Allegato I
Elenco dei nomi, forme farmaceutiche, dosaggi dei medicinali, vie di
somministrazione, titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio
negli Stati Membri
1
Medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p per uso topico
Stato
Titolare dell’autorizzazione
membro
all’immissione in
UE/SEE
commercio
Austria
Pharmazeutische Fabrik
INN
estradiolo
Montavit GesmbH
Nome di fantasia
Dosaggio
Forma
Via di
farmaceutica
somministrazione
Linoladiol Estradiol -
10mg/100g
Emulsione
Uso cutaneo,
Emulsion
(0.01%)
vaginale
Uso vaginale
Montadiol 0,01 %
10mg/100g
Crema
Uso cutaneo,
Creme
(0.01%)
Linoladiol N
10mg/100g
Salzbergstraße 96
6067 Absam
Austria
Austria
Pharmazeutische Fabrik
estradiolo
Montavit GesmbH
Uso vaginale
Salzbergstraße 96
6067 Absam
Austria
Bulgaria
Dr. August Wolff GmbH&Co.
estradiolo
KG Arzneimittel
Crema
(0.01%)
Uso cutaneo,
Uso vaginale
Sudbrackstrasse 56
33611 Bielefeld
Germany
estradiolo
Repubblica
Dr. August Wolff GmbH&Co.
Linoladiol N
10.33mg/100g
Ceca
KG Arzneimittel
(10mg/100g;
Sudbrackstrasse 56
0.01%)
Crema
Uso cutaneo,
Uso vaginale
33611 Bielefeld
Germany
Estonia
Dr. August Wolff GmbH&Co.
estradiolo
Linoladiol N
KG Arzneimittel
10mg/100g
(0.01%)
Sudbrackstrasse 56
33611 Bielefeld
Germany
2
Crema
Uso cutaneo,
Uso vaginale
Stato
Titolare dell’autorizzazione
membro
all’immissione in
UE/SEE
commercio
Germania
Dr. August Wolff GmbH&Co.
INN
estradiolo
Nome di fantasia
Linoladiol N
KG Arzneimittel
Dosaggio
10mg/100g
Forma
Via di
farmaceutica
somministrazione
Crema
uso topico
Crema
Uso cutaneo,
(0.01%)
Sudbrackstrasse 56
33611 Bielefeld
Germany
Ungheria
Dr. August Wolff GmbH&Co.
estradiolo
KG Arzneimittel
Linoladiol 0.1 mg/g
0.1mg/g
gél
Uso vaginale
Sudbrackstrasse 56
33611 Bielefeld
Germany
Lettonia
Dr. August Wolff GmbH&Co.
estradiolo
KG Arzneimittel
Linoladiol N 0,1
10mg/100g
mg/g vaginal cream
(0.01%)
Linoladiol N
10mg/100g
Crema vaginale
Uso vaginale,
topical use
Sudbrackstrasse 56
33611 Bielefeld
Germany
Lituania
Dr. August Wolff GmbH&Co.
estradiolo
KG Arzneimittel
Crema
(0.01%)
Uso cutaneo,
Uso vaginale
Sudbrackstrasse 56
33611 Bielefeld
Germany
Slovacchia
Dr. August Wolff GmbH&Co.
estradiolo
Linoladiol N
KG Arzneimittel
10mg/100g
(0.01%)
Sudbrackstrasse 56
33611 Bielefeld
Germany
3
Crema
Uso cutaneo
Medicinali contenenti estradiolo 0,005% p/p / prednisolone 0,4% p/p per uso topico
Stato
Titolare dell’autorizzazione
membro
all’immissione in
UE/SEE
commercio
Estonia
Dr. August Wolff GmbH&Co.
KG Arzneimittel
INN
Nome di fantasia
Dosaggio
estradiolo
prednisolone
Linoladiol HN
estradiolo
prednisolone
Linoladiol HN
estradiolo
prednisolone
Linoladiol-HN 0,05
0.05mg/g
mg/4 mg/g cream
4 mg/g
estradiolo
prednisolone
Linoladiol HN
0.05mg/g
0.05mg/g
Forma
Via di
farmaceutica
somministrazione
Crema
Uso cutaneo
Crema
uso topico
Crema
Uso cutaneo
Crema
Uso cutaneo
4mg/g
Sudbrackstrasse 56
33611 Bielefeld
Germany
Germania
Dr. August Wolff GmbH&Co.
KG Arzneimittel
0.005g/100g
(0.005%)
Sudbrackstrasse 56
33611 Bielefeld
Germany
Lettonia
Dr. August Wolff GmbH&Co.
KG Arzneimittel
Sudbrackstrasse 56
33611 Bielefeld
Germany
Lituania
Dr. August Wolff GmbH&Co.
KG Arzneimittel
4 mg/g
Sudbrackstrasse 56
33611 Bielefeld
Germany
4
Allegato II
Conclusioni scientifiche e motivi della variazione dei termini delle
autorizzazioni all’immissione in commercio
5
Conclusioni scientifiche
Riassunto generale della valutazione scientifica dei medicinali contenenti estradiolo ad alto
dosaggio per uso topico
Nel maggio 2012, la Germania (BfArM) ha richiesto la valutazione del profilo rischi/benefici generale
dei medicinali contenenti estradiolo (E2) ad alto dosaggio, indicati per uso topico per il trattamento
dell’atrofia vaginale (per via intravaginale e sulla cute della vulva e della vagina). La Germania ha
espresso preoccupazione in merito al fatto che questi medicinali contenenti estradiolo, indicati solo per
uso locale, mostrassero un’elevata concentrazione ematica all’applicazione, osservata solo con i
medicinali autorizzati per l’uso sistemico.
In questa procedura sono stati valutati due gruppi di medicinali, rappresentati da Linoladiol N (crema,
estradiolo 0,01% p/p) e Linoladiol HN (crema, estradiolo 0,005% p/p e prednisolone 0,4% p/p).
Linoladiol N e Linoladiol HN sono approvati tramite procedure nazionali in diversi Stati membri.
Medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p per uso topico (Linoladiol N)
Il CHMP ha tenuto conto di tutti i dati disponibili in merito a farmacocinetica, determinazione della
dose, efficacia e sicurezza, inclusa la sicurezza endometriale, dei medicinali contenenti estradiolo per
somministrazione intravaginale e/o somministrazione sulla cute della vulva, e anche i ben noti rischi
della terapia ormonale sostitutiva (TOS) sistemica nell’indicazione terapeutica approvata.
Gli studi principali a sostegno dell’applicazione intravaginale sono gli studi SCO 5109 e SCO 5174.
Lo studio SCO 5109, uno studio esplorativo, monocentrico, a un unico periodo, sull’estradiolo è stato
condotto per determinare la biodisponibilità dell’estradiolo da Linoladiol N in 16 donne sane in postmenopausa, di età compresa tra 45 e 70 anni. L’obiettivo primario dello studio era stimare l’entità
dell’esposizione all’estradiolo dopo l’applicazione della formulazione in esame, Linoladiol N.
Le variabili primarie erano l’AUC δ0-36 e la C δmax dell’estradiolo, vale a dire che l’entità dell’esposizione è
stata stimata come area sotto la curva della concentrazione di estradiolo aggiustata rispetto al basale e
la concentrazione plasmatica massima di estradiolo aggiustata rispetto al basale.
Il valore medio dell’AUC 0-36 (1285,2 pg/ml·h) e della C max (103,5 pg/ml) indica l’esposizione sistemica
all’estradiolo prodotta dalla crema intravaginale. Sono state determinate le concentrazioni sieriche di
estradiolo, con i risultati principali seguenti: AUC δ0-36 aggiustata rispetto al basale 900 pg/ml h, C δmax
aggiustata rispetto al basale 92,2 pg/ml. La C δmax media aggiustata (92,2 pg/ml) era pari all’89% della
C max totale.
Il picco di concentrazione dell’estradiolo è stato raggiunto 6 ore dopo l’applicazione (mediana).
Trentasei ore dopo l’applicazione, nella maggior parte dei soggetti le concentrazioni di estradiolo erano
tornate alla concentrazione basale pre-somministrazione. La concentrazione sierica di estradiolo media
al basale era 11,3 pg/ml. La concentrazione sierica di estradiolo media a 36 ore, ossia l’ultimo punto
temporale di prelievo dei campioni di sangue, era 10,7 pg/ml.
Nello studio SCO 5174, uno studio post-autorizzativo randomizzato, in doppio cieco, controllato verso
placebo, a gruppi paralleli, che ha esaminato l’efficacia e la sicurezza di Linoladiol N nel trattamento di
48 donne in post-menopausa con atrofia vaginale, il parametro primario in esame era l’indice di
maturazione vaginale (Vaginal Maturation Index, VMI). I parametri secondari in esame comprendevano
i sintomi di atrofia vaginale e pH vaginale. Con riferimento al VMI, Linoladiol N è risultato superiore al
placebo in misura statisticamente significativa (VMI medio nel gruppo Linoladiol N: al basale 24,47%,
al giorno 31, 64,23%; gruppo placebo: al basale 32,01%, al giorno 31 37,17%)
6
In questo studio, le concentrazioni sieriche medie di estradiolo al basale e al giorno 31 (ossia circa
36 ore dopo la somministrazione del farmaco di studio il giorno 29) erano rispettivamente 6,4 pg/ml e
15,1 pg/ml, nel gruppo Linoladiol N, e rispettivamente 4,4 pg/ml e 6,2 pg/ml, nel gruppo placebo.
Non sono stati presentati studi sull’uso cutaneo di Linoladiol N nella zona genitale esterna.
Il CHMP ha osservato che i dati di farmacocinetica dimostrano l’assorbimento dell’estradiolo dopo
l’applicazione vaginale di Linoladiol N. Sono prevedibili effetti sistemici, poiché i livelli di estradiolo
aumentano al di sopra dei livelli post-menopausali, compresi tra 10 e 20 pg/ml. 1
I livelli sistemici dell’estradiolo in questi due studi destano preoccupazione. Sulla base dello studio SCO
5109, si conclude che i livelli sierici osservati di estradiolo, somministrato due volte alla settimana,
sono simili a quelli raggiunti con la terapia ormonale sostitutiva (TOS) sistemica. Inoltre, nello studio
SCO 5174 si è osservato che le concentrazioni sieriche di estradiolo non erano tornate ai livelli basali
circa 36 ore dopo la somministrazione di Linoladiol N.
È stato eseguito un confronto dei dati di farmacocinetica con altri medicinali per applicazione locale. Il
CHMP ha osservato che la dose di mantenimento raccomandata per Linoladiol N è circa 8 volte più
elevata rispetto alla dose di mantenimento di estradiolo 25 mcg compresse vaginali ed estradiolo
anello vaginale, e 20 volte più elevata della dose di mantenimento di estradiolo 10 mcg compresse
vaginali.
Il CHMP ha convenuto con il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio che non solo la
dose, ma anche l’assorbimento e le concentrazioni sistemiche di estradiolo per somministrazione topica
sono elementi d’interesse. È stata eseguita un’analisi storica dei dati di farmacocinetica dell’estradiolo
dopo applicazione vaginale, su diversi studi pubblicati. Dei tre farmaci di confronto (compresse vaginali
10 e 25 mcg e anello vaginale) discussi, estradiolo compresse vaginali 25 mcg è associato alla più
elevata esposizione sistemica all’estradiolo ed è stato confrontato con Linoladiol N. Dopo una dose
singola di estradiolo compresse vaginali 25 mcg, la C max senza correzione per il basale era di
206 pmol/l, mentre la C media senza correzione per il basale durante le prime 24 ore era di 86 pmol/l,
sulla base degli studi di Notelovitz (2002) e Nilsson e Heimer (1992). In confronto, dopo una dose
singola di Linoladiol N, la C max senza correzione per il basale era di 393 pmol/l, mentre la C media senza
correzione per il basale durante le prime 24 ore era di 178 pmol/l (Lauritzen, 1992; Göres, 1995 e
Mazur, 2003).
