivamente aggiornate dalle autorità competenti degli Stati membri, in accordo con lo Stato membro di riferimento, come opportuno, in conformità alle procedure stabilite nel capo 4 del titolo III della direttiva 2001/83/CE. 13 Parte A. - medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p per uso topico (come da allegato I) [Le informazioni sul prodotto esistenti dovranno essere modificate (inserimento, sostituzione o cancellazione del testo, come appropriato) per rispecchiare il testo concordato riportato di seguito] I. Riassunto delle caratteristiche del prodotto Paragrafo 4.1 - Indicazioni terapeutiche [Il testo dell’indicazione deve essere cancellato e al suo posto deve essere inserito il testo seguente] Trattamento dell’atrofia vaginale dovuta a carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa. Paragrafo 4.2. Posologia e modo di somministrazione [Il testo seguente deve essere inserito in sostituzione del testo esistente di questo paragrafo] Per l’inizio e il proseguimento del trattamento dei sintomi della post-menopausa deve essere utilizzata la dose minima efficace per la durata più breve (vedere anche paragrafo 4.4). Via di somministrazione: crema per uso vaginale [nome di fantasia] deve essere applicato con un applicatore. La dose di un applicatore riempito (= 2 g di crema) è inserita la sera prima di coricarsi. Nella prima settimana di trattamento, [nome di fantasia] deve essere applicato a giorni alterni, ossia a intervalli di 48 ore, e successivamente due volte alla settimana (dose di mantenimento). Dopo ogni utilizzo l’applicatore deve essere pulito con acqua calda. Il trattamento può essere iniziato in un qualsiasi giorno. La durata massima del trattamento è 4 settimane. Non è nota la sicurezza endometriale del trattamento prolungato e di cicli di trattamento ripetuti. Poiché durante il trattamento con [nome di fantasia] si verifica un’esposizione sistemica, non è raccomandato il trattamento prolungato oltre le 4 settimane. Se i sintomi persistono oltre le 4 settimane, devono essere considerate terapie alternative. 14 Se si verifica sanguinamento inatteso, il trattamento con [nome di fantasia] deve essere sospeso fino a quando non ne sia stata chiarita la causa (vedere paragrafo 4.4 sulla sicurezza endometriale). Se si dimentica una dose, la dose dev’essere assunta non appena la paziente se ne ricorda. Deve essere evitata l’applicazione di una dose doppia. L’esperienza nel trattamento di donne di età superiore a 65 anni è limitata. Paragrafo 4.3. Controindicazioni [Il testo seguente deve essere inserito in sostituzione del testo esistente di questo paragrafo] [nome di fantasia] non deve essere usato nei casi seguenti: - cancro della mammella accertato, pregresso o sospetto - tumori maligni estrogeno-dipendenti (ad esempio cancro dell’endometrio) accertati o sospetti - sanguinamento genitale non diagnosticato - iperplasia endometriale non trattata - tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) pregressa o in atto - disturbi trombofilici accertati (ad esempio deficit di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere paragrafo 4.4) - malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (ad esempio angina, infarto del miocardio) - epatopatia acuta, o anamnesi positiva per epatopatia se i test di funzionalità epatica non sono tornati nella norma - ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti - porfiria. Paragrafo 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego [Tutto il testo attuale in questo paragrafo deve essere cancellato e sostituito dal testo sotto riportato] Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere iniziata solo per i sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi, si deve eseguire un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici a cadenza almeno annuale e la TOS deve essere continuata solo fintanto che il beneficio supera il rischio. [nome di fantasia] non deve essere usato in pazienti trattate con TOS sistemica. 15 Durante il trattamento con [nome di fantasia], dopo ogni applicazione si ha un aumento transitorio dei livelli plasmatici di estradiolo, al di sopra dell’intervallo fisiologico delle donne in post-menopausa. Pertanto, per motivi di sicurezza, la durata massima del trattamento è limitata a 4 settimane. Si richiede vigilanza al fine di rilevare possibili effetti sistemici. Esame medico/follow-up Prima di iniziare o riprendere una terapia ormonale, si deve eseguire un’anamnesi personale e familiare completa. L’esame obiettivo (incluso l’esame pelvico e mammario) deve essere guidato da tale anamnesi e dalle controindicazioni e avvertenze per l’uso. Durante il trattamento si raccomandano controlli periodici, di frequenza e natura adeguate al singolo caso. Le donne devono essere informate in merito a quali alterazioni della mammella segnalare al medico o all’infermiere. Gli esami diagnostici, comprendenti strumenti di imaging adeguati, ad esempio la mammografia, devono essere eseguiti in conformità alle prassi di screening attualmente accettate, modificate secondo le esigenze cliniche individuali. Il profilo farmacocinetico di [nome di fantasia] evidenzia un assorbimento sistemico dell’estradiolo durante il trattamento, in concentrazioni che sono transitoriamente al di sopra dei livelli post-menopausali (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, trattandosi di un medicinale per TOS, occorre considerare quanto segue: Condizioni cliniche che richiedono osservazione Se una qualsiasi delle condizioni cliniche seguenti è presente, si è verificata in precedenza e/o si è aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere tenuta sotto attenta osservazione. Va considerato che queste condizioni cliniche possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento estrogenico, in particolare: - leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi - fattori di rischio per disturbi tromboembolici (vedere di seguito) - fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad esempio ereditarietà di primo grado per cancro della mammella - ipertensione - epatopatie (ad esempio adenoma epatico) - diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare - colelitiasi - emicrania o cefalea (grave) - lupus eritematoso sistemico - anamnesi positiva per iperplasia endometriale (vedere di seguito) - epilessia - asma - otosclerosi 16 Durante il trattamento con [nome di fantasia], dopo ogni applicazione si ha un aumento transitorio dei livelli plasmatici di estradiolo, al di sopra dell’intervallo fisiologico delle donne in post-menopausa. Pertanto, per motivi di sicurezza, la durata massima del trattamento è limitata a 4 settimane. Si richiede vigilanza al fine di rilevare possibili effetti sistemici. [nome di fantasia] non deve essere usato in pazienti trattate con TOS sistemica. Motivi per un’immediata sospensione della terapia La terapia deve essere sospesa nel caso in cui si rilevi una controindicazione e nelle situazioni seguenti: - ittero o deterioramento della funzione epatica - aumento significativo della pressione arteriosa - nuova insorgenza di cefalea emicranica - gravidanza Iperplasia e carcinoma endometriali Le donne con utero intatto che presentano sanguinamento anomalo di eziologia sconosciuta, o le donne con utero intatto trattate in precedenza con estrogeni non contrastati devono essere sottoposte a un attento esame, al fine di escludere iperstimolazione/tumore maligno dell’endometrio prima di iniziare il trattamento con [nome di fantasia]. Nelle donne con utero intatto, il rischio d’iperplasia e carcinoma endometriali aumenta quando gli estrogeni vengono somministrati in monoterapia per periodi prolungati. L’aumento del rischio di cancro dell’endometrio segnalato tra le utilizzatrici di soli estrogeni sistemici è da 2 a 12 volte superiore rispetto a chi non ne fa uso, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni. Dopo l’interruzione del trattamento, il rischio rimane elevato per almeno 10 anni. La sicurezza endometriale dell’uso prolungato (più di un anno) o ripetuto di estrogeni locali somministrati per via vaginale è incerta. Pertanto, prima di ripetere un ciclo di trattamento di 4 settimane con [nome di fantasia], il trattamento deve essere rivisto, tenendo in particolare considerazione gli eventuali sintomi d’iperplasia o carcinoma endometriale. Se in qualsiasi momento della terapia compaiono sanguinamento o spotting, deve esserne ricercata la causa, anche con biopsia endometriale, al fine di escludere un tumore maligno dell’endometrio. La paziente deve essere avvisata di contattare il medico nel caso in cui si verifichino sanguinamento o spotting durante il trattamento con [nome di fantasia]. La stimolazione con estrogeni non contrastati può provocare una trasformazione premaligna o maligna nei foci residui di endometriosi. Si consiglia pertanto cautela nell’utilizzo di questo medicinale in donne sottoposte a isterectomia a causa di endometriosi, soprattutto se è accertata la presenza di endometriosi residua. Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto come queste stime si applicano al trattamento locale. 17 Cancro della mammella Le evidenze generali suggeriscono un aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne che seguono una TOS estroprogestinica combinata ed eventualmente anche una TOS a base di soli estrogeni, dipendente dalla durata di assunzione della TOS estroprogestinica. La sperimentazione Women's Health Initiative (WHI) non ha rilevato aumenti del rischio di cancro della mammella in donne isterectomizzate che utilizzano una TOS a base di soli estrogeni. Gli studi osservazionali hanno riferito per lo più un lieve aumento del rischio di diagnosi di cancro della mammella, sostanzialmente inferiore a quello rilevato nelle utilizzatrici di estroprogestinici combinati. Il rischio in eccesso diventa evidente nell’arco di alcuni anni di utilizzo, ma ritorna ai livelli iniziali entro alcuni anni (al massimo cinque) dall’interruzione del trattamento. Non è certa una relazione tra rischio di cancro della mammella e terapia estrogenica locale vaginale. La TOS, in particolare il trattamento estroprogestinico combinato, aumenta la densità delle immagini alla mammografia, che può influire negativamente sul rilevamento radiologico del cancro della mammella. Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto come queste stime si applicano al trattamento locale. Cancro delle ovaie Il cancro delle ovaie è molto più raro del cancro della mammella. L’uso prolungato (almeno 5-10 anni) di medicinali per la TOS a base di soli estrogeni è stato associato a un lieve aumento del rischio di carcinoma delle ovaie. Alcuni studi, inclusa la sperimentazione WHI, suggeriscono che l’uso a lungo termine di TOS combinata può provocare un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8). Non è certa una relazione tra rischio di cancro delle ovaie e terapia estrogenica locale vaginale. Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto come queste stime si applicano al trattamento locale. Tromboembolia venosa La TOS è associata a un rischio da 1,3 a 3 volte maggiore di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), come trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di TOS rispetto ai successivi. Le pazienti con stati trombofilici accertati hanno un maggiore rischio di TEV e la TOS può aumentare tale rischio. La TOS è pertanto controindicata in tali pazienti (vedere paragrafo 4.3). I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono uso di estrogeni, età avanzata, intervento chirurgico maggiore, immobilità prolungata, obesità (Indice di Massa Corporea, IMC > 30 kg/m2), gravidanza/periodo post-parto, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Non esiste un parere unanime sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV. Non è certa una relazione tra tromboembolia venosa e terapia estrogenica locale vaginale. 18 Come per tutti i pazienti in fase postoperatoria, devono essere prese in considerazione misure profilattiche al fine di prevenire la TEV dopo l’intervento. Se dopo l’intervento chirurgico in elezione è prevista un’immobilizzazione prolungata, si raccomanda di interrompere provvisoriamente la TOS 4-6 settimane prima. Il trattamento non deve essere ripreso fino alla completa mobilizzazione della paziente. Nelle donne senza anamnesi personale di TEV, ma con un parente di primo grado con una storia di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un’attenta consulenza in merito alle sue limitazioni (solo una percentuale di difetti trombofilici viene individuata con lo screening). Se s’individua un difetto trombofilico correlato a trombosi nei familiari o se il difetto è “grave” (ad esempio deficit di antitrombina, di proteina S o di proteina C o una combinazione di difetti), la TOS è controindicata. Le donne già in trattamento cronico con anticoagulanti richiedono un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio dell’uso della TOS. Se si sviluppa TEV dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvisate di contattare immediatamente il medico se avvertono un potenziale sintomo tromboembolico (ad esempio edema doloroso ad una gamba, dolore improvviso al torace, dispnea). Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto come queste stime si applicano al trattamento locale. Coronaropatia Gli studi controllati randomizzati non hanno evidenziato una protezione dall’infarto del miocardio nelle donne, con o senza coronaropatia in atto, trattate con estroprogestinici combinati o con soli estrogeni. I dati controllati randomizzati non hanno rilevato un aumento del rischio di coronaropatia in donne isterectomizzate che seguono una terapia a base di soli estrogeni. Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto come queste stime si applicano al trattamento locale. Ictus ischemico La terapia con estroprogestinici combinati e con soli estrogeni è associata a un aumento fino a 1,5 volte del rischio d’ictus ischemico. Il rischio relativo non varia con l’età o con il tempo intercorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio d’ictus al basale dipende in larga misura dall’età, il rischio generale d’ictus nelle donne che seguono la TOS aumenta con l’età. Non è certa una relazione tra ictus ischemico e terapia estrogenica locale vaginale a basso dosaggio. Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto come queste stime si applicano al trattamento locale. Altre condizioni cliniche Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi; pertanto, le pazienti con disfunzione cardiaca o renale devono essere tenute sotto attenta osservazione. Le donne con ipertrigliceridemia preesistente devono essere seguite attentamente durante la terapia sostitutiva estrogenica o la TOS, poiché con la terapia estrogenica sono stati segnalati 19 rari casi di forti aumenti dei trigliceridi plasmatici, con conseguente pancreatite, in questa condizione clinica. Non è certa una relazione tra ipertrigliceridemia preesistente e terapia estrogenica locale vaginale a basso dosaggio. Gli estrogeni aumentano i livelli di globulina legante la tiroxina (TBG), provocando un aumento dei livelli totali di ormone tiroideo in circolazione (misurato come iodio legato alle proteine (PBI)), dei livelli di T4 (metodo su colonna o dosaggio radioimmunologico) o dei livelli di T3 (mediante dosaggio radioimmunologico). L’uptake su resina di T3 diminuisce, rispecchiando l’innalzamento della TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 libere sono invariate. Possono risultare aumentati i valori sierici di altre proteine di legame, come globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), che determinano un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono invariate. È possibile l’aumento di altre proteine plasmatiche (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-1antitripsina, ceruloplasmina). La