Tenendo conto dei valori corretti per il basale la C max e la C media nell’intervallo di 24 ore dopo la
somministrazione del farmaco erano pari rispettivamente a 175 pmol/l e 55 pmol/l, riguardo a
estradiolo compresse vaginali 25 mcg, e rispettivamente a 331 pmol/l e 120 pmol/l, riguardo a
Linoladiol N.
Nonostante le limitazioni dei confronti storici con altri medicinali ad applicazione locale, si può
concludere che l’esposizione all’estradiolo dopo la somministrazione di Linoladiol N è notevolmente più
elevata rispetto alla somministrazione di altri medicinali a base di estradiolo a più basso dosaggio per
la terapia topica intravaginale. L’esposizione settimanale è più elevata per Linoladiol N rispetto ad altri
medicinali e ciò solleva timori per la sicurezza, in particolare dato il potenziale di esposizione sistemica
a lungo termine nella pratica clinica quotidiana. La farmacocinetica del regime posologico di Linoladiol
N somministrato sulla cute della vulva non è stata studiata e, pertanto, il CHMP ha ritenuto che
l’indicazione dovesse essere ristretta al solo trattamento vaginale (e non sulla cute della vulva) dopo
l’insuccesso di un trattamento con estrogeni a più basso dosaggio e che la durata del trattamento
1
Clinical Gynaecologic Endocrinology and Infertility, 8e, Marc A Fritzand, Leon Speroff (Chapter 17: menopause and the peri-menopausal
transition)
7
dovesse essere limitata a quattro settimane. Informazioni chiare devono essere riportate nel paragrafo
relativo alla posologia.
Il CHMP ha osservato che i dati a disposizione sulla sicurezza di Linoladiol sono limitati e che non vi era
una valutazione prospettica della sicurezza, in particolare della sicurezza endometriale. In termini di
dati di farmacovigilanza, sono stati riferiti in totale 11 casi, comprendenti segnalazioni spontanee e casi
di letteratura. Tuttavia, non è possibile trarre conclusioni in merito alla sicurezza endometriale sulla
base dei dati post-immissione in commercio, a causa del limitato numero di casi totali segnalati per
Linoladiol N e dei casi con fattori di confondimento che riferivano eventi endometriali. Oltre ai timori
per la sicurezza endometriale, i rischi noti per i medicinali contenenti estrogeni per via sistemica per la
TOS sono: cancro della mammella, carcinoma dell’ovaio, tromboembolia venosa, ictus ischemico.
Pertanto, il CHMP ha ritenuto necessario, dati i potenziali rischi legati a tutti i trattamenti TOS,
riportare nel relativo paragrafo delle informazioni sul prodotto le informazioni sulla supervisione e sulle
opportune avvertenze, ad es. su iperplasia e carcinoma endometriale, cancro della mammella e
dell’ovaio.
Inoltre, la limitazione a 4 settimane d’impiego di questi medicinali è giustificata dai dati clinici
attualmente disponibili. Tuttavia, a causa dell’assenza, a oggi, di segnalazioni specifiche sulla sicurezza
e la nota mancanza di sensibilità delle segnalazioni spontanee, sono da attendersi solo i rischi ben noti
della TOS sistemica. La restrizione dell’indicazione al solo uso intravaginale (e non sulla cute della
vulva) dopo l’insuccesso di un trattamento con estrogeni a più basso dosaggio, così come la limitazione
della durata del trattamento, rispecchieranno più accuratamente i dati scientifici e clinici a disposizione
e la conoscenza clinica attuale sull’uso dei medicinali contenenti estradiolo per somministrazione topica
e di Linoladiol N.
Medicinali contenenti estradiolo 0,005% p/p / prednisolone 0,4% p/p per uso topico
(Linoladiol HN)
Il CHMP ha tenuto conto anche dei dati disponibili per Linoladiol HN, che si limitavano per lo più a dati
post-immissione in commercio. Non sono stati presentati studi clinici sulla
farmacocinetica/assorbimento di estradiolo e prednisolone, sulla determinazione della dose e
sull’efficacia di Linoladiol HN nelle indicazioni terapeutiche approvate.
Linoladiol HN contiene sia estradiolo che prednisolone e si può prevedere un effetto antinfiammatorio
del prednisolone sulla cute infiammata. Inoltre, dato il contenuto del corticosteroide prednisolone, l’uso
di Linoladiol HN è raccomandato solo per la terapia a breve termine (fino a quattro settimane). Il CHMP
ha ritenuto che Linoladiol HN potesse continuare a essere utilizzato nel trattamento esterno iniziale a
breve termine di patologie acute e lievi della cute della zona genitale femminile esterna, caratterizzate
da infiammazione, bruciore e prurito, per le quali sono indicati i corticosteroidi ad azione debole e
l’estradiolo a basso dosaggio. Inoltre, deve essere aggiunto un chiaro riferimento alla popolazione di
pazienti (donne in post-menopausa) a cui è destinato il trattamento. Il CHMP ha ritenuto altresì che la
durata massima del trattamento dovesse continuare a essere limitata a quattro settimane e il
paragrafo sulla posologia dovesse riportare informazioni chiare sul fatto che il trattamento oltre le
quattro settimane non è raccomandato.
Per quanto concerne l’uso di Linoladiol HN per il trattamento di lichen sclerosus genitalis, il CHMP ha
osservato che, secondo la conoscenza clinica attuale sul trattamento di questa patologia, l’estradiolo
non rappresenta un’opzione terapeutica. Il CHMP ha pertanto raccomandato la cancellazione di questa
indicazione dalle informazioni sul prodotto.
Inoltre, sebbene Linoladiol HN contenga una minore (metà) concentrazione di estrogeno rispetto a
Linoladiol N, il CHMP ha ritenuto che le informazioni sul prodotto dovessero comunque riportare
8
avvertenze adeguate riguardo ai rischi della terapia ormonale sostitutiva. Si richiede il monitoraggio
clinico e si deve usare cautela ad es. nelle pazienti con anamnesi positiva per tumori maligni
estrogeno-dipendenti e tumori dell’utero. Si richiede vigilanza per rilevare possibili effetti indesiderati
sistemici e atrofia cutanea. L’uso prolungato non è raccomandato e irritazione cutanea, ipersensibilità e
perdite sono state riportate tra gli effetti indesiderati. In linea con l’attuale conoscenza scientifica, nelle
informazioni sul prodotto sono stati riportati un chiarimento riguardo alla natura del principio attivo,
estradiolo, come estrogeno più potente e il potenziale effetto sulla cute e informazioni genetiche.
Rapporto rischi/benefici complessivo
Il comitato ha concluso che il rapporto rischi/benefici dei medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p,
per il trattamento esterno a breve termine dell’atrofia vaginale in pazienti in post-menopausa, quando
un trattamento con estrogeni per via topica non abbia avuto successo, rimane favorevole, fatte salve le
limitazioni, le avvertenze e le modifiche concordate alle informazioni sul prodotto.
Il comitato ha concluso che il rapporto rischi/benefici dei medicinali contenenti estradiolo 0,005% p/p,
prednisolone 0,4% p/p per uso topico, per il trattamento esterno iniziale a breve termine di patologie
acute e lievi della cute della zona genitale femminile esterna, caratterizzate da infiammazione, bruciore
e prurito, in pazienti in post-menopausa, per le quali sono indicati i corticosteroidi ad azione debole e
l’estradiolo a basso dosaggio, rimane favorevole, fatte salve le limitazioni, le avvertenze e le modifiche
concordate alle informazioni sul prodotto.
Procedura di riesame
In seguito all’adozione del parere del CHMP e alle raccomandazioni espresse durante la riunione del
CHMP del dicembre 2013, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha presentato una
richiesta di riesame solo per il medicinale Linoladiol N.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha concordato di limitare la durata massima
del trattamento a quattro settimane e di limitare la via di somministrazione alla sola somministrazione
intravaginale, per tenere conto dei timori riguardo ai dati sull’esposizione a lungo termine e della
mancanza dei dati di studio sul trattamento della cute della vulva.
Vi erano due principali punti di disaccordo con il parere del CHMP affrontati dal titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio nei motivi per il riesame.
In primo luogo, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha dissentito dalla limitazione
dell’indicazione raccomandata per Linoladiol N di “Trattamento dell’atrofia vaginale dovuta a carenza di
estrogeni nelle donne in post-menopausa, dopo l’insuccesso di almeno un trattamento con estrogeni
per via topica a più basso dosaggio”. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio era a
favore dell’indicazione iniziale di “Trattamento dell’atrofia vaginale dovuta a carenza di estrogeni nelle
donne in post-menopausa”.
In secondo luogo, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio era in disaccordo con la
valutazione del CHMP del profilo generale del medicinale Linoladiol N. Ha sostenuto che il profilo di
farmacocinetica, l’esposizione sistemica e i rischi potenziali non devono essere valutati in relazione alla
TOS sistemica, e che l’uso topico di Linoladiol N non può essere paragonato al trattamento TOS
sistemico. Pertanto, non condividevano che alcune delle modifiche proposte dal CHMP fossero inserite
nelle informazioni sul prodotto.
Le conclusioni del CHMP su questi punti sollevati nei motivi del titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio sono riportate di seguito.
9
Il CHMP ha eseguito una nuova valutazione dei dati di efficacia disponibili nell’indicazione interessata.
In particolare, il CHMP ha rivalutato i dati di farmacocinetica disponibili, nonché il confronto con i
trattamenti esistenti in consultazione con le linee guida internazionali.
Le linee guida cliniche 2,3 propongono l’uso degli estrogeni per via topica dopo una risposta
assente/inadeguata a lubrificanti/idratanti vaginali non ormonali e ad altri interventi non ormonali. I
prodotti a base di un elevato dosaggio di estradiolo, come Linoladiol N, non sono specificatamente
presi in considerazione in queste raccomandazioni. Gli autori dichiarano che nelle donne in postmenopausa che lamentano sintomi vaginali come unico disturbo, tali sintomi possono essere gestiti in
modo sicuro ed efficace con la terapia con estrogeni a basso dosaggio, che riduce i rischi associati alla
terapia ormonale sistemica a lungo termine.
In termini di dati di farmacocinetica, i livelli sistemici di estradiolo sono d’interesse, a causa dei ben
noti timori per la sicurezza. Durante la procedura di deferimento, è stato eseguito un confronto tra i
dati di farmacocinetica disponibili per Linoladiol N e quelli di altri medicinali ad applicazione locale. In
questo confronto sono stati inclusi altri tre medicinali applicati per via intravaginale: compresse
vaginali da 10 mcg e 25 mcg e anello vaginale da 2 mg. Sulla base del confronto fornito dei valori di
C max e C media per Linoladiol N, sembra che l’esposizione sistemica all’estradiolo allo steady state (due
volte alla settimana) sia circa 2,5-3 volte più elevata rispetto alle compresse da 10 mcg e di circa il
25% più elevata per Linoladiol N crema rispetto alle compresse da 25 mcg. Nonostante le limitazioni
dovute ai confronti storici, si può concludere che l’esposizione sistemica all’estradiolo osservata per
Linoladiol N è più elevata rispetto a quella osservata per altri medicinali a base di estradiolo destinati
all’uso topico vaginale. I livelli sistemici osservati per questo medicinale, con la somministrazione due
volte alla settimana, sono paragonabili a quelli riscontrati per medicinali nell’intervallo medio del
dosaggio di estradiolo. Non si sa al momento attuale se la somministrazione due volte alla settimana
(con un’elevata esposizione sistemica agli estrogeni che si verifica due volte alla settimana) si traduca
in un rischio inferiore rispetto alla somministrazione quotidiana, e tale eventualità rappresenta un
importante motivo di preoccupazione.
I dati di farmacocinetica disponibili dimostrano che l’estradiolo viene assorbito sistemicamente dopo
l’applicazione intravaginale di Linoladiol N. I dati di farmacocinetica tratti dallo studio SCO 5174
indicano che le concentrazioni di estradiolo, 6 ore dopo la somministrazione (C max 92,2 pg/ml)
raggiungono un picco ben al di sopra dei livelli post-menopausali raccomandati e non sono tornate ai
livelli basali a 36 ore dalla somministrazione (probabili livelli minimi). Si sono anche riscontrate
diminuzioni di FSH e LH, che indicano, in aggiunta, l’esistenza di una significativa esposizione
sistemica.