TOS non migliora la funzione cognitiva. Vi sono alcune evidenze, derivate dalla sperimentazione WHI, di un aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano la TOS combinata prolungata o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni di età. Dopo l’uso di sostanze ormonali, come quelle contenute in [nome di fantasia], sono stati osservati rari casi di tumori epatici benigni, e casi ancora più rari di tumori epatici maligni, che hanno provocato casi isolati di emorragia intra-addominale potenzialmente letale. Se si verificano disturbi dell’addome superiore gravi, epatomegalia o segni di emorragia intraaddominale, nella diagnosi differenziale si deve considerare la possibilità di tumore epatico. Nota: L’applicatore intravaginale può causare lievi traumi locali, soprattutto nelle donne con grave atrofia vaginale. [nome di fantasia] non deve essere usato immediatamente prima di un rapporto sessuale o come lubrificante, al fine di evitare possibili effetti indesiderati nel partner. L’uso di [nome di fantasia] insieme a prodotti a base di lattice (ad esempio profilattici, diaframma) può ridurre la funzionalità di tali prodotti, riducendone l’affidabilità poiché [nome di fantasia] contiene eccipienti (altri componenti, in particolare stearati). L’alcol cetilstearilico può causare irritazione cutanea locale (ad esempio dermatite da contatto). Paragrafo 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione [Tutto il testo attuale in questo paragrafo deve essere cancellato e sostituito dal testo sotto riportato] Le interazioni di [nome di fantasia] con altri medicinali non sono state studiate. Tuttavia, il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per indurre gli enzimi di metabolizzazione, nello specifico enzimi del citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e antinfettivi (ad esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). 20 Ritonavir e nelfinavir, sebbene noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà d’induzione se usati in concomitanza con ormoni steroidei. I preparati vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni. Dal punto di vista clinico, un aumento del metabolismo degli estrogeni può portare a una riduzione dell’effetto e ad alterazioni del profilo di sanguinamento uterino. Paragrafo 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo e il testo esistente cancellato] Gravidanza [nome di fantasia] non è indicato durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con [nome di fantasia], il trattamento deve essere sospeso immediatamente. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici condotti finora, relativamente all’esposizione fetale involontaria agli estrogeni, non indicano un effetto teratogeno o fetotossico. Allattamento [nome di fantasia] non deve essere usato durante l’allattamento. Paragrafo 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo e il testo esistente cancellato] È improbabile che [nome di fantasia] abbia effetto sulla vigilanza o sulla coordinazione. Paragrafo 4.8. Effetti indesiderati [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo e il testo esistente cancellato] Esperienza post-immissione in commercio Sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati in relazione a [nome di fantasia]: Classificazione Non comune per sistemi e organi (≥ 1/1000, < 1/100) Molto raro (< 1/10000) (MedDRA) 21 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one Irritazione locale lieve, transitoria (ad esempio prurito, bruciore) Lieve secrezione Reazione cutanea d’ipersensibilità (eczema da contatto allergico) Le seguenti reazioni avverse sono state associate alla terapia estrogenica per via orale e/o transdermica (effetto della classe). Classificazione per sistemi e organi Comune ≥ 1/100, < 1/10 (≥ 1%, <10%) Non comune > 1/1 000, < 1/100 (> 0,1%, < 1%) Infezioni e infestazioni Vaginite, inclusa candidosi vaginale Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi psichiatrici Depressione Alterazioni della libido, disturbi dell’umore Patologie del sistema nervoso Capogiri, cefalea, emicrania, ansia Patologie dell’occhio Intolleranza alle lenti a contatto Patologie vascolari Trombosi venosa, embolia polmonare Patologie gastrointestinali Nausea, gonfiore addominale, dolore addominale Patologie epatobiliari Colecistopatia 22 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia Cloasma/melasma, irsutismo, prurito, rash Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgie, crampi alla gamba Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Sanguinamento uterino anomalo (emorragia da rottura/spotting), dolore mammario, dolorabilità mammaria, aumento del volume mammario, secrezione mammaria, leucorrea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Esami diagnostici Edema Variazioni ponderali (aumento o diminuzione), aumento dei trigliceridi Rischio di cancro della mammella - Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto come queste stime si applicano al trattamento locale. Nelle donne che seguono una terapia estroprogestinica combinata da più di 5 anni è stato segnalato un aumento fino a due volte del rischio di diagnosi di cancro della mammella. - Qualsiasi aumento del rischio nelle donne sottoposte a terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore a quello osservato nelle donne che utilizzano estroprogestinici combinati. - Il livello di rischio dipende dalla durata d’uso (vedere paragrafo 4.4). - I risultati della più grande sperimentazione randomizzata controllata verso placebo (Women Health Initiative, WHI) e del più grande studio epidemiologico (Million Women Study, MWS) sono presentati di seguito. Studio MWS (Million Women Study) – Rischio supplementare stimato di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo Intervallo di età Casi aggiuntivi ogni Rapporto dei rischi Casi aggiuntivi ogni (anni) 1000 utilizzatrici di 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 TOS in 5 anni (IC al anni* 95%) TOS a base di soli estrogeni 50 – 65 9 – 12 1,2 1 – 2 (0 – 3) Estroprogestinici combinati 23 Intervallo di età (anni) Casi aggiuntivi ogni Rapporto dei rischi Casi aggiuntivi ogni 1000 utilizzatrici di 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 TOS in 5 anni (IC al anni* 95%) 50 – 65 9 – 12 1,7 6 (5 – 7) * Tratto dai tassi di incidenza al basale nei paesi sviluppati. # Rapporto dei rischi generale. Il rapporto dei rischi non è costante, ma aumenta con la durata d’uso Nota: poiché l’incidenza di fondo del cancro della mammella è diversa nei vari paesi dell’UE, anche il numero di casi supplementari di tale tipo di cancro varierà proporzionalmente. Studi WHI (Women Health Initiative) statunitensi - Rischio supplementare di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo Intervallo di età Incidenza ogni Rapporto dei rischi e Casi aggiuntivi ogni (anni) 1 000 donne nel IC al 95% 1000 utilizzatrici di braccio placebo TOS in 5 anni (IC al nell’arco di 5 anni* 95%) CEE solo estrogeni 50 – 79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)* CEE+MPA estrogeni e progestinici $ 50 – 79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9) * Studio WHI in donne senza utero, che non ha dimostrato un aumento del rischio di cancro della mammella $ Quando l’analisi è stata ristretta alle donne che non avevano usato la TOS prima dello studio, non si è evidenziato alcun aumento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era più elevato rispetto alle donne che non ne avevano fatto uso Iperplasia e carcinoma endometriali Nelle donne con utero intatto, il rischio d’iperplasia e carcinoma endometriali aumenta quando gli estrogeni vengono somministrati in monoterapia per periodi prolungati. Vedere paragrafi 4.2 e 4.4. Cancro delle ovaie Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto come queste stime si applicano al trattamento locale. L’uso prolungato di TOS a base di soli estrogeni e di