Dal momento che l’esposizione sistemica osservata per Linoladiol N è molto più elevata rispetto a
quella riferita per altri medicinali contenenti estradiolo disponibili per l’uso intravaginale, limitare la
durata del trattamento a quattro settimane è ritenuto un’adeguata misura di minimizzazione del
rischio, dati i timori per la sicurezza esistenti e le incertezze che circondano l’esposizione sistemica
dell’estradiolo correlata a questo medicinale, nella popolazione target di donne in post-menopausa.
L’esposizione sistemica non è richiesta né consigliata per la terapia topica e solleva noti timori per la
sicurezza, riconosciuti per la TOS sistemica. Sulla base della dose più elevata e della sostanziale
esposizione sistemica all’estradiolo, dal punto di vista della sicurezza questo medicinale è paragonabile
ai medicinali TOS sistemici. Poiché l’atrofia vaginale, dovuta a carenza di estrogeni, nelle donne in
post-menopausa, è una condizione cronica, ci si attende una ricomparsa dei segni e dei sintomi con la
sospensione della terapia topica con estrogeni. Con l’uso periodico di questo medicinale non si può
2
3
Rees et al. EMAS clinical guide: Low-dose vaginal estrogens for postmenopausal vaginal atrophy. Maturitas. 2012; 73: 171–174.
Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause,
2013. 20(9): 888-902
10
escludere un aumento del rischio correlato agli estrogeni. Per tale ragione, il CHMP ha raccomandato di
restringere la limitazione dell’uso di questi medicinali a solo 4 settimane (senza uso ripetuto) e ha
consigliato di prendere in considerazione terapie alternative non ormonali oppure a base di prodotti
topici contenenti un basso dosaggio di estradiolo. nel caso in cui ricomparissero i sintomi dell’atrofia
vaginale.
Il comitato ha accolto l’argomentazione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
secondo cui, sebbene le attuali linee guida cliniche differenzino fra trattamenti per uso sistemico e
topico a base di estrogeni, e i trattamenti topici siano chiaramente raccomandati per questa condizione
clinica, esse non favoriscono una classificazione tra i diversi trattamenti topici. Pertanto, un’indicazione
di seconda linea come proposta nel parere del CHMP iniziale, ossia l’uso di Linoladiol N dopo
l’insuccesso del trattamento con estradiolo per uso topico a basso dosaggio, sebbene intesa, non è
esplicitamente dichiarata nelle linee guida internazionali. Il comitato ha pertanto convenuto che
l’indicazione potesse essere "Trattamento dell’atrofia vaginale dovuta a carenza di estrogeni nelle
donne in post-menopausa”, secondo i motivi del titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio, fatta salva la limitazione della durata di impiego di questi medicinali a solo 4 settimane
(non uso ripetuto), come sopra citato.
Al fine di assicurare questa breve durata d’impiego, il CHMP ha chiesto il ritiro delle confezioni da 100 g
in tutti gli Stati membri dell’UE in cui i medicinali sono autorizzati, poiché questa grande confezione di
crema è ritenuta superflua in virtù delle nuove raccomandazioni per la durata d’impiego. Inoltre, per
l’ulteriore minimizzazione di eventuali rischi potenziali per la sicurezza, è stato chiesto ai titolari
dell’autorizzazione all’immissione in commercio di fornire un piano dettagliato, tra cui tempistiche brevi
precise sull’adattamento delle confezioni ridotte (25 g), per l’aggiunta di un applicatore nella
confezione e il ritiro delle confezioni da 35 g e 50 g, in tutti gli Stati membri dell’UE in cui sono
attualmente autorizzate.
Valutazione rischio/beneficio complessiva
Le linee guida di trattamento attuali per l’atrofia vaginale raccomandano l’uso di estrogeni vaginali
locali a basso dosaggio, unitamente a lubrificanti o idratanti non ormonali. È stato dimostrato che la
terapia vaginale con estrogeni produce un miglioramento dei segni e dei sintomi di atrofia vaginale.
Sulla base della totalità dei dati a oggi disponibili sulla sicurezza e sull’efficacia dei medicinali
contenenti estradiolo 0,01% p/p, il CHMP ha confermato che il rapporto rischi/benefici rimane
favorevole, fatte salve le limitazioni, le avvertenze e le modifiche alle informazioni sul prodotto e le
misure di minimizzazione del rischio concordate.
Motivi della variazione dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Considerato che:
•
il comitato ha preso in esame la procedura di cui all’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE dei
medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p per uso topico, nonché i medicinali in associazione
a dose fissa contenenti estradiolo 0,005% p/p con prednisolone 0,4% p/p per uso topico;
•
il comitato ha riesaminato tutti i dati disponibili provenienti da studi clinici, studi
farmacoepidemiologici, letteratura pubblicata, esperienza post-immissione in commercio,
incluse le risposte presentate dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio per
iscritto e in spiegazioni verbali, sull’efficacia e sulla sicurezza di questi medicinali per uso
topico;
11
•
per i medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p per uso topico, il comitato ha ritenuto che, alla
luce dei dati attualmente disponibili, il rapporto rischi/benefici è favorevole nell’indicazione
attualmente autorizzata, fatte salve le limitazioni, le avvertenze e le altre modifiche alle
informazioni sul prodotto e le ulteriori misure di minimizzazione del rischio concordate. In
particolare, il trattamento riguarda l’atrofia vaginale nelle donne in post-menopausa, la durata
del trattamento deve limitarsi a quattro settimane e il medicinale è destinato unicamente alla
somministrazione intravaginale. Inoltre, le controindicazioni e le avvertenze sono state
aggiornate per tenere conto delle linee guida internazionali e della conoscenza clinica attuale in
merito alla sicurezza della TOS sistemica, soprattutto riguardo a tromboembolia e cancro della
mammella e dell’endometrio, e anche della nota mancanza di sensibilità della segnalazione
spontanea di eventi avversi;
•
al fine di assicurare che i medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p per uso topico non siano
utilizzati per periodi superiori alle 4 settimane, il comitato ha imposto il ritiro delle confezioni
da 100 g in tutti gli Stati membri dell’UE in cui tali medicinali sono autorizzati. Inoltre, è stato
chiesto ai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio di fornire un piano dettagliato,
comprendente tempistiche brevi precise sull’adattamento delle confezioni ridotte (25 g) e il
ritiro delle confezioni da 35 g e 50 g, in tutti gli Stati membri dell’UE in cui sono attualmente
autorizzate;
•
per i medicinali contenenti estradiolo 0,005% p/p con prednisolone 0,4% p/p per uso topico, il
comitato ha ritenuto che, alla luce dei dati di sicurezza attualmente disponibili, questi
medicinali devono essere utilizzati per il trattamento esterno iniziale a breve termine di
patologie infiammatorie acute e lievi della cute della zona genitale esterna, nelle donne in postmenopausa, per le quali sono indicati i corticosteroidi ad azione debole e l’estradiolo. Sono
state proposte limitazioni, avvertenze e altre modifiche alle informazioni sul prodotto, al fine di
rispecchiare la conoscenza clinica attuale in merito alla sicurezza della TOS, soprattutto
riguardo a tromboembolia e cancro della mammella e dell’endometrio;
•
il comitato è del parere che il beneficio non sia superiore al rischio nell’indicazione di lichen
sclerosus genitalis per i medicinali contenenti estradiolo 0,005% p/p con prednisolone 0,4%
p/p, in linea con la conoscenza clinica attuale e, pertanto, questa indicazione deve essere
cancellata.
Di conseguenza, il comitato ha concluso che il rapporto rischi/benefici dei medicinali contenenti
estradiolo 0,01% p/p per uso topico, così come dei medicinali contenenti estradiolo 0,005% p/p e
prednisolone 0,4% p/p per uso topico, rimane favorevole, fatte salve le variazioni dei termini
dell’autorizzazione all’immissione in commercio, costituite da limitazioni, avvertenze e altre modifiche
alle informazioni sul prodotto, oltre alle misure di minimizzazione del rischio concordate, come
pertinente.
12
Allegato III
Modifiche ai paragrafi pertinenti del riassunto delle caratteristiche del
prodotto e del foglio illustrativo
Nota:
Le modifiche ai paragrafi pertinenti del riassunto delle caratteristiche del prodotto e del foglio
illustrativo sono il risultato della procedura di deferimento.
Le informazioni sul prodotto possono essere successivamente aggiornate dalle autorità competenti
degli Stati membri, in accordo con lo Stato membro di riferimento, come opportuno, in conformità alle
procedure stabilite nel capo 4 del titolo III della direttiva 2001/83/CE.
13
Parte A. - medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p per uso topico (come
da allegato I)
[Le informazioni sul prodotto esistenti dovranno essere modificate (inserimento, sostituzione o
cancellazione del testo, come appropriato) per rispecchiare il testo concordato riportato di seguito]
I. Riassunto delle caratteristiche del prodotto
Paragrafo 4.1 - Indicazioni terapeutiche
[Il testo dell’indicazione deve essere cancellato e al suo posto deve essere inserito il testo seguente]
Trattamento dell’atrofia vaginale dovuta a carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa.
Paragrafo 4.2.
Posologia e modo di somministrazione
[Il testo seguente deve essere inserito in sostituzione del testo esistente di questo paragrafo]
Per l’inizio e il proseguimento del trattamento dei sintomi della post-menopausa deve essere
utilizzata la dose minima efficace per la durata più breve (vedere anche paragrafo 4.4).
Via di somministrazione: crema per uso vaginale
[nome di fantasia] deve essere applicato con un applicatore.
La dose di un applicatore riempito (= 2 g di crema) è inserita la sera prima di coricarsi. Nella
prima settimana di trattamento, [nome di fantasia] deve essere applicato a giorni alterni, ossia
a intervalli di 48 ore, e successivamente due volte alla settimana (dose di mantenimento).
Dopo ogni utilizzo l’applicatore deve essere pulito con acqua calda.
Il trattamento può essere iniziato in un qualsiasi giorno.
La durata massima del trattamento è 4 settimane.
Non è nota la sicurezza endometriale del trattamento prolungato e di cicli di trattamento
ripetuti. Poiché durante il trattamento con [nome di fantasia] si verifica un’esposizione
sistemica, non è raccomandato il trattamento prolungato oltre le 4 settimane. Se i sintomi
persistono oltre le 4 settimane, devono essere considerate terapie alternative.
14
Se si verifica sanguinamento inatteso, il trattamento con [nome di fantasia] deve essere
sospeso fino a quando non ne sia stata chiarita la causa (vedere paragrafo 4.4 sulla sicurezza
endometriale).
Se si dimentica una dose, la dose dev’essere assunta non appena la paziente se ne ricorda.
Deve essere evitata l’applicazione di una dose doppia.
L’esperienza nel trattamento di donne di età superiore a 65 anni è limitata.
Paragrafo 4.3.
Controindicazioni
[Il testo seguente deve essere inserito in sostituzione del testo esistente di questo paragrafo]
[nome di fantasia] non deve essere usato nei casi seguenti:
-
cancro della mammella accertato, pregresso o sospetto
-
tumori maligni estrogeno-dipendenti (ad esempio cancro dell’endometrio) accertati o
sospetti
-
sanguinamento genitale non diagnosticato
-
iperplasia endometriale non trattata
-
tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) pregressa o
in atto
-
disturbi trombofilici accertati (ad esempio deficit di proteina C, proteina S o
antitrombina, vedere paragrafo 4.4)
-
malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (ad esempio angina, infarto del
miocardio)
-
epatopatia acuta, o anamnesi positiva per epatopatia se i test di funzionalità epatica
non sono tornati nella norma
-
ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti
-
porfiria.
Paragrafo 4.4.
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
[Tutto il testo attuale in questo paragrafo deve essere cancellato e sostituito dal testo sotto riportato]
Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve
essere iniziata solo per i sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In
tutti i casi, si deve eseguire un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici a cadenza almeno
annuale e la TOS deve essere continuata solo fintanto che il beneficio supera il rischio.
[nome di fantasia] non deve essere usato in pazienti trattate con TOS sistemica.
15
Durante il trattamento con [nome di fantasia], dopo ogni applicazione si ha un aumento
transitorio dei livelli plasmatici di estradiolo, al di sopra dell’intervallo fisiologico delle
donne in post-menopausa. Pertanto, per motivi di sicurezza, la durata massima del
trattamento è limitata a 4 settimane. Si richiede vigilanza al fine di rilevare possibili effetti
sistemici.
Esame medico/follow-up
Prima di iniziare o riprendere una terapia ormonale, si deve eseguire un’anamnesi personale
e familiare completa. L’esame obiettivo (incluso l’esame pelvico e mammario) deve essere
guidato da tale anamnesi e dalle controindicazioni e avvertenze per l’uso. Durante il
trattamento si raccomandano controlli periodici, di frequenza e natura adeguate al singolo
caso. Le donne devono essere informate in merito a quali alterazioni della mammella
segnalare al medico o all’infermiere. Gli esami diagnostici, comprendenti strumenti di
imaging adeguati, ad esempio la mammografia, devono essere eseguiti in conformità alle
prassi di screening attualmente accettate, modificate secondo le esigenze cliniche individuali.
Il profilo farmacocinetico di [nome di fantasia] evidenzia un assorbimento sistemico
dell’estradiolo durante il trattamento, in concentrazioni che sono transitoriamente al di sopra
dei livelli post-menopausali (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, trattandosi di un medicinale per
TOS, occorre considerare quanto segue:
Condizioni cliniche che richiedono osservazione
Se una qualsiasi delle condizioni cliniche seguenti è presente, si è verificata in precedenza
e/o si è aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente
deve essere tenuta sotto attenta osservazione. Va considerato che queste condizioni cliniche
possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento estrogenico, in particolare:
-
leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi
-
fattori di rischio per disturbi tromboembolici (vedere di seguito)
-
fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad esempio ereditarietà di primo
grado per cancro della mammella
-
ipertensione
-
epatopatie (ad esempio adenoma epatico)
-
diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare
-
colelitiasi
-
emicrania o cefalea (grave)
-
lupus eritematoso sistemico
-
anamnesi positiva per iperplasia endometriale (vedere di seguito)
-
epilessia
-
asma
-
otosclerosi
16
Durante il trattamento con [nome di fantasia], dopo ogni applicazione si ha un aumento
transitorio dei livelli plasmatici di estradiolo, al di sopra dell’intervallo fisiologico delle
donne in post-menopausa. Pertanto, per motivi di sicurezza, la durata massima del
trattamento è limitata a 4 settimane. Si richiede vigilanza al fine di rilevare possibili effetti
sistemici.
[nome di fantasia] non deve essere usato in pazienti trattate con TOS sistemica.
Motivi per un’immediata sospensione della terapia
La terapia deve essere sospesa nel caso in cui si rilevi una controindicazione e nelle
situazioni seguenti:
-
ittero o deterioramento della funzione epatica
-
aumento significativo della pressione arteriosa
-
nuova insorgenza di cefalea emicranica
-
gravidanza
Iperplasia e carcinoma endometriali
Le donne con utero intatto che presentano sanguinamento anomalo di eziologia sconosciuta,
o le donne con utero intatto trattate in precedenza con estrogeni non contrastati devono essere
sottoposte a un attento esame, al fine di escludere iperstimolazione/tumore maligno
dell’endometrio prima di iniziare il trattamento con [nome di fantasia].
Nelle donne con utero intatto, il rischio d’iperplasia e carcinoma endometriali aumenta
quando gli estrogeni vengono somministrati in monoterapia per periodi prolungati.
L’aumento del rischio di cancro dell’endometrio segnalato tra le utilizzatrici di soli estrogeni
sistemici è da 2 a 12 volte superiore rispetto a chi non ne fa uso, a seconda della durata del
trattamento e della dose di estrogeni. Dopo l’interruzione del trattamento, il rischio rimane
elevato per almeno 10 anni.
La sicurezza endometriale dell’uso prolungato (più di un anno) o ripetuto di estrogeni locali
somministrati per via vaginale è incerta. Pertanto, prima di ripetere un ciclo di trattamento di
4 settimane con [nome di fantasia], il trattamento deve essere rivisto, tenendo in particolare
considerazione gli eventuali sintomi d’iperplasia o carcinoma endometriale.
Se in qualsiasi momento della terapia compaiono sanguinamento o spotting, deve esserne
ricercata la causa, anche con biopsia endometriale, al fine di escludere un tumore maligno
dell’endometrio.
La paziente deve essere avvisata di contattare il medico nel caso in cui si verifichino
sanguinamento o spotting durante il trattamento con [nome di fantasia].
La stimolazione con estrogeni non contrastati può provocare una trasformazione premaligna
o maligna nei foci residui di endometriosi. Si consiglia pertanto cautela nell’utilizzo di
questo medicinale in donne sottoposte a isterectomia a causa di endometriosi, soprattutto se è
accertata la presenza di endometriosi residua.
Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto
come queste stime si applicano al trattamento locale.
17
Cancro della mammella
Le evidenze generali suggeriscono un aumento del rischio di cancro della mammella nelle
donne che seguono una TOS estroprogestinica combinata ed eventualmente anche una TOS a
base di soli estrogeni, dipendente dalla durata di assunzione della TOS estroprogestinica.
La sperimentazione Women's Health Initiative (WHI) non ha rilevato aumenti del rischio di
cancro della mammella in donne isterectomizzate che utilizzano una TOS a base di soli
estrogeni. Gli studi osservazionali hanno riferito per lo più un lieve aumento del rischio di
diagnosi di cancro della mammella, sostanzialmente inferiore a quello rilevato nelle
utilizzatrici di estroprogestinici combinati.
Il rischio in eccesso diventa evidente nell’arco di alcuni anni di utilizzo, ma ritorna ai livelli
iniziali entro alcuni anni (al massimo cinque) dall’interruzione del trattamento.
Non è certa una relazione tra rischio di cancro della mammella e terapia estrogenica locale
vaginale.
La TOS, in particolare il trattamento estroprogestinico combinato, aumenta la densità delle
immagini alla mammografia, che può influire negativamente sul rilevamento radiologico del
cancro della mammella.
Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto
come queste stime si applicano al trattamento locale.
Cancro delle ovaie
Il cancro delle ovaie è molto più raro del cancro della mammella. L’uso prolungato (almeno
5-10 anni) di medicinali per la TOS a base di soli estrogeni è stato associato a un lieve
aumento del rischio di carcinoma delle ovaie. Alcuni studi, inclusa la sperimentazione WHI,
suggeriscono che l’uso a lungo termine di TOS combinata può provocare un rischio simile o
leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).
Non è certa una relazione tra rischio di cancro delle ovaie e terapia estrogenica locale
vaginale.
Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto
come queste stime si applicano al trattamento locale.
Tromboembolia venosa
La TOS è associata a un rischio da 1,3 a 3 volte maggiore di sviluppare tromboembolia
venosa (TEV), come trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tale
evento è più probabile nel primo anno di TOS rispetto ai successivi.
Le pazienti con stati trombofilici accertati hanno un maggiore rischio di TEV e la TOS può
aumentare tale rischio. La TOS è pertanto controindicata in tali pazienti (vedere paragrafo
4.3).
I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono uso di estrogeni, età
avanzata, intervento chirurgico maggiore, immobilità prolungata, obesità (Indice di Massa
Corporea, IMC > 30 kg/m2), gravidanza/periodo post-parto, lupus eritematoso sistemico
(LES) e cancro. Non esiste un parere unanime sul possibile ruolo delle vene varicose nella
TEV.
Non è certa una relazione tra tromboembolia venosa e terapia estrogenica locale vaginale.
18
Come per tutti i pazienti in fase postoperatoria, devono essere prese in considerazione misure
profilattiche al fine di prevenire la TEV dopo l’intervento. Se dopo l’intervento chirurgico in
elezione è prevista un’immobilizzazione prolungata, si raccomanda di interrompere
provvisoriamente la TOS 4-6 settimane prima. Il trattamento non deve essere ripreso fino alla
completa mobilizzazione della paziente.
Nelle donne senza anamnesi personale di TEV, ma con un parente di primo grado con una
storia di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un’attenta
consulenza in merito alle sue limitazioni (solo una percentuale di difetti trombofilici viene
individuata con lo screening).
Se s’individua un difetto trombofilico correlato a trombosi nei familiari o se il difetto è
“grave” (ad esempio deficit di antitrombina, di proteina S o di proteina C o una
combinazione di difetti), la TOS è controindicata.
Le donne già in trattamento cronico con anticoagulanti richiedono un’attenta valutazione del
rapporto beneficio/rischio dell’uso della TOS.
Se si sviluppa TEV dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti
devono essere avvisate di contattare immediatamente il medico se avvertono un potenziale
sintomo tromboembolico (ad esempio edema doloroso ad una gamba, dolore improvviso al
torace, dispnea).
Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto
come queste stime si applicano al trattamento locale.
Coronaropatia
Gli studi controllati randomizzati non hanno evidenziato una protezione dall’infarto del
miocardio nelle donne, con o senza coronaropatia in atto, trattate con estroprogestinici
combinati o con soli estrogeni.
I dati controllati randomizzati non hanno rilevato un aumento del rischio di coronaropatia in
donne isterectomizzate che seguono una terapia a base di soli estrogeni.
Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto
come queste stime si applicano al trattamento locale.
Ictus ischemico
La terapia con estroprogestinici combinati e con soli estrogeni è associata a un aumento fino
a 1,5 volte del rischio d’ictus ischemico. Il rischio relativo non varia con l’età o con il tempo
intercorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio d’ictus al basale dipende in larga
misura dall’età, il rischio generale d’ictus nelle donne che seguono la TOS aumenta con l’età.
Non è certa una relazione tra ictus ischemico e terapia estrogenica locale vaginale a basso
dosaggio.
Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto
come queste stime si applicano al trattamento locale.
Altre condizioni cliniche
Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi; pertanto, le pazienti con disfunzione
cardiaca o renale devono essere tenute sotto attenta osservazione.
Le donne con ipertrigliceridemia preesistente devono essere seguite attentamente durante la
terapia sostitutiva estrogenica o la TOS, poiché con la terapia estrogenica sono stati segnalati
19
rari casi di forti aumenti dei trigliceridi plasmatici, con conseguente pancreatite, in questa
condizione clinica.
Non è certa una relazione tra ipertrigliceridemia preesistente e terapia estrogenica locale
vaginale a basso dosaggio.
Gli estrogeni aumentano i livelli di globulina legante la tiroxina (TBG), provocando un
aumento dei livelli totali di ormone tiroideo in circolazione (misurato come iodio legato alle
proteine (PBI)), dei livelli di T4 (metodo su colonna o dosaggio radioimmunologico) o dei
livelli di T3 (mediante dosaggio radioimmunologico). L’uptake su resina di T3 diminuisce,
rispecchiando l’innalzamento della TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 libere sono invariate.
Possono risultare aumentati i valori sierici di altre proteine di legame, come globulina legante
i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), che determinano
un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le
concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono invariate. È possibile
l’aumento di altre proteine plasmatiche (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-1antitripsina, ceruloplasmina).
La TOS non migliora la funzione cognitiva. Vi sono alcune evidenze, derivate dalla
sperimentazione WHI, di un aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che
iniziano la TOS combinata prolungata o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni di età.
Dopo l’uso di sostanze ormonali, come quelle contenute in [nome di fantasia], sono stati
osservati rari casi di tumori epatici benigni, e casi ancora più rari di tumori epatici maligni,
che hanno provocato casi isolati di emorragia intra-addominale potenzialmente letale. Se si
verificano disturbi dell’addome superiore gravi, epatomegalia o segni di emorragia intraaddominale, nella diagnosi differenziale si deve considerare la possibilità di tumore epatico.
Nota:
L’applicatore intravaginale può causare lievi traumi locali, soprattutto nelle donne con grave
atrofia vaginale.