estroprogestinici combinati è stato associato a un lieve aumento del rischio di cancro delle ovaie. Nello studio MWS 5 anni di TOS hanno prodotto un caso aggiuntivo ogni 2 500 utilizzatrici. Rischio di tromboembolia venosa Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto come queste stime si applicano al trattamento locale. La TOS è associata a un rischio relativo da 1,3 a 3 volte maggiore di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), come trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di terapia ormonale (vedere paragrafo 4.4). I risultati degli studi WHI vengono presentati di seguito: 24 Studi WHI – Rischio aggiuntivo di TEV nel corso di 5 anni di utilizzo Intervallo di età Incidenza ogni 1 000 Rapporto dei rischi e Casi aggiuntivi (anni) donne nel braccio IC al 95% ogni 1000 placebo nell’arco di utilizzatrici 5 anni Solo estrogeni per via orale* 50 – 59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 – 10) Estroprogestinici combinati per via orale 50 – 59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 –13) * Studio nelle donne senza utero Rischio di coronaropatia Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto come queste stime si applicano al trattamento locale. Il rischio di coronaropatia aumenta leggermente nelle donne di età superiore a 60 anni che utilizzano una TOS estroprogestinica combinata (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto come queste stime si applicano al trattamento locale. L’uso di una terapia a base di soli estrogeni e di estrogeni + progestinici è associata a un aumento fino a 1,5 volte del rischio relativo d’ictus ischemico. Il rischio d’ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS. Questo rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata di utilizzo; tuttavia, poiché il rischio di ictus al basale dipende in larga misura dall’età, il rischio generale di ictus nelle donne che seguono una TOS aumenta con l’età, vedere paragrafo 4.4. Studi WHI combinati – Rischio aggiuntivo d’ictus ischemico* nell’arco di 5 anni di utilizzo Intervallo di età (anni) Incidenza ogni 1000 donne nel braccio placebo nell’arco di 5 anni Rapporto dei rischi e IC al 95% Casi aggiuntivi ogni 1000 utilizzatrici nell’arco di 5 anni 50 – 59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 – 5) * Non è stata effettuata alcuna differenziazione tra ictus ischemico ed emorragico Altre reazioni avverse sono state segnalate in associazione al trattamento estroprogestinico. Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica e non è nota la loro eventuale applicazione ai trattamenti locali: - patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare - probabile demenza al di sopra dei 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4) 25 - colecistopatia Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V*. [*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.] Paragrafo 4.9. Sovradosaggio [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. L’eventuale paragrafo esistente deve essere cancellato]. Dopo la somministrazione accidentale o intenzionale di grandi quantità di [nome di fantasia] possono verificarsi effetti indesiderati, quali disturbi gastrointestinali, nausea, ecc. Il trattamento è sintomatico. Paragrafo 5.1. Proprietà farmacodinamiche […] [Il testo seguente deve essere cancellato da questo paragrafo] Come il suo principio attivo, [nome di fantasia] contiene 17ß-estradiolo, un ormone sessuale naturale, a una concentrazione dello 0,01%. L’estradiolo è l’estrogeno naturale più potente con azione a livello intracellulare. Oltre ai tipici effetti ormonali durante il periodo riproduttivo, l’estradiolo produce inoltre effetti caratteristici sulla cute. A una concentrazione di ≥ 0,01% circa per via topica o sistemica, l’estradiolo dilata i capillari e favorisce la perfusione ematica generale. Gli estrogeni stimolano la proliferazione delle cellule epiteliali nella zona genitale e nel tratto urinario, oltre ad aumentare la sintesi del collagene nella cute. Analogamente ad altri ormoni steroidei, l’estradiolo agisce direttamente sulle informazioni genetiche (DNA) tramite recettori specifici. Pertanto, l’estradiolo ha un effetto sulla trascrizione (sintesi di RNA) e stimola quindi la sintesi di specifiche proteine. Inoltre, l’estradiolo ha effetti non genomici rapidi (trasduzione del segnale). [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo]. Il principio attivo, 17β-estradiolo sintetico, è identico dal punto di vista chimico e biologico all’estradiolo endogeno umano. 26 Il 17β-estradiolo endogeno induce e mantiene le caratteristiche sessuali femminili primarie e secondarie. L’effetto biologico del 17β-estradiolo si esplica attraverso una serie di recettori degli estrogeni specifici. Il complesso dei recettori steroidei si lega al DNA delle cellule e induce la sintesi di proteine specifiche. La maturazione dell’epitelio vaginale dipende dagli estrogeni. Gli estrogeni aumentano il numero di cellule superficiali e intermedie e riducono il numero di cellule basali nello striscio vaginale. Gli estrogeni mantengono il pH vaginale nell’intervallo della norma (4,5), potenziando la normale flora batterica. Paragrafo 5.2. Proprietà farmacocinetiche [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. L’eventuale paragrafo esistente deve essere cancellato]. Dopo l’applicazione vaginale, l’estradiolo viene assorbito dall’epitelio vaginale ed entra nella circolazione sanguigna in concentrazioni provvisoriamente superiori all’intervallo postmenopausale. Dopo la somministrazione in dose singola di 2 g di [nome di fantasia], equivalenti a 200 µg di 17β-estradiolo (E2), sono stati determinati i valori seguenti: AUC δ0-∞ = 887,5 pg/ml*h; AUC δ0-tz = 799,5 pg/ml*h; C δmax = 86,2 pg/ml. La media geometrica dell’emivita di E2 era pari a 5,05 ore, con un’elevata variabilità interindividuale. In un altro studio, le concentrazioni sieriche medie di estradiolo al basale e al giorno 31 (ossia circa 36 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio il giorno 29) erano rispettivamente 6,4 pg/ml e 15,1 pg/ml, nel gruppo trattato con [nome di fantasia], e rispettivamente 4,4 pg/ml e 6,2 pg/ml, nel gruppo trattato con placebo. L’estradiolo viene metabolizzato rapidamente nel fegato e nel tratto intestinale in estrone e successivamente in estriolo. La conversione dell’estradiolo in estriolo è irreversibile. Oltre il 95% dell’estriolo viene escreto nelle urine, principalmente sotto forma di glucuronidi. Paragrafo 5.3. Dati preclinici di sicurezza [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. L’eventuale paragrafo esistente deve essere cancellato]. Il 17β-estradiolo è una sostanza ben nota. Gli studi preclinici non hanno fornito dati aggiuntivi di rilievo per la sicurezza clinica, oltre a quelli già inclusi in altri paragrafi dell’RCP. Paragrafo 6.5. Natura e contenuto del contenitore [Il testo seguente deve essere cancellato da questo paragrafo] […] e uso cutaneo nella zona genitale esterna. 27 II. Foglio illustrativo [Le informazioni sul prodotto esistenti dovranno essere modificate (inserimento, sostituzione o cancellazione del testo, come appropriato) per rispecchiare il testo concordato riportato di seguito] 1. Che cos’è [nome di fantasia] e a cosa serve [Tutto il testo seguente deve essere cancellato da questo paragrafo] [nome di fantasia] è una crema contenente estradiolo per uso vaginale. [nome di fantasia] è utilizzato: per il trattamento dei disturbi atrofici della vagina e della vulva dovuti a carenza di estrogeni, ad esempio vaginite atrofica, problemi durante il coito, stenosi (restringimento) vaginale, atrofia vulvare con bruciore e prurito [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo]. [nome di fantasia] è una crema per uso vaginale che contiene estradiolo. – L’estradiolo è un ormone sessuale femminile. – Appartiene a un gruppo di ormoni chiamati estrogeni. – È esattamente identico all’estradiolo prodotto dalle ovaie nelle donne. [nome di fantasia] appartiene a un gruppo di medicinali chiamati terapia ormonale sostitutiva (TOS). È usata per alleviare i sintomi della menopausa nella vagina, come secchezza o irritazione. In termini medici, ciò si definisce “atrofia vaginale”. È causata da un calo dei livelli di estrogeni nell’organismo, un fenomeno naturale dopo la menopausa. [nome di fantasia] agisce sostituendo gli estrogeni che vengono di norma prodotti nelle donne dalle ovaie. Viene inserito in vagina, in modo tale che l’ormone sia rilasciato dove è necessario. Ciò può alleviare il fastidio vaginale. 