[nome di fantasia] non deve essere usato immediatamente prima di un rapporto sessuale o come
lubrificante, al fine di evitare possibili effetti indesiderati nel partner.
L’uso di [nome di fantasia] insieme a prodotti a base di lattice (ad esempio profilattici,
diaframma) può ridurre la funzionalità di tali prodotti, riducendone l’affidabilità poiché [nome
di fantasia] contiene eccipienti (altri componenti, in particolare stearati).
L’alcol cetilstearilico può causare irritazione cutanea locale (ad esempio dermatite da contatto).
Paragrafo 4.5.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
[Tutto il testo attuale in questo paragrafo deve essere cancellato e sostituito dal testo sotto riportato]
Le interazioni di [nome di fantasia] con altri medicinali non sono state studiate.
Tuttavia, il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dall’uso concomitante di
sostanze note per indurre gli enzimi di metabolizzazione, nello specifico enzimi del
citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital, fenitoina,
carbamazepina) e antinfettivi (ad esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
20
Ritonavir e nelfinavir, sebbene noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà
d’induzione se usati in concomitanza con ormoni steroidei. I preparati vegetali contenenti
erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) possono indurre il metabolismo degli
estrogeni.
Dal punto di vista clinico, un aumento del metabolismo degli estrogeni può portare a una
riduzione dell’effetto e ad alterazioni del profilo di sanguinamento uterino.
Paragrafo 4.6.
Fertilità, gravidanza e allattamento
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo e il testo esistente cancellato]
Gravidanza
[nome di fantasia] non è indicato durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante
il trattamento con [nome di fantasia], il trattamento deve essere sospeso immediatamente. I
risultati della maggior parte degli studi epidemiologici condotti finora, relativamente
all’esposizione fetale involontaria agli estrogeni, non indicano un effetto teratogeno o
fetotossico.
Allattamento
[nome di fantasia] non deve essere usato durante l’allattamento.
Paragrafo 4.7.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo e il testo esistente cancellato]
È improbabile che [nome di fantasia] abbia effetto sulla vigilanza o sulla coordinazione.
Paragrafo 4.8.
Effetti indesiderati
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo e il testo esistente cancellato]
Esperienza post-immissione in commercio
Sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati in relazione a [nome di fantasia]:
Classificazione
Non comune
per sistemi e
organi
(≥ 1/1000, < 1/100)
Molto raro (< 1/10000)
(MedDRA)
21
Patologie
sistemiche e
condizioni
relative alla
sede di
somministrazi
one
Irritazione locale lieve,
transitoria (ad esempio
prurito, bruciore)
Lieve secrezione
Reazione cutanea
d’ipersensibilità (eczema
da contatto allergico)
Le seguenti reazioni avverse sono state associate alla terapia estrogenica per via orale e/o
transdermica (effetto della classe).
Classificazione per
sistemi e organi
Comune
≥ 1/100, < 1/10 (≥ 1%, <10%)
Non comune
> 1/1 000, < 1/100 (> 0,1%, < 1%)
Infezioni e infestazioni
Vaginite, inclusa candidosi vaginale
Disturbi del sistema
immunitario
Ipersensibilità
Disturbi psichiatrici
Depressione
Alterazioni della libido, disturbi
dell’umore
Patologie del sistema
nervoso
Capogiri, cefalea, emicrania, ansia
Patologie dell’occhio
Intolleranza alle lenti a contatto
Patologie vascolari
Trombosi venosa, embolia
polmonare
Patologie
gastrointestinali
Nausea, gonfiore addominale, dolore
addominale
Patologie epatobiliari
Colecistopatia
22
Patologie della cute e
del tessuto sottocutaneo
Alopecia
Cloasma/melasma, irsutismo,
prurito, rash
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del
tessuto connettivo
Artralgie, crampi alla gamba
Patologie dell’apparato
riproduttivo e della
mammella
Sanguinamento uterino
anomalo (emorragia da
rottura/spotting), dolore
mammario, dolorabilità
mammaria, aumento del
volume mammario,
secrezione mammaria,
leucorrea
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla
sede di
somministrazione
Esami diagnostici
Edema
Variazioni ponderali
(aumento o diminuzione),
aumento dei trigliceridi
Rischio di cancro della mammella
-
Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è
noto come queste stime si applicano al trattamento locale. Nelle donne che seguono
una terapia estroprogestinica combinata da più di 5 anni è stato segnalato un aumento
fino a due volte del rischio di diagnosi di cancro della mammella.
-
Qualsiasi aumento del rischio nelle donne sottoposte a terapia a base di soli estrogeni
è sostanzialmente inferiore a quello osservato nelle donne che utilizzano
estroprogestinici combinati.
-
Il livello di rischio dipende dalla durata d’uso (vedere paragrafo 4.4).
-
I risultati della più grande sperimentazione randomizzata controllata verso placebo
(Women Health Initiative, WHI) e del più grande studio epidemiologico (Million
Women Study, MWS) sono presentati di seguito.
Studio MWS (Million Women Study) – Rischio supplementare stimato di cancro della
mammella dopo 5 anni di utilizzo
Intervallo di età
Casi aggiuntivi ogni
Rapporto dei rischi
Casi aggiuntivi ogni
(anni)
1000 utilizzatrici di
1000 utilizzatrici di
TOS nell’arco di 5
TOS in 5 anni (IC al
anni*
95%)
TOS a base di soli estrogeni
50 – 65
9 – 12
1,2
1 – 2 (0 – 3)
Estroprogestinici combinati
23
Intervallo di età
(anni)
Casi aggiuntivi ogni
Rapporto dei rischi
Casi aggiuntivi ogni
1000 utilizzatrici di
1000 utilizzatrici di
TOS nell’arco di 5
TOS in 5 anni (IC al
anni*
95%)
50 – 65
9 – 12
1,7
6 (5 – 7)
* Tratto dai tassi di incidenza al basale nei paesi sviluppati.
# Rapporto dei rischi generale. Il rapporto dei rischi non è costante, ma aumenta con la durata
d’uso
Nota: poiché l’incidenza di fondo del cancro della mammella è diversa nei vari paesi dell’UE,
anche il numero di casi supplementari di tale tipo di cancro varierà proporzionalmente.
Studi WHI (Women Health Initiative) statunitensi - Rischio supplementare di cancro della
mammella dopo 5 anni di utilizzo
Intervallo di età
Incidenza ogni
Rapporto dei rischi e
Casi aggiuntivi ogni
(anni)
1 000 donne nel
IC al 95%
1000 utilizzatrici di
braccio placebo
TOS in 5 anni (IC al
nell’arco di 5 anni*
95%)
CEE solo estrogeni
50 – 79
21
0,8 (0,7 – 1,0)
-4 (-6 – 0)*
CEE+MPA estrogeni e progestinici $
50 – 79
17
1,2 (1,0 – 1,5)
+4 (0 – 9)
* Studio WHI in donne senza utero, che non ha dimostrato un aumento del rischio di cancro della mammella
$ Quando l’analisi è stata ristretta alle donne che non avevano usato la TOS prima dello studio, non si è evidenziato
alcun aumento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era più elevato rispetto alle
donne che non ne avevano fatto uso
Iperplasia e carcinoma endometriali
Nelle donne con utero intatto, il rischio d’iperplasia e carcinoma endometriali aumenta
quando gli estrogeni vengono somministrati in monoterapia per periodi prolungati. Vedere
paragrafi 4.2 e 4.4.
Cancro delle ovaie
Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto
come queste stime si applicano al trattamento locale. L’uso prolungato di TOS a base di soli
estrogeni e di estroprogestinici combinati è stato associato a un lieve aumento del rischio di
cancro delle ovaie. Nello studio MWS 5 anni di TOS hanno prodotto un caso aggiuntivo ogni
2 500 utilizzatrici.
Rischio di tromboembolia venosa
Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto
come queste stime si applicano al trattamento locale.
La TOS è associata a un rischio relativo da 1,3 a 3 volte maggiore di sviluppare
tromboembolia venosa (TEV), come trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il
verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di terapia ormonale (vedere
paragrafo 4.4). I risultati degli studi WHI vengono presentati di seguito:
24
Studi WHI – Rischio aggiuntivo di TEV nel corso di 5 anni di utilizzo
Intervallo di età
Incidenza ogni 1 000 Rapporto dei rischi e Casi aggiuntivi
(anni)
donne nel braccio
IC al 95%
ogni 1000
placebo nell’arco di
utilizzatrici
5 anni
Solo estrogeni per via orale*
50 – 59
7
1,2 (0,6 – 2,4)
1 (-3 – 10)
Estroprogestinici combinati per via orale
50 – 59
4
2,3 (1,2 – 4,3)
5 (1 –13)
* Studio nelle donne senza utero
Rischio di coronaropatia
Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto
come queste stime si applicano al trattamento locale. Il rischio di coronaropatia aumenta
leggermente nelle donne di età superiore a 60 anni che utilizzano una TOS estroprogestinica
combinata (vedere paragrafo 4.4).
Rischio di ictus ischemico
Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica (mediante TOS) e non è noto
come queste stime si applicano al trattamento locale. L’uso di una terapia a base di soli
estrogeni e di estrogeni + progestinici è associata a un aumento fino a 1,5 volte del rischio
relativo d’ictus ischemico. Il rischio d’ictus emorragico non aumenta durante l’uso della
TOS.
Questo rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata di utilizzo; tuttavia, poiché il
rischio di ictus al basale dipende in larga misura dall’età, il rischio generale di ictus nelle
donne che seguono una TOS aumenta con l’età, vedere paragrafo 4.4.
Studi WHI combinati – Rischio aggiuntivo d’ictus ischemico* nell’arco di 5 anni di
utilizzo
Intervallo di
età (anni)
Incidenza ogni 1000
donne nel braccio placebo
nell’arco di 5 anni
Rapporto dei
rischi e IC al
95%
Casi aggiuntivi ogni
1000 utilizzatrici
nell’arco di 5 anni
50 – 59
8
1,3 (1,1 – 1,6)
3 (1 – 5)
* Non è stata effettuata alcuna differenziazione tra ictus ischemico ed emorragico
Altre reazioni avverse sono state segnalate in associazione al trattamento estroprogestinico.
Le stime del rischio sono derivate dall’esposizione sistemica e non è nota la loro eventuale
applicazione ai trattamenti locali:
-
patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eritema multiforme, eritema nodoso,
porpora vascolare
-
probabile demenza al di sopra dei 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4)
25
-
colecistopatia
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del
medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto
beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi
reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato
V*.
[*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.]
Paragrafo 4.9.
Sovradosaggio
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. L’eventuale paragrafo esistente deve
essere cancellato].
Dopo la somministrazione accidentale o intenzionale di grandi quantità di [nome di fantasia]
possono verificarsi effetti indesiderati, quali disturbi gastrointestinali, nausea, ecc. Il
trattamento è sintomatico.
Paragrafo 5.1.
Proprietà farmacodinamiche
[…]
[Il testo seguente deve essere cancellato da questo paragrafo]
Come il suo principio attivo, [nome di fantasia] contiene 17ß-estradiolo, un ormone sessuale
naturale, a una concentrazione dello 0,01%. L’estradiolo è l’estrogeno naturale più potente
con azione a livello intracellulare. Oltre ai tipici effetti ormonali durante il periodo
riproduttivo, l’estradiolo produce inoltre effetti caratteristici sulla cute. A una concentrazione
di ≥ 0,01% circa per via topica o sistemica, l’estradiolo dilata i capillari e favorisce la
perfusione ematica generale. Gli estrogeni stimolano la proliferazione delle cellule epiteliali
nella zona genitale e nel tratto urinario, oltre ad aumentare la sintesi del collagene nella cute.
Analogamente ad altri ormoni steroidei, l’estradiolo agisce direttamente sulle informazioni
genetiche (DNA) tramite recettori specifici. Pertanto, l’estradiolo ha un effetto sulla
trascrizione (sintesi di RNA) e stimola quindi la sintesi di specifiche proteine. Inoltre,
l’estradiolo ha effetti non genomici rapidi (trasduzione del segnale).
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo].
Il principio attivo, 17β-estradiolo sintetico, è identico dal punto di vista chimico e biologico
all’estradiolo endogeno umano.
26
Il 17β-estradiolo endogeno induce e mantiene le caratteristiche sessuali femminili primarie e
secondarie. L’effetto biologico del 17β-estradiolo si esplica attraverso una serie di recettori
degli estrogeni specifici. Il complesso dei recettori steroidei si lega al DNA delle cellule e
induce la sintesi di proteine specifiche.
La maturazione dell’epitelio vaginale dipende dagli estrogeni. Gli estrogeni aumentano il
numero di cellule superficiali e intermedie e riducono il numero di cellule basali nello
striscio vaginale.
Gli estrogeni mantengono il pH vaginale nell’intervallo della norma (4,5), potenziando la
normale flora batterica.
Paragrafo 5.2.
Proprietà farmacocinetiche
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. L’eventuale paragrafo esistente deve
essere cancellato].
Dopo l’applicazione vaginale, l’estradiolo viene assorbito dall’epitelio vaginale ed entra
nella circolazione sanguigna in concentrazioni provvisoriamente superiori all’intervallo
postmenopausale.
Dopo la somministrazione in dose singola di 2 g di [nome di fantasia], equivalenti a 200 µg
di 17β-estradiolo (E2), sono stati determinati i valori seguenti: AUC δ0-∞ = 887,5 pg/ml*h;
AUC δ0-tz = 799,5 pg/ml*h; C δmax = 86,2 pg/ml. La media geometrica dell’emivita di E2 era
pari a 5,05 ore, con un’elevata variabilità interindividuale. In un altro studio, le
concentrazioni sieriche medie di estradiolo al basale e al giorno 31 (ossia circa 36 ore dopo la
somministrazione del farmaco in studio il giorno 29) erano rispettivamente 6,4 pg/ml e
15,1 pg/ml, nel gruppo trattato con [nome di fantasia], e rispettivamente 4,4 pg/ml e
6,2 pg/ml, nel gruppo trattato con placebo.
L’estradiolo viene metabolizzato rapidamente nel fegato e nel tratto intestinale in estrone e
successivamente in estriolo. La conversione dell’estradiolo in estriolo è irreversibile. Oltre il
95% dell’estriolo viene escreto nelle urine, principalmente sotto forma di glucuronidi.
Paragrafo 5.3.
Dati preclinici di sicurezza
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. L’eventuale paragrafo esistente deve
essere cancellato].
Il 17β-estradiolo è una sostanza ben nota. Gli studi preclinici non hanno fornito dati
aggiuntivi di rilievo per la sicurezza clinica, oltre a quelli già inclusi in altri paragrafi
dell’RCP.
Paragrafo 6.5.
Natura e contenuto del contenitore
[Il testo seguente deve essere cancellato da questo paragrafo]
[…] e uso cutaneo nella zona genitale esterna.
27
II. Foglio illustrativo
[Le informazioni sul prodotto esistenti dovranno essere modificate (inserimento, sostituzione o
cancellazione del testo, come appropriato) per rispecchiare il testo concordato riportato di seguito]
1.
Che cos’è [nome di fantasia] e a cosa serve
[Tutto il testo seguente deve essere cancellato da questo paragrafo]
[nome di fantasia] è una crema contenente estradiolo per uso vaginale.
[nome di fantasia] è utilizzato:
per il trattamento dei disturbi atrofici della vagina e della vulva dovuti a carenza di estrogeni,
ad esempio vaginite atrofica, problemi durante il coito, stenosi (restringimento) vaginale,
atrofia vulvare con bruciore e prurito
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo].
[nome di fantasia] è una crema per uso vaginale che contiene estradiolo.
–
L’estradiolo è un ormone sessuale femminile.
–
Appartiene a un gruppo di ormoni chiamati estrogeni.
–
È esattamente identico all’estradiolo prodotto dalle ovaie nelle donne.
[nome di fantasia] appartiene a un gruppo di medicinali chiamati terapia ormonale sostitutiva
(TOS).
È usata per alleviare i sintomi della menopausa nella vagina, come secchezza o irritazione. In
termini medici, ciò si definisce “atrofia vaginale”. È causata da un calo dei livelli di estrogeni
nell’organismo, un fenomeno naturale dopo la menopausa.
[nome di fantasia] agisce sostituendo gli estrogeni che vengono di norma prodotti nelle
donne dalle ovaie. Viene inserito in vagina, in modo tale che l’ormone sia rilasciato dove è
necessario. Ciò può alleviare il fastidio vaginale.
2.
Prima di usare [nome di fantasia]
[Il testo attualmente esistente deve essere cancellato da questo paragrafo e sostituito dal testo sotto
riportato].
Durante il trattamento con [nome di fantasia], dopo ogni applicazione si ha un aumento
transitorio della quantità di estradiolo nel sangue, al di sopra dell’intervallo fisiologico delle
donne in post-menopausa. Pertanto, per motivi di sicurezza, non deve usare [nome di
fantasia] per più di 4 settimane.
Non usi [nome di fantasia] se utilizza altri medicinali per la TOS, come compresse, cerotti o
gel a base di estrogeni per il trattamento delle vampate o la prevenzione dell’osteoporosi.
28
Storia medica e controlli regolari
L’uso della TOS comporta rischi che devono essere considerati nel decidere se iniziare o
continuare il trattamento con [nome di fantasia].
Prima di iniziare (o riprendere) la TOS, il medico le chiederà informazioni sulla sua storia
medica personale e familiare. Il medico potrà decidere di eseguire un esame obiettivo, che
potrebbe comprendere un esame del seno e/o un esame interno, se necessario.
Si sottoponga a uno screening del seno regolarmente, secondo le raccomandazioni del
medico.
Non usi [nome di fantasia]
-
se è allergica (ipersensibile) all’estradiolo o ad uno qualsiasi degli altri componenti di
questo medicinale (elencati al paragrafo 6 Altre informazioni)
se ha o ha avuto in passato, o se si sospetta che lei abbia, un cancro al seno
se ha o ha avuto in passato, o se si sospetta che lei abbia, un cancro sensibile agli
estrogeni, come il cancro del rivestimento dell’utero (endometrio)
se ha sanguinamento vaginale inspiegabile
se presenta un eccessivo ispessimento del rivestimento dell’utero (iperplasia
endometriale), non trattato
se ha o avuto in passato un coagulo di sangue in una vena (trombosi), ad esempio nelle
gambe (trombosi venosa profonda), o nei polmoni (embolia polmonare)
se ha un disturbo della coagulazione del sangue (come carenza di proteina C, di
proteina S o di antitrombina)
se ha o avuto di recente una malattia causata da coaguli di sangue nelle arterie, come
infarto cardiaco, ictus o angina
se ha o avuto in passato una malattia del fegato e i test della funzione del fegato non
sono tornati nella norma
se ha un raro problema del sangue chiamato “porfiria”, che viene trasmesso per via
familiare (ereditario).
Se una qualsiasi delle condizioni sopra citate compare per la prima volta durante l’uso di
[nome di fantasia], smetta subito di utilizzarlo e consulti immediatamente il medico.
Faccia particolare attenzione con [nome di fantasia]
Informi il medico prima di iniziare il trattamento se ha o ha avuto in passato uno dei
problemi seguenti. In tale caso, dovrà recarsi dal medico più spesso per i controlli. [nome di
fantasia] è destinato al trattamento locale a breve termine (4 settimane) nella vagina e
l’assorbimento nel sangue è limitato. È quindi meno probabile che le condizioni elencate di
seguito si aggravino o si ripresentino durante il trattamento con [nome di fantasia].
-
Asma
Epilessia
Diabete
Calcoli biliari
29
-
Pressione sanguigna alta
Emicrania o mal di testa intenso
Un disturbo del fegato, come un tumore benigno del fegato
Crescita al di fuori dell’utero del rivestimento dell’utero (endometriosi) o precedenti
di crescita eccessiva del rivestimento dell’utero (iperplasia endometriale)
Una malattia che colpisce il timpano e l’udito (otosclerosi)
Una malattia del sistema immunitario che colpisce diversi organi (lupus eritematoso
sistemico, LES)
Aumento del rischio di sviluppare un cancro sensibile agli estrogeni (come l’avere
una madre, sorella o nonna che ha avuto un cancro al seno)
Aumento del rischio di sviluppare coaguli di sangue (vedere “Coaguli di sangue in
una vena (trombosi)”)
Fibromi all’interno dell’utero
Livello molto alto di grassi nel sangue (trigliceridi)
Ritenzione di liquidi dovuta a problemi al cuore o ai reni.
Non usi [nome di fantasia] se utilizza altri medicinali per la TOS, come compresse, cerotti o
gel a base di estrogeni per il trattamento delle vampate o la prevenzione dell’osteoporosi.
Interrompa il trattamento con [nome di fantasia] e consulti immediatamente il
medico
Se nota uno dei sintomi seguenti quando utilizza la TOS:
- mal di testa simili a emicranie che compaiono per la prima volta
- ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi (ittero). Questi possono esseri segni di
una malattia del fegato.
- Un forte aumento della pressione sanguigna (i sintomi potrebbero essere mal di testa,
stanchezza, capogiri)
- Una qualsiasi delle condizioni citate nel paragrafo “Non usi [nome di fantasia]”
Se inizia una gravidanza
Se nota segni di un coagulo di sangue, come:
-
gonfiore doloroso e rossore delle gambe
dolore improvviso al torace
difficoltà di respirazione
Per maggiori informazioni, vedere il paragrafo “Coaguli di sangue in una vena (trombosi)”.
I rischi seguenti valgono per i medicinali TOS che circolano nel sangue. Non è noto come tali
rischi si applichino ai trattamenti somministrati per via locale, come [nome di fantasia].
TOS e cancro
Ispessimento eccessivo del rivestimento dell’utero (iperplasia endometriale) e cancro
del rivestimento dell’utero (cancro dell’endometrio)
L’assunzione di TOS a base di soli estrogeni per un lungo periodo può aumentare il rischio di
sviluppare un cancro del rivestimento dell’utero (l’endometrio). Non è certo se l’uso
30
prolungato (più di un anno) o ripetuto di medicinali a base di estrogeni locali somministrati per
via vaginale comporti un rischio simile.
La comparsa di sanguinamento da rottura o perdite di sangue scuro non rappresenta in
genere motivo di preoccupazione; tuttavia, dovrà prendere un appuntamento con il medico.
Potrebbe essere un segno di un ispessimento dell’endometrio.
Cancro al seno
Le prove suggeriscono che l’assunzione di TOS a base di estroprogestinici combinati ed
eventualmente anche a base di soli estrogeni aumenta il rischio di cancro al seno. Il rischio
aggiuntivo dipende dalla durata di assunzione della TOS. Il rischio aggiuntivo diventa
evidente nel giro di alcuni anni. Tuttavia, ritorna ai livelli normali entro alcuni anni (al
massimo 5) dall’interruzione del trattamento.
Per le donne che hanno subito l’asportazione dell’utero e che utilizzano TOS a base di soli
estrogeni da 5 anni, si evidenzia un aumento scarso o nullo del rischio di cancro al seno.
Confronto
Nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che non seguono la TOS, in media da 9 a 14
donne su mille ricevono una diagnosi di cancro al seno nell’arco di 5 anni. Nelle donne di età
compresa tra 50 e 79 anni che seguono la TOS estroprogestinica nell’arco di 5 anni, vi
saranno da 13 a 20 casi su 1000 utilizzatrici (ossia 4-6 casi in più).
Esegua un controllo regolare del seno. Consulti il medico se nota cambiamenti, quali:
-
pelle a buccia d’arancia
cambiamenti nel capezzolo
noduli visibili o palpabili
Cancro delle ovaie
Il cancro delle ovaie è raro. Un lieve aumento del rischio di cancro delle ovaie è stato
segnalato nelle donne che seguono la TOS per almeno 5-10 anni.
Nelle donne di età compresa tra 50 e 69 anni che non seguono la TOS, in media circa 2
donne su 1 000 ricevono una diagnosi di cancro delle ovaie nell’arco di un periodo di 5 anni.