2. Prima di usare [nome di fantasia] [Il testo attualmente esistente deve essere cancellato da questo paragrafo e sostituito dal testo sotto riportato]. Durante il trattamento con [nome di fantasia], dopo ogni applicazione si ha un aumento transitorio della quantità di estradiolo nel sangue, al di sopra dell’intervallo fisiologico delle donne in post-menopausa. Pertanto, per motivi di sicurezza, non deve usare [nome di fantasia] per più di 4 settimane. Non usi [nome di fantasia] se utilizza altri medicinali per la TOS, come compresse, cerotti o gel a base di estrogeni per il trattamento delle vampate o la prevenzione dell’osteoporosi. 28 Storia medica e controlli regolari L’uso della TOS comporta rischi che devono essere considerati nel decidere se iniziare o continuare il trattamento con [nome di fantasia]. Prima di iniziare (o riprendere) la TOS, il medico le chiederà informazioni sulla sua storia medica personale e familiare. Il medico potrà decidere di eseguire un esame obiettivo, che potrebbe comprendere un esame del seno e/o un esame interno, se necessario. Si sottoponga a uno screening del seno regolarmente, secondo le raccomandazioni del medico. Non usi [nome di fantasia] - se è allergica (ipersensibile) all’estradiolo o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6 Altre informazioni) se ha o ha avuto in passato, o se si sospetta che lei abbia, un cancro al seno se ha o ha avuto in passato, o se si sospetta che lei abbia, un cancro sensibile agli estrogeni, come il cancro del rivestimento dell’utero (endometrio) se ha sanguinamento vaginale inspiegabile se presenta un eccessivo ispessimento del rivestimento dell’utero (iperplasia endometriale), non trattato se ha o avuto in passato un coagulo di sangue in una vena (trombosi), ad esempio nelle gambe (trombosi venosa profonda), o nei polmoni (embolia polmonare) se ha un disturbo della coagulazione del sangue (come carenza di proteina C, di proteina S o di antitrombina) se ha o avuto di recente una malattia causata da coaguli di sangue nelle arterie, come infarto cardiaco, ictus o angina se ha o avuto in passato una malattia del fegato e i test della funzione del fegato non sono tornati nella norma se ha un raro problema del sangue chiamato “porfiria”, che viene trasmesso per via familiare (ereditario). Se una qualsiasi delle condizioni sopra citate compare per la prima volta durante l’uso di [nome di fantasia], smetta subito di utilizzarlo e consulti immediatamente il medico. Faccia particolare attenzione con [nome di fantasia] Informi il medico prima di iniziare il trattamento se ha o ha avuto in passato uno dei problemi seguenti. In tale caso, dovrà recarsi dal medico più spesso per i controlli. [nome di fantasia] è destinato al trattamento locale a breve termine (4 settimane) nella vagina e l’assorbimento nel sangue è limitato. È quindi meno probabile che le condizioni elencate di seguito si aggravino o si ripresentino durante il trattamento con [nome di fantasia]. - Asma Epilessia Diabete Calcoli biliari 29 - Pressione sanguigna alta Emicrania o mal di testa intenso Un disturbo del fegato, come un tumore benigno del fegato Crescita al di fuori dell’utero del rivestimento dell’utero (endometriosi) o precedenti di crescita eccessiva del rivestimento dell’utero (iperplasia endometriale) Una malattia che colpisce il timpano e l’udito (otosclerosi) Una malattia del sistema immunitario che colpisce diversi organi (lupus eritematoso sistemico, LES) Aumento del rischio di sviluppare un cancro sensibile agli estrogeni (come l’avere una madre, sorella o nonna che ha avuto un cancro al seno) Aumento del rischio di sviluppare coaguli di sangue (vedere “Coaguli di sangue in una vena (trombosi)”) Fibromi all’interno dell’utero Livello molto alto di grassi nel sangue (trigliceridi) Ritenzione di liquidi dovuta a problemi al cuore o ai reni. Non usi [nome di fantasia] se utilizza altri medicinali per la TOS, come compresse, cerotti o gel a base di estrogeni per il trattamento delle vampate o la prevenzione dell’osteoporosi. Interrompa il trattamento con [nome di fantasia] e consulti immediatamente il medico Se nota uno dei sintomi seguenti quando utilizza la TOS: - mal di testa simili a emicranie che compaiono per la prima volta - ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi (ittero). Questi possono esseri segni di una malattia del fegato. - Un forte aumento della pressione sanguigna (i sintomi potrebbero essere mal di testa, stanchezza, capogiri) - Una qualsiasi delle condizioni citate nel paragrafo “Non usi [nome di fantasia]” Se inizia una gravidanza Se nota segni di un coagulo di sangue, come: - gonfiore doloroso e rossore delle gambe dolore improvviso al torace difficoltà di respirazione Per maggiori informazioni, vedere il paragrafo “Coaguli di sangue in una vena (trombosi)”. I rischi seguenti valgono per i medicinali TOS che circolano nel sangue. Non è noto come tali rischi si applichino ai trattamenti somministrati per via locale, come [nome di fantasia]. TOS e cancro Ispessimento eccessivo del rivestimento dell’utero (iperplasia endometriale) e cancro del rivestimento dell’utero (cancro dell’endometrio) L’assunzione di TOS a base di soli estrogeni per un lungo periodo può aumentare il rischio di sviluppare un cancro del rivestimento dell’utero (l’endometrio). Non è certo se l’uso 30 prolungato (più di un anno) o ripetuto di medicinali a base di estrogeni locali somministrati per via vaginale comporti un rischio simile. La comparsa di sanguinamento da rottura o perdite di sangue scuro non rappresenta in genere motivo di preoccupazione; tuttavia, dovrà prendere un appuntamento con il medico. Potrebbe essere un segno di un ispessimento dell’endometrio. Cancro al seno Le prove suggeriscono che l’assunzione di TOS a base di estroprogestinici combinati ed eventualmente anche a base di soli estrogeni aumenta il rischio di cancro al seno. Il rischio aggiuntivo dipende dalla durata di assunzione della TOS. Il rischio aggiuntivo diventa evidente nel giro di alcuni anni. Tuttavia, ritorna ai livelli normali entro alcuni anni (al massimo 5) dall’interruzione del trattamento. Per le donne che hanno subito l’asportazione dell’utero e che utilizzano TOS a base di soli estrogeni da 5 anni, si evidenzia un aumento scarso o nullo del rischio di cancro al seno. Confronto Nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che non seguono la TOS, in media da 9 a 14 donne su mille ricevono una diagnosi di cancro al seno nell’arco di 5 anni. Nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che seguono la TOS estroprogestinica nell’arco di 5 anni, vi saranno da 13 a 20 casi su 1000 utilizzatrici (ossia 4-6 casi in più). Esegua un controllo regolare del seno. Consulti il medico se nota cambiamenti, quali: - pelle a buccia d’arancia cambiamenti nel capezzolo noduli visibili o palpabili Cancro delle ovaie Il cancro delle ovaie è raro. Un lieve aumento del rischio di cancro delle ovaie è stato segnalato nelle donne che seguono la TOS per almeno 5-10 anni. Nelle donne di età compresa tra 50 e 69 anni che non seguono la TOS, in media circa 2 donne su 1 000 ricevono una diagnosi di cancro delle ovaie nell’arco di un periodo di 5 anni. Nelle donne che seguono la TOS da 5 anni, vi saranno da 2 a 3 casi ogni utilizzatrici (ossia fino a 1 caso in più). Effetto della TOS sul cuore e sulla circolazione Coaguli di sangue in una vena (trombosi) Il rischio che si formino coaguli di sangue nelle vene è da 1,3 a 3 volte più alto nelle donne che seguono la TOS rispetto alle donne che non ne fanno uso, soprattutto durante il primo anno di trattamento. I coaguli di sangue possono essere gravi e, se uno di essi si sposta verso i polmoni, può causare dolore al torace, affanno, svenimento o anche la morte. Esiste una maggiore probabilità di sviluppare un coagulo di sangue nelle vene con l’aumentare dell’età e nel caso di una qualsiasi delle condizioni seguenti. Informi il medico se rientra in una di queste situazioni: 31 - non è in grado di camminare per un lungo periodo a causa di un importante intervento chirurgico, di una lesione o di una malattia è gravemente sovrappeso (Indice di Massa Corporea, IMC > 30 kg/m2) ha un problema di coagulazione del sangue che necessita di trattamento a lungo termine con un medicinale utilizzato per prevenire la formazione di coaguli di sangue se uno dei suoi parenti stretti ha avuto in passato un coagulo di sangue nella gamba, nel polmone o in un altro organo ha il lupus eritematoso sistemico (LES) ha il cancro. Per i segni di un coagulo di sangue, vedere “Interrompa il trattamento con [nome di fantasia] e consulti immediatamente il medico”. Confronto Osservando le donne intorno ai 50 anni che non seguono la TOS, nell’arco di 5 anni si prevede, in media, che da 4 a 7 donne su 1 000 sviluppino un coagulo di sangue in una vena. Nelle donne intorno ai 50 anni che seguono la TOS estroprogestinica da più di 5 anni, vi saranno da 9 a 12 casi su 1000 utilizzatrici (ossia 5 casi in più). Nelle donne intorno ai 50 anni che hanno subito l’asportazione dell’utero e seguono la TOS a base di soli estrogeni da più di 5 anni, vi saranno da 5 a 8 casi su 1000 utilizzatrici (ossia 1 caso in più). Malattia del cuore (infarto cardiaco) Non vi sono prove che la TOS prevenga un infarto cardiaco. Le donne di età superiore a 60 anni che seguono la TOS estroprogestinica hanno una probabilità leggermente maggiore di sviluppare una malattia del cuore, rispetto alle donne che non fanno uso della TOS. Per le donne che hanno subito l’asportazione dell’utero e che utilizzano la TOS a base di soli estrogeni, non vi è un aumento del rischio di sviluppare una malattia del cuore. Ictus Il rischio di avere un ictus è circa 1,5 volte più alto in chi segue la TOS rispetto a chi non ne fa uso. Il numero di casi di ictus in più dovuti all’uso di la TOS aumenta con l’età. Confronto Osservando le donne intorno ai 50 anni che non seguono la TOS, si prevede, in media, che 8 donne su 1 000 abbiano un ictus nell’arco di 5 anni. Nelle donne intorno ai 50 anni che seguono la TOS, vi saranno 11 casi su 1000 utilizzatrici nell’arco di 5 anni (ossia 3 casi in più). Altre condizioni cliniche La TOS non previene la perdita di memoria. Vi sono alcune prove di un maggiore rischio di perdita della memoria nelle donne che iniziano la TOS dopo i 65 anni di età. Chieda consiglio al medico. 32 Nota L’alcol cetilstearilico può causare irritazione locale della pelle (ad esempio dermatite da contatto). Non usi [nome di fantasia] immediatamente prima di un rapporto sessuale o come lubrificante, al fine di evitare possibili effetti indesiderati nel partner. Faccia particolare attenzione quando usa [nome di fantasia] insieme a prodotti a base di lattice (ad esempio profilattici, diaframma), perché contiene eccipienti (altri componenti, in particolare stearati) che possono ridurre la funzionalità di tali prodotti, rendendoli meno affidabili . Se la pelle della vagina è molto vulnerabile, faccia attenzione quando inserisce l’applicatore in vagina. Uso di altri medicinali Le interazioni di [nome di fantasia] con altri medicinali non sono state studiate. Gravidanza e allattamento [nome di fantasia] è destinato esclusivamente all’uso nelle donne in post-menopausa. Se inizia una gravidanza, interrompa il trattamento con [nome di fantasia] e contatti il medico. [nome di fantasia] non deve essere usato durante l’allattamento. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari Nessun effetto noto. 3. Come usare [nome di fantasia] [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo e l’eventuale testo esistente cancellato] Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni riportate in questo foglio illustrativo. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista. Istruzioni di dosaggio, modo e durata di somministrazione A meno che non abbia ricevuto istruzioni diverse dal medico per l’uso di [nome di fantasia], si applicano le informazioni seguenti. Segua sempre le istruzioni per l’uso; in caso contrario, [nome di fantasia] potrebbe non agire correttamente. Come usare [nome di fantasia] [nome di fantasia] è una crema per uso vaginale. L’esperienza nel trattamento di donne di età superiore a 65 anni è limitata. Può iniziare a utilizzare [nome di fantasia] in qualsiasi giorno sia comodo per lei. 33 [nome di fantasia] deve essere applicato con un applicatore. Inserisca il contenuto di 1 applicatore riempito (= 2 g di crema) la sera prima di coricarsi. Nella prima settimana di trattamento, [nome di fantasia] deve essere applicato a giorni alterni, ossia a intervalli di 48 ore, e successivamente due volte alla settimana (dose di mantenimento). Dopo ogni utilizzo l’applicatore deve essere pulito con acqua calda. Il trattamento non deve superare le 4 settimane. Non usi l’eventuale contenuto residuo dopo aver completato il ciclo di trattamento. [In questo paragrafo viene inserito l’uso della crema con l’applicatore. Questa parte del paragrafo 3 non è stata modificata durante la presente procedura] […] [Il testo seguente deve essere inserito dopo il paragrafo “Pulire l’applicatore dopo l’uso”] Nel caso in cui l’applicatore sia danneggiato, non lo utilizzi e informi il produttore. Per quanto tempo deve continuare a usare [nome di fantasia]? [nome di fantasia] non deve essere usato per più di 4 settimane. Non è noto se il trattamento prolungato o cicli ripetuti di trattamento causino un ispessimento del rivestimento dell’utero (iperplasia endometriale) e cancro dell’utero (cancro dell’endometrio). Pertanto, il trattamento prolungato oltre le 4 settimane non è raccomandato. Se i sintomi di atrofia vaginale persistono oltre le 4 settimane, devono essere considerate terapie alternative. Consulti il medico. Se ha emorragia (sanguinamento) o perdite di sangue scuro (macchie), interrompa il trattamento con [nome di fantasia]. Di solito ciò non rappresenta motivo di preoccupazione; tuttavia, dovrà prendere un appuntamento con il medico. Se usa più [nome di fantasia] di quanto deve Se usa troppo [nome di fantasia] in una sola occasione, possono verificarsi effetti indesiderati, quali nausea. Consulti il medico o il farmacista. Se dimentica di usare [nome di fantasia] Non usi una dose doppia di [nome di fantasia] per compensare la dimenticanza della dose. Continui il trattamento come al solito. Se interrompe il trattamento con [nome di fantasia] Il medico le spiegherà gli effetti dell’interruzione del trattamento e quando interromperlo. Discuterà inoltre con lei altre possibilità di trattamento. 