Nelle donne che seguono la TOS da 5 anni, vi saranno da 2 a 3 casi ogni utilizzatrici (ossia
fino a 1 caso in più).
Effetto della TOS sul cuore e sulla circolazione
Coaguli di sangue in una vena (trombosi)
Il rischio che si formino coaguli di sangue nelle vene è da 1,3 a 3 volte più alto nelle donne
che seguono la TOS rispetto alle donne che non ne fanno uso, soprattutto durante il primo
anno di trattamento.
I coaguli di sangue possono essere gravi e, se uno di essi si sposta verso i polmoni, può
causare dolore al torace, affanno, svenimento o anche la morte.
Esiste una maggiore probabilità di sviluppare un coagulo di sangue nelle vene con
l’aumentare dell’età e nel caso di una qualsiasi delle condizioni seguenti. Informi il medico
se rientra in una di queste situazioni:
31
-
non è in grado di camminare per un lungo periodo a causa di un importante intervento
chirurgico, di una lesione o di una malattia
è gravemente sovrappeso (Indice di Massa Corporea, IMC > 30 kg/m2)
ha un problema di coagulazione del sangue che necessita di trattamento a lungo termine
con un medicinale utilizzato per prevenire la formazione di coaguli di sangue
se uno dei suoi parenti stretti ha avuto in passato un coagulo di sangue nella gamba, nel
polmone o in un altro organo
ha il lupus eritematoso sistemico (LES)
ha il cancro.
Per i segni di un coagulo di sangue, vedere “Interrompa il trattamento con [nome di fantasia]
e consulti immediatamente il medico”.
Confronto
Osservando le donne intorno ai 50 anni che non seguono la TOS, nell’arco di 5 anni si
prevede, in media, che da 4 a 7 donne su 1 000 sviluppino un coagulo di sangue in una vena.
Nelle donne intorno ai 50 anni che seguono la TOS estroprogestinica da più di 5 anni, vi
saranno da 9 a 12 casi su 1000 utilizzatrici (ossia 5 casi in più).
Nelle donne intorno ai 50 anni che hanno subito l’asportazione dell’utero e seguono la TOS a
base di soli estrogeni da più di 5 anni, vi saranno da 5 a 8 casi su 1000 utilizzatrici (ossia 1
caso in più).
Malattia del cuore (infarto cardiaco)
Non vi sono prove che la TOS prevenga un infarto cardiaco.
Le donne di età superiore a 60 anni che seguono la TOS estroprogestinica hanno una
probabilità leggermente maggiore di sviluppare una malattia del cuore, rispetto alle donne
che non fanno uso della TOS.
Per le donne che hanno subito l’asportazione dell’utero e che utilizzano la TOS a base di soli
estrogeni, non vi è un aumento del rischio di sviluppare una malattia del cuore.
Ictus
Il rischio di avere un ictus è circa 1,5 volte più alto in chi segue la TOS rispetto a chi non ne
fa uso. Il numero di casi di ictus in più dovuti all’uso di la TOS aumenta con l’età.
Confronto
Osservando le donne intorno ai 50 anni che non seguono la TOS, si prevede, in media, che 8
donne su 1 000 abbiano un ictus nell’arco di 5 anni. Nelle donne intorno ai 50 anni che
seguono la TOS, vi saranno 11 casi su 1000 utilizzatrici nell’arco di 5 anni (ossia 3 casi in
più).
Altre condizioni cliniche
La TOS non previene la perdita di memoria. Vi sono alcune prove di un maggiore rischio di
perdita della memoria nelle donne che iniziano la TOS dopo i 65 anni di età. Chieda
consiglio al medico.
32
Nota
L’alcol cetilstearilico può causare irritazione locale della pelle (ad esempio dermatite da
contatto).
Non usi [nome di fantasia] immediatamente prima di un rapporto sessuale o come
lubrificante, al fine di evitare possibili effetti indesiderati nel partner.
Faccia particolare attenzione quando usa [nome di fantasia] insieme a prodotti a base di
lattice (ad esempio profilattici, diaframma), perché contiene eccipienti (altri componenti, in
particolare stearati) che possono ridurre la funzionalità di tali prodotti, rendendoli meno
affidabili .
Se la pelle della vagina è molto vulnerabile, faccia attenzione quando inserisce l’applicatore
in vagina.
Uso di altri medicinali
Le interazioni di [nome di fantasia] con altri medicinali non sono state studiate.
Gravidanza e allattamento
[nome di fantasia] è destinato esclusivamente all’uso nelle donne in post-menopausa. Se
inizia una gravidanza, interrompa il trattamento con [nome di fantasia] e contatti il medico.
[nome di fantasia] non deve essere usato durante l’allattamento.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Nessun effetto noto.
3.
Come usare [nome di fantasia]
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo e l’eventuale testo esistente cancellato]
Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni riportate in questo
foglio illustrativo. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.
Istruzioni di dosaggio, modo e durata di somministrazione
A meno che non abbia ricevuto istruzioni diverse dal medico per l’uso di [nome di
fantasia], si applicano le informazioni seguenti. Segua sempre le istruzioni per l’uso; in
caso contrario, [nome di fantasia] potrebbe non agire correttamente.
Come usare [nome di fantasia]
[nome di fantasia] è una crema per uso vaginale.
L’esperienza nel trattamento di donne di età superiore a 65 anni è limitata.
Può iniziare a utilizzare [nome di fantasia] in qualsiasi giorno sia comodo per lei.
33
[nome di fantasia] deve essere applicato con un applicatore.
Inserisca il contenuto di 1 applicatore riempito (= 2 g di crema) la sera prima di coricarsi.
Nella prima settimana di trattamento, [nome di fantasia] deve essere applicato a giorni
alterni, ossia a intervalli di 48 ore, e successivamente due volte alla settimana (dose di
mantenimento). Dopo ogni utilizzo l’applicatore deve essere pulito con acqua calda. Il
trattamento non deve superare le 4 settimane. Non usi l’eventuale contenuto residuo dopo
aver completato il ciclo di trattamento.
[In questo paragrafo viene inserito l’uso della crema con l’applicatore. Questa parte del paragrafo 3
non è stata modificata durante la presente procedura]
[…]
[Il testo seguente deve essere inserito dopo il paragrafo
“Pulire l’applicatore dopo l’uso”]
Nel caso in cui l’applicatore sia danneggiato, non lo utilizzi e informi il produttore.
Per quanto tempo deve continuare a usare [nome di fantasia]?
[nome di fantasia] non deve essere usato per più di 4 settimane.
Non è noto se il trattamento prolungato o cicli ripetuti di trattamento causino un
ispessimento del rivestimento dell’utero (iperplasia endometriale) e cancro dell’utero
(cancro dell’endometrio). Pertanto, il trattamento prolungato oltre le 4 settimane non è
raccomandato. Se i sintomi di atrofia vaginale persistono oltre le 4 settimane, devono essere
considerate terapie alternative. Consulti il medico.
Se ha emorragia (sanguinamento) o perdite di sangue scuro (macchie), interrompa il
trattamento con [nome di fantasia]. Di solito ciò non rappresenta motivo di preoccupazione;
tuttavia, dovrà prendere un appuntamento con il medico.
Se usa più [nome di fantasia] di quanto deve
Se usa troppo [nome di fantasia] in una sola occasione, possono verificarsi effetti
indesiderati, quali nausea. Consulti il medico o il farmacista.
Se dimentica di usare [nome di fantasia]
Non usi una dose doppia di [nome di fantasia] per compensare la dimenticanza della dose.
Continui il trattamento come al solito.
Se interrompe il trattamento con [nome di fantasia]
Il medico le spiegherà gli effetti dell’interruzione del trattamento e quando interromperlo.
Discuterà inoltre con lei altre possibilità di trattamento.
34
4. Possibili effetti indesiderati
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo e l’eventuale testo esistente cancellato]
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte
le persone li manifestino.
Per esprimere la frequenza di effetti indesiderati si utilizzano le seguenti categorie:
Molto comune:
Comune:
Non comune:
Raro:
Molto raro:
Non nota:
più di 1 paziente trattato su 10
da 1 a 10 pazienti trattati su 100
da 1 a 10 pazienti trattati su 1000
da 1 a 10 pazienti trattati su 10000
meno di 1 paziente trattato su 10000
la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili
Non comune: possono verificarsi lieve irritazione locale passeggera (ad esempio prurito,
bruciore) e lieve secrezione.
Molto raro: reazioni allergiche.
I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi con il trattamento con estrogeni per via
orale e/o transdermica:
- Malattia della cistifellea
- Vari disturbi della pelle:
o alterazione del colore della pelle, in particolare del viso o del collo, nota come
“macchie della gravidanza” (cloasma)
o noduli rossastri dolorosi sulla pelle (eritema nodoso)
o eruzione cutanea con arrossamento o piaghe a forma di bersaglio (eritema
multiforme)
Comune
Depressione, perdita dei capelli, dolore alle articolazioni, crampi alle gambe,
sanguinamento uterino anomalo, dolore al seno, dolorabilità del seno, ingrossamento del
seno, secrezione mammaria, aumento o perdita di peso, aumento dei grassi nel sangue
(trigliceridi)
Non comune
Vaginite, comprendente infezione dei genitali causata da un fungo, alterazioni dell’impulso
sessuale, disturbi dell’umore, capogiri, mal di testa, emicrania, ansia, intolleranza alle lenti
a contatto, coaguli di sangue in una vena (trombosi), nausea, gonfiore addominale, dolore
addominale, irsutismo, prurito, eruzione cutanea, edema.
Anche i seguenti eventi avversi sono stati associati alla terapia con estrogeni per via orale
e/o transdermica:
- cancro al seno
- iperplasia e carcinoma endometriali
- cancro delle ovaie
35
-
coaguli di sangue nelle vene delle gambe o dei polmoni (tromboembolia venosa)
malattia del cuore
ictus
probabile perdita di memoria se la terapia ormonale sostitutiva viene iniziata a un’età
superiore ai 65 anni
Per maggiori informazioni su questi effetti indesiderati, vedere il paragrafo 2
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio,
si rivolga al <medico> <o><,> <al farmacista> <o all’infermiere>. Lei può inoltre
segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione
riportato nell’Allegato V*. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire
maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
[*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.]
Se uno degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto
indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.
36
Parte B. - Medicinali contenenti estradiolo 0,005% p/p / prednisolone
0,4% p/p
[Le informazioni sul prodotto esistenti dovranno essere modificate (inserimento, sostituzione o
cancellazione del testo, come appropriato) per rispecchiare il testo concordato riportato di seguito]
I. Riassunto delle caratteristiche del prodotto
Paragrafo 4.1 - Indicazioni terapeutiche
[Il testo dell’indicazione deve essere cancellato e al suo posto deve essere inserito il testo seguente]
Per il trattamento esterno iniziale a breve termine di patologie acute e lievi della cute della
zona genitale femminile esterna, caratterizzate da infiammazione, bruciore e prurito, per le
quali sono indicati i corticosteroidi ad azione debole e l’estradiolo, nelle pazienti in postmenopausa.
Paragrafo 4.2.
Posologia e modo di somministrazione
[Il testo seguente deve essere inserito, in sostituzione del testo esistente, nel paragrafo pertinente]
[nome di fantasia] (circa 1 cm di crema) viene applicato in strato sottile con le dita, una volta
al giorno, sulle aree cutanee interessate della zona genitale femminile esterna massaggiando
delicatamente.
La dose massima è di una volta al giorno.
[nome di fantasia] non deve essere applicato per via intravaginale o su altre parti della zona
genitale interna.
Nella maggior parte dei casi, [nome di fantasia] è utilizzato per 2-3 settimane. L’applicazione
oltre le 4 settimane non è raccomandata, a causa della potenziale esposizione sistemica
all’estradiolo durante il trattamento. Inoltre, a causa del corticosteroide prednisolone
contenuto in [nome di fantasia], con l’uso prolungato potrebbe verificarsi atrofia cutanea,
aumentando ulteriormente l’esposizione sistemica all’estradiolo.