34 4. Possibili effetti indesiderati [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo e l’eventuale testo esistente cancellato] Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Per esprimere la frequenza di effetti indesiderati si utilizzano le seguenti categorie: Molto comune: Comune: Non comune: Raro: Molto raro: Non nota: più di 1 paziente trattato su 10 da 1 a 10 pazienti trattati su 100 da 1 a 10 pazienti trattati su 1000 da 1 a 10 pazienti trattati su 10000 meno di 1 paziente trattato su 10000 la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili Non comune: possono verificarsi lieve irritazione locale passeggera (ad esempio prurito, bruciore) e lieve secrezione. Molto raro: reazioni allergiche. I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi con il trattamento con estrogeni per via orale e/o transdermica: - Malattia della cistifellea - Vari disturbi della pelle: o alterazione del colore della pelle, in particolare del viso o del collo, nota come “macchie della gravidanza” (cloasma) o noduli rossastri dolorosi sulla pelle (eritema nodoso) o eruzione cutanea con arrossamento o piaghe a forma di bersaglio (eritema multiforme) Comune Depressione, perdita dei capelli, dolore alle articolazioni, crampi alle gambe, sanguinamento uterino anomalo, dolore al seno, dolorabilità del seno, ingrossamento del seno, secrezione mammaria, aumento o perdita di peso, aumento dei grassi nel sangue (trigliceridi) Non comune Vaginite, comprendente infezione dei genitali causata da un fungo, alterazioni dell’impulso sessuale, disturbi dell’umore, capogiri, mal di testa, emicrania, ansia, intolleranza alle lenti a contatto, coaguli di sangue in una vena (trombosi), nausea, gonfiore addominale, dolore addominale, irsutismo, prurito, eruzione cutanea, edema. Anche i seguenti eventi avversi sono stati associati alla terapia con estrogeni per via orale e/o transdermica: - cancro al seno - iperplasia e carcinoma endometriali - cancro delle ovaie 35 - coaguli di sangue nelle vene delle gambe o dei polmoni (tromboembolia venosa) malattia del cuore ictus probabile perdita di memoria se la terapia ormonale sostitutiva viene iniziata a un’età superiore ai 65 anni Per maggiori informazioni su questi effetti indesiderati, vedere il paragrafo 2 Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al <medico> <o><,> <al farmacista> <o all’infermiere>. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V*. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale. [*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.] Se uno degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista. 36 Parte B. - Medicinali contenenti estradiolo 0,005% p/p / prednisolone 0,4% p/p [Le informazioni sul prodotto esistenti dovranno essere modificate (inserimento, sostituzione o cancellazione del testo, come appropriato) per rispecchiare il testo concordato riportato di seguito] I. Riassunto delle caratteristiche del prodotto Paragrafo 4.1 - Indicazioni terapeutiche [Il testo dell’indicazione deve essere cancellato e al suo posto deve essere inserito il testo seguente] Per il trattamento esterno iniziale a breve termine di patologie acute e lievi della cute della zona genitale femminile esterna, caratterizzate da infiammazione, bruciore e prurito, per le quali sono indicati i corticosteroidi ad azione debole e l’estradiolo, nelle pazienti in postmenopausa. Paragrafo 4.2. Posologia e modo di somministrazione [Il testo seguente deve essere inserito, in sostituzione del testo esistente, nel paragrafo pertinente] [nome di fantasia] (circa 1 cm di crema) viene applicato in strato sottile con le dita, una volta al giorno, sulle aree cutanee interessate della zona genitale femminile esterna massaggiando delicatamente. La dose massima è di una volta al giorno. [nome di fantasia] non deve essere applicato per via intravaginale o su altre parti della zona genitale interna. Nella maggior parte dei casi, [nome di fantasia] è utilizzato per 2-3 settimane. L’applicazione oltre le 4 settimane non è raccomandata, a causa della potenziale esposizione sistemica all’estradiolo durante il trattamento. Inoltre, a causa del corticosteroide prednisolone contenuto in [nome di fantasia], con l’uso prolungato potrebbe verificarsi atrofia cutanea, aumentando ulteriormente l’esposizione sistemica all’estradiolo. [Il testo seguente deve essere cancellato da questo paragrafo] Il medico deciderà la durata del trattamento e l’eventuale necessità di un ulteriore trattamento con una crema a base di estradiolo ad alto dosaggio, priva di corticosteroidi, o con una crema priva di principi attivi. [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo] [nome di fantasia] non deve essere usato nei bambini o negli adolescenti. 37 Paragrafo 4.3. Controindicazioni [Questo paragrafo deve contenere tutto il testo seguente] [nome di fantasia] non deve essere usato nei casi seguenti: - ipersensibilità nota all’estradiolo, al prednisolone, all’alcol cetilstearilico o ad uno qualsiasi degli eccipienti di [nome di fantasia] tumori benigni o maligni estrogeno-dipendenti (ad esempio leiomioma dell’utero, cancro dell’endometrio) accertati o sospetti anamnesi positiva per tumori maligni estrogeno-dipendenti sanguinamento genitale non specificato iperplasia endometriale non trattata patologie cutanee nella zona genitale esterna, causate da infezioni batteriche, micotiche o virali Paragrafo 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. Il testo esistente pertinente deve essere modificato di conseguenza] La terapia con [nome di fantasia] deve essere somministrata solo unitamente al monitoraggio clinico. Se si verifica sanguinamento genitale inatteso, il trattamento deve essere interrotto e deve esserne ricercata la causa, anche con ecografia vaginale e biopsia endometriale, al fine di escludere un’iperplasia o un tumore maligno dell’endometrio. La stimolazione con estrogeni non contrastati può provocare una trasformazione premaligna nei foci residui di endometriosi. Si consiglia pertanto cautela nell’utilizzo di questo medicinale in donne sottoposte a isterectomia a causa di endometriosi, soprattutto se è accertata la presenza di endometriosi residua. [Il testo seguente deve essere cancellato da questo paragrafo] [nome di fantasia] può essere utilizzato solo con particolare cautela, dopo un’attenta valutazione clinica dei rischi e dei benefici, nei seguenti casi: - anamnesi positiva per tumori maligni estrogeno-dipendenti tumori dell’utero (leiomioma, mioma uterino) L’uso prolungato di [nome di fantasia] su aree estese può essere effettuato solo con particolare cautela, dopo un’attenta valutazione clinica dei rischi e dei benefici, nei casi di: - endometriosi. [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. Il testo esistente pertinente deve essere modificato di conseguenza] [nome di fantasia] non deve essere usato immediatamente prima di un rapporto sessuale o come lubrificante. [Il testo seguente deve essere cancellato da questo paragrafo] 38 Durante l’uso prolungato, si richiede vigilanza al fine di rilevare possibili effetti sistemici. Per precauzione, [nome di fantasia] non può essere usato nei bambini o negli adolescenti. Paragrafo 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo] Non ci sono dati disponibili. [Il testo seguente deve essere cancellato da questo paragrafo] Nessuna nota. Paragrafo 4.8. Effetti indesiderati [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. Il testo esistente pertinente deve essere modificato di conseguenza] Si richiede vigilanza per rilevare possibili effetti indesiderati sistemici e atrofia cutanea. L’uso particolarmente prolungato (> 4 settimane) non è pertanto raccomandato. Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Non comune (≥ 1/1000, < 1/100) Molto raro (< 1/10000) Patologie sistemiche e condizioni riguardanti la sede di somministrazione Irritazione cutanea lieve, transitoria (ad esempio bruciore, eritema) Reazione cutanea di ipersensibilità (eczema da contatto allergico) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Spotting […] [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo]. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V*. [*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.] 