[Il testo seguente deve essere cancellato da questo paragrafo]
Il medico deciderà la durata del trattamento e l’eventuale necessità di un ulteriore trattamento
con una crema a base di estradiolo ad alto dosaggio, priva di corticosteroidi, o con una crema
priva di principi attivi.
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo]
[nome di fantasia] non deve essere usato nei bambini o negli adolescenti.
37
Paragrafo 4.3.
Controindicazioni
[Questo paragrafo deve contenere tutto il testo seguente]
[nome di fantasia] non deve essere usato nei casi seguenti:
-
ipersensibilità nota all’estradiolo, al prednisolone, all’alcol cetilstearilico o ad uno
qualsiasi degli eccipienti di [nome di fantasia]
tumori benigni o maligni estrogeno-dipendenti (ad esempio leiomioma dell’utero, cancro
dell’endometrio) accertati o sospetti
anamnesi positiva per tumori maligni estrogeno-dipendenti
sanguinamento genitale non specificato
iperplasia endometriale non trattata
patologie cutanee nella zona genitale esterna, causate da infezioni batteriche, micotiche o
virali
Paragrafo 4.4.
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. Il testo esistente pertinente deve essere
modificato di conseguenza]
La terapia con [nome di fantasia] deve essere somministrata solo unitamente al monitoraggio
clinico. Se si verifica sanguinamento genitale inatteso, il trattamento deve essere interrotto e
deve esserne ricercata la causa, anche con ecografia vaginale e biopsia endometriale, al fine
di escludere un’iperplasia o un tumore maligno dell’endometrio.
La stimolazione con estrogeni non contrastati può provocare una trasformazione premaligna
nei foci residui di endometriosi. Si consiglia pertanto cautela nell’utilizzo di questo
medicinale in donne sottoposte a isterectomia a causa di endometriosi, soprattutto se è
accertata la presenza di endometriosi residua.
[Il testo seguente deve essere cancellato da questo paragrafo]
[nome di fantasia] può essere utilizzato solo con particolare cautela, dopo un’attenta
valutazione clinica dei rischi e dei benefici, nei seguenti casi:
-
anamnesi positiva per tumori maligni estrogeno-dipendenti
tumori dell’utero (leiomioma, mioma uterino)
L’uso prolungato di [nome di fantasia] su aree estese può essere effettuato solo con
particolare cautela, dopo un’attenta valutazione clinica dei rischi e dei benefici, nei casi di:
- endometriosi.
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. Il testo esistente pertinente deve essere
modificato di conseguenza]
[nome di fantasia] non deve essere usato immediatamente prima di un rapporto sessuale o
come lubrificante.
[Il testo seguente deve essere cancellato da questo paragrafo]
38
Durante l’uso prolungato, si richiede vigilanza al fine di rilevare possibili effetti sistemici.
Per precauzione, [nome di fantasia] non può essere usato nei bambini o negli adolescenti.
Paragrafo 4.5.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo]
Non ci sono dati disponibili.
[Il testo seguente deve essere cancellato da questo paragrafo]
Nessuna nota.
Paragrafo 4.8.
Effetti indesiderati
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. Il testo esistente pertinente deve essere
modificato di conseguenza]
Si richiede vigilanza per rilevare possibili effetti indesiderati sistemici e atrofia cutanea.
L’uso particolarmente prolungato (> 4 settimane) non è pertanto raccomandato.
Classificazione per
sistemi e organi
(MedDRA)
Non comune
(≥ 1/1000, < 1/100)
Molto raro (< 1/10000)
Patologie
sistemiche e
condizioni
riguardanti la sede
di
somministrazione
Irritazione cutanea lieve,
transitoria (ad esempio
bruciore, eritema)
Reazione cutanea di
ipersensibilità (eczema da
contatto allergico)
Patologie
dell’apparato
riproduttivo e della
mammella
Spotting
[…]
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo].
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del
medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto
beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi
reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato
V*.
[*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.]
39
Paragrafo 5.1.
Proprietà farmacodinamiche
[…]
Estradiolo
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. Il testo esistente pertinente deve essere
modificato di conseguenza]
Come principio attivo, [nome di fantasia] contiene 17ß-estradiolo (0,005%). L’estradiolo è
l’estrogeno naturale più potente con azione a livello intracellulare.
[Tutto il testo seguente deve essere cancellato da questo paragrafo]
Oltre ai tipici effetti ormonali durante il periodo riproduttivo, concentrazioni più elevate di
estradiolo producono inoltre effetti caratteristici sulla cute. A una concentrazione di ≥ 0,01%
circa per via topica o sistemica, l’estradiolo dilata i capillari e favorisce la perfusione ematica
generale. Gli estrogeni stimolano la proliferazione delle cellule epiteliali nella zona genitale e
nel tratto urinario, oltre ad aumentare la sintesi del collagene nella cute.
Analogamente ad altri ormoni steroidei, dopo la somministrazione sistemica, l’estradiolo
agisce direttamente sulle informazioni genetiche (DNA) tramite recettori specifici. Pertanto,
l’estradiolo ha un effetto sulla trascrizione (sintesi di RNA) e stimola quindi la sintesi di
specifiche proteine. Inoltre, l’estradiolo ha effetti non genomici rapidi (trasduzione del
segnale).
[…]
Prednisolone
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. Il testo esistente pertinente deve essere
modificato di conseguenza]
Secondo il sistema di classificazione standard attuale per i corticosteroidi topici, ossia debole
(I), moderatamente potente (II), potente (III) e molto potente (IV), il prednisolone –
strettamente correlato all’idrocortisone naturale (= cortisolo) – appartiene al primo gruppo.
Pertanto, il prednisolone è particolarmente adatto per il trattamento delle dermatosi
infiammatorie in zone problematiche, avendo deboli proprietà antinfiammatorie,
antiallergiche e antipruriginose.
Paragrafo 5.2.
Proprietà farmacocinetiche
Estradiolo
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. Il testo esistente pertinente deve essere
modificato di conseguenza]
Non sono stati eseguiti studi sull’assorbimento dermico nell’ambito della zona genitale
femminile interna dell’estradiolo derivato da [nome di fantasia].
[…]
40
II. Foglio illustrativo
[Le informazioni sul prodotto esistenti dovranno essere modificate (inserimento, sostituzione o
cancellazione del testo, come appropriato) per rispecchiare il testo concordato riportato di seguito]
1.
CHE COS’È [nome di fantasia] E A Cosa Serve
[nome di fantasia] è un medicinale che contiene estradiolo e prednisolone.
Indicazioni terapeutiche (aree di utilizzo):
[Il testo dell’indicazione deve essere cancellato e al suo posto deve essere inserito il testo seguente]
Per il trattamento esterno iniziale a breve termine di malattie acute e lievi della cute della
zona genitale femminile esterna, caratterizzate da infiammazione, bruciore e prurito, per le
quali sono indicati i corticosteroidi ad azione debole e l’estradiolo, nelle donne dopo la
menopausa.
[Il testo seguente deve essere cancellato]
[nome di fantasia] crema è usato nelle donne per il trattamento dei disturbi atrofici della
vulva, dovuti a carenza di estrogeni, e per lichen sclerosus (segni cutanei cronici con prurito)
sui genitali esterni.
2.
PRIMA DI USARE [nome di fantasia]
Non usi [nome di fantasia]
[Questo paragrafo deve contenere solo tutto il testo seguente]
−
se ha un’allergia (ipersensibilità) accertata all’estradiolo, al prednisolone, all’alcol
cetilstearilico o ad uno qualsiasi degli altri componenti di [nome di fantasia]
−
se ha un tumore benigno o maligno sensibile agli estrogeni, come fibromi all’interno
dell’utero o uterini o cancro del rivestimento dell’utero, o se si sospetta che lei abbia
un tale tipo di tumore
−
se ha sviluppato in passato tumori maligni sensibili agli estrogeni
−
se ha sanguinamento vaginale inspiegabile
−
se ha un’iperplasia endometriale non trattata (un ispessimento del rivestimento
dell’utero)
−
se ha malattie della pelle nella zona genitale esterna, causate da infezioni batteriche,
micotiche o virali
41
Faccia particolare attenzione con [nome di fantasia]
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. Il testo esistente pertinente deve essere
modificato di conseguenza]
−
Deve usare [nome di fantasia] solo sotto controllo medico. In particolare, se compare
sanguinamento genitale inatteso, deve interrompere il trattamento con [nome di
fantasia] e consultare il medico
−
se soffre o ha sofferto in passato di endometriosi e si è sottoposta a isterectomia
(asportazione dell’utero)
−
se utilizza [nome di fantasia] insieme a prodotti a base di lattice (ad esempio
profilattici, diaframma). Questo medicinale contiene componenti inattivi (in
particolare stearati) che possono ridurre la funzionalità di tali prodotti, rendendoli
meno affidabili.
−
Non deve usare [nome di fantasia] immediatamente prima di un rapporto sessuale o
come lubrificante.
[Il testo seguente deve essere cancellato]
Durante l’uso prolungato, deve controllare la comparsa di possibili effetti sistemici (che
interessano l’intero organismo).
Per precauzione, [nome di fantasia] non può essere usato nei bambini o negli adolescenti.
[…]
3.
COME USARE [nome di fantasia]
[…]
[Il testo seguente deve essere inserito in questo paragrafo. Il testo esistente pertinente deve essere
modificato di conseguenza]
[nome di fantasia] viene applicato in strato sottile (una striscia di pomata lunga circa 1 cm),
una volta al giorno, con le dita sulle aree della pelle interessate della zona genitale femminile
esterna massaggiando delicatamente. [nome di fantasia] non deve essere applicato per via
intravaginale o su altre parti della zona genitale interna.
La dose massima è una volta al giorno.
Nella maggior parte dei casi, [nome di fantasia] è utilizzato per 2-3 settimane. L’uso oltre le
4 settimane non è raccomandato.
[Il testo seguente deve essere cancellato]
Il medico deciderà per quanto tempo dovrà utilizzare la crema e se è necessario un ulteriore
trattamento con una crema a base di estradiolo ad alto dosaggio, priva di corticosteroidi, o
con una crema non contenente principi attivi.
42
[Deve essere inserito il testo seguente]
[nome di fantasia] non deve essere usato nei bambini o negli adolescenti.
[…]
4.
POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
[…]
[Il testo seguente deve essere cancellato]
In caso di uso prolungato (oltre le 4 settimane), deve controllare la comparsa di possibili
effetti indesiderati sistemici (ad esempio dolore al torace) e atrofia della pelle.
[…]
[Deve essere inserito il testo seguente]
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio,
si rivolga al <medico> <o><,> <al farmacista> <o all’infermiere>. Lei può inoltre segnalare
gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato
nell’Allegato V*. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori
informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
[*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.]
43
Allegato IV
Condizioni delle autorizzazioni all’immissione in commercio
44
Condizioni delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Le autorità nazionali competenti degli Stati membri o degli Stati membri di riferimento, se del caso,
assicureranno che i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio provvedano a soddisfare le
condizioni seguenti:
Condizioni
Data
Per i medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p per uso topico
La durata massima del ciclo di trattamento con medicinali contenenti
estradiolo 0.01% p/p per uso topico è limitata a 4 settimane (non
Entro 3 mesi dalla
uso ripetuto). Pertanto, le confezioni da 100 g devono essere ritirate
decisione della
da tutti gli Stati membri dell’UE in cui sono attualmente autorizzate.
Commissione
Per i medicinali contenenti estradiolo 0,01% p/p per uso topico
Poiché la durata massima di un ciclo di trattamento con medicinali
contenenti estradiolo 0,01% p/p per uso topico è limitata a 4
settimane (non uso ripetuto), i titolari dell’autorizzazione
all’immissione in commercio devono fornire un piano dettagliato,
comprendente tempistiche brevi precise sull’adattamento delle
confezioni ridotte (25 g) e il ritiro delle confezioni da 35 g e 50 g, in
tutti gli Stati membri dell’UE in cui sono attualmente autorizzate.
45
Entro 3 mesi dalla
decisione della
Commissione

Registrashon Parada Hubenil 2015 Number

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Razionalità e fantasia nella narrativa di Italo Calvino

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