39 Paragrafo 5.1. Proprietà farmacodinamiche […] Estradiolo [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. Il testo esistente pertinente deve essere modificato di conseguenza] Come principio attivo, [nome di fantasia] contiene 17ß-estradiolo (0,005%). L’estradiolo è l’estrogeno naturale più potente con azione a livello intracellulare. [Tutto il testo seguente deve essere cancellato da questo paragrafo] Oltre ai tipici effetti ormonali durante il periodo riproduttivo, concentrazioni più elevate di estradiolo producono inoltre effetti caratteristici sulla cute. A una concentrazione di ≥ 0,01% circa per via topica o sistemica, l’estradiolo dilata i capillari e favorisce la perfusione ematica generale. Gli estrogeni stimolano la proliferazione delle cellule epiteliali nella zona genitale e nel tratto urinario, oltre ad aumentare la sintesi del collagene nella cute. Analogamente ad altri ormoni steroidei, dopo la somministrazione sistemica, l’estradiolo agisce direttamente sulle informazioni genetiche (DNA) tramite recettori specifici. Pertanto, l’estradiolo ha un effetto sulla trascrizione (sintesi di RNA) e stimola quindi la sintesi di specifiche proteine. Inoltre, l’estradiolo ha effetti non genomici rapidi (trasduzione del segnale). […] Prednisolone [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. Il testo esistente pertinente deve essere modificato di conseguenza] Secondo il sistema di classificazione standard attuale per i corticosteroidi topici, ossia debole (I), moderatamente potente (II), potente (III) e molto potente (IV), il prednisolone – strettamente correlato all’idrocortisone naturale (= cortisolo) – appartiene al primo gruppo. Pertanto, il prednisolone è particolarmente adatto per il trattamento delle dermatosi infiammatorie in zone problematiche, avendo deboli proprietà antinfiammatorie, antiallergiche e antipruriginose. Paragrafo 5.2. Proprietà farmacocinetiche Estradiolo [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. Il testo esistente pertinente deve essere modificato di conseguenza] Non sono stati eseguiti studi sull’assorbimento dermico nell’ambito della zona genitale femminile interna dell’estradiolo derivato da [nome di fantasia]. […] 40 II. Foglio illustrativo [Le informazioni sul prodotto esistenti dovranno essere modificate (inserimento, sostituzione o cancellazione del testo, come appropriato) per rispecchiare il testo concordato riportato di seguito] 1. CHE COS’È [nome di fantasia] E A Cosa Serve [nome di fantasia] è un medicinale che contiene estradiolo e prednisolone. Indicazioni terapeutiche (aree di utilizzo): [Il testo dell’indicazione deve essere cancellato e al suo posto deve essere inserito il testo seguente] Per il trattamento esterno iniziale a breve termine di malattie acute e lievi della cute della zona genitale femminile esterna, caratterizzate da infiammazione, bruciore e prurito, per le quali sono indicati i corticosteroidi ad azione debole e l’estradiolo, nelle donne dopo la menopausa. [Il testo seguente deve essere cancellato] [nome di fantasia] crema è usato nelle donne per il trattamento dei disturbi atrofici della vulva, dovuti a carenza di estrogeni, e per lichen sclerosus (segni cutanei cronici con prurito) sui genitali esterni. 2. PRIMA DI USARE [nome di fantasia] Non usi [nome di fantasia] [Questo paragrafo deve contenere solo tutto il testo seguente] − se ha un’allergia (ipersensibilità) accertata all’estradiolo, al prednisolone, all’alcol cetilstearilico o ad uno qualsiasi degli altri componenti di [nome di fantasia] − se ha un tumore benigno o maligno sensibile agli estrogeni, come fibromi all’interno dell’utero o uterini o cancro del rivestimento dell’utero, o se si sospetta che lei abbia un tale tipo di tumore − se ha sviluppato in passato tumori maligni sensibili agli estrogeni − se ha sanguinamento vaginale inspiegabile − se ha un’iperplasia endometriale non trattata (un ispessimento del rivestimento dell’utero) − se ha malattie della pelle nella zona genitale esterna, causate da infezioni batteriche, micotiche o virali 41 Faccia particolare attenzione con [nome di fantasia] [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. Il testo esistente pertinente deve essere modificato di conseguenza] − Deve usare [nome di fantasia] solo sotto controllo medico. In particolare, se compare sanguinamento genitale inatteso, deve interrompere il trattamento con [nome di fantasia] e consultare il medico − se soffre o ha sofferto in passato di endometriosi e si è sottoposta a isterectomia (asportazione dell’utero) − se utilizza [nome di fantasia] insieme a prodotti a base di lattice (ad esempio profilattici, diaframma). Questo medicinale contiene componenti inattivi (in particolare stearati) che possono ridurre la funzionalità di tali prodotti, rendendoli meno affidabili. − Non deve usare [nome di fantasia] immediatamente prima di un rapporto sessuale o come lubrificante. [Il testo seguente deve essere cancellato] Durante l’uso prolungato, deve controllare la comparsa di possibili effetti sistemici (che interessano l’intero organismo). Per precauzione, [nome di fantasia] non può essere usato nei bambini o negli adolescenti. […] 3. COME USARE [nome di fantasia] […] [Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. Il testo esistente pertinente deve essere modificato di conseguenza] [nome di fantasia] viene applicato in strato sottile (una striscia di pomata lunga circa 1 cm), una volta al giorno, con le dita sulle aree della pelle interessate della zona genitale femminile esterna massaggiando delicatamente. [nome di fantasia] non deve essere applicato per via intravaginale o su altre parti della zona genitale interna. La dose massima è una volta al giorno. Nella maggior parte dei casi, [nome di fantasia] è utilizzato per 2-3 settimane. L’uso oltre le 4 settimane non è raccomandato. [Il testo seguente deve essere cancellato] Il medico deciderà per quanto tempo dovrà utilizzare la crema e se è necessario un ulteriore trattamento con una crema a base di estradiolo ad alto dosaggio, priva di corticosteroidi, o con una crema non contenente principi attivi. 42 [Deve essere inserito il testo seguente] [nome di fantasia] non deve essere usato nei bambini o negli adolescenti. […] 4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI […] [Il testo seguente deve essere cancellato] In caso di uso prolungato (oltre le 4 settimane), deve controllare la comparsa di possibili effetti indesiderati sistemici (ad esempio dolore al torace) e atrofia della pelle. […] [Deve essere inserito il testo seguente] Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al <medico> <o><,> <al farmacista> <o all’infermiere>. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V*. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale. [*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.] 43 Allegato IV Condizioni delle autorizzazioni all’immissione in commercio 44 Condizioni delle autorizzazioni all’immissione in commercio Le autorità nazionali competenti degli Stati membri o degli Stati membri di riferimento, se del caso, assicureranno che i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio provvedano a soddisfare le condizioni seguenti: Condizioni Data Per i medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p per uso topico La durata massima del ciclo di trattamento con medicinali contenenti estradiolo 0.01% p/p per uso topico è limitata a 4 settimane (non Entro 3 mesi dalla uso ripetuto). Pertanto, le confezioni da 100 g devono essere ritirate decisione della da tutti gli Stati membri dell’UE in cui sono attualmente autorizzate. Commissione Per i medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p per uso topico Poiché la durata massima di un ciclo di trattamento con medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p per uso topico è limitata a 4 settimane (non uso ripetuto), i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio devono fornire un piano dettagliato, comprendente tempistiche brevi precise sull’adattamento delle confezioni ridotte (25 g) e il ritiro delle confezioni da 35 g e 50 g, in tutti gli Stati membri dell’UE in cui sono attualmente autorizzate. 45 Entro 3 mesi dalla decisione della Commissione
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