Morbo in provetta la ricerca di cure ora più veloce

la Repubblica
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MARTEDÌ 14 OTTOBRE 2014
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Alzheimer. Per la prima volta da staminali di embrione umano
ricreata nel “Petri dish” la fase delle placche: l’annuncio su Nature. Le reazioni
al congresso dei neurologi italiani: “Progresso enorme”. I misteri da sciogliere
LA
CU
RIO
SITÀ
POST-DOC
Un’italiana
nel team
Carla D’Avanzo, 29
anni e da 3 in forza al
Genetics and
research of
Neurology
department di
Harvard (Boston)
diretto da Rudy
Tanzi, è di
Casalnuovo, alle
porte di Napoli.
Laureata in
Biotecnologia alla
Federico II, allieva
dei docenti Lucio
Annunziato e Anna
Pannaccione, per
otto anni ha studiato
le tecniche di
neurobiologia
cellulare e
molecolare. «Già a
Napoli avevo iniziato
con l’Alzheimer e gli
“effetti della ßamiloide sullo
scambiatore sodiocalcio”».
Carla
D’Avanzo
29anni
Come è approdata
n
egli Usa?
«Ero già stata lì come
visiting. Poi, prima
di rientrare, ebbi la
proposta di
assunzione come
“postdoc”».
E in futuro?
«Dopo la gavetta
potrei aspirare al
ruolo di assistant
prifessor».
Meglio a Boston che
in Italia?
«Qui si lavora bene,
perché ci sono
sempre fondi,
materiali e
macchinari».
Tornerebbe?
«Mi piacerebbe,
purché in posizione
da strutturata o in
un’azienda
farmaceutica dove
fare esperienza».
nto e come ha
Qua
contribuito alla
coperta?
s
«Con esperimenti di
microscopia con
focale e, anche,
collaborando al
lavoro pubblicato su
Nature».
(giuseppe del bello)
© RIPRODUZIONE RISERVATA
Morbo in provetta
la ricerca di cure
ora più veloce
ARNALDO D’AMICO
ER scoprire se un farmaco può curare la
demenza si impiegano in media 12 anni,
almeno 10 per sperimentarlo sui malati.
Otto anni per individuare sui topi la molecola più promettente. E via così, un tentativo alla volta. Da oggi non è più così. A partire da
staminali di embrioni umani è stato creato un microcervello malato di Alzheimer, moltiplicato in molti
esemplari, e si andrà a verificare l’azione di 1.200 farmaci già in uso e di altri 5000 che si stavano selezionando sui topi per poi avviare i più promettenti alla
sperimentazione umana. Le risposte arriveranno in
un mese.
«È un progresso impressionante — commenta
Carlo Ferrarese, direttore del Centro di neuroscienze di Milano e della clinica neurologica dell’ospedale San Gerardo di Monza, a Cagliari per l’annuale congresso della Società Italiana di Neurologia — avere a disposizione un modello di cervello
umano in vitro dove si verificano i due danni che,
allo stato delle conoscenze attuali, sono la causa
prima della demenza, semplifica, accelera e rende
molto più economica la ricerca sui farmaci. Abbiamo da tempo sostanze che agiscono sulle placche
senili, gli accumuli di proteine che progressivamente si diffondono nel cervello, e farmaci che agiscono sulla tau, la proteina che alterandosi, scombina lo «scheletro» della cellula nervosa. Somministrati ai malati — però — non hanno prodotto benefici. Rimane il dubbio che, dati ai primi segni premonitori, riescano a fermare l’accumulo di placche
e la distruzione della tau. Sarebbe una sperimentazione di oltre 10 anni, con questo modello sapremo in trenta giorni se vale la pena di tentare».
Il “mini-cervello” è stato realizzato da Rudolph
Tanzi e Doo Yeo Kim, neuroscienziati del Massachussets General Hospital di Boston. I due sono
partiti da cellule staminali di embrioni umani. Doo
Yeon Kim ha avuto l’intuizione vincente: far crescere le cellule embrionali non in liquido ma sospese in un gel, dove hanno potuto organizzarsi in
una rete di neuroni tridimensionale, come nella
corteccia cerebrale. Prima però, con una sofisticata operazione di ingegneria genetica, hanno impiantato alcuni dei geni alterati più presenti nei
malati — non in tutti — hanno diffuso nel gel un
mix di fattori di crescita cellulare scoperti sinora e
hanno aspettato. In poche settimane le staminali
sono diventate neuroni, connesse tra loro, e in poche altre settimane dentro i neuroni la tau ha iniziato ad aggrovigliarsi distruggendo lo «scheletro» mentre fuori crescevano le placche, depositi
di un’altra proteina, la beta-amiloide, protagonista anche di altre malattie.
Intanto Tanzi ha chiarito un passaggio oscuro
della malattia: si pensava che nel cervello si accumulassero molecole di beta-amiloide (non era
chiaro se per produzione eccessiva o incapacità di
smaltimento) che poi si organizzavano in placche
che «turbavano» i neuroni finché non si autodistruggevano. Ma i farmaci che dovevano interferire con questo meccanismo non hanno dato risultati. Poi sono stati messi i geni umani di Alzheimer
nei topi. Gli animali hanno mostrato presto le placche, ma i neuroni sono rimasti integri. Perché?
Non era chiaro. L’eccesso di beta-amiloide non basta a metter in moto la malattia? O i topi erano troppo diversi nonostante l’impianto di geni umani? In
P
mancanza di meglio, i topi sono stati utilizzati per
selezionare molecole da avviare alla sperimentazione sui malati. Ma nessuno dei venti farmaci miracolosi nei topi ha aumentato la sopravvivenza
dei malati. D’ora in poi non si procederà più così a
tentoni. Tanzi ha già scoperto che le placche fanno
saltare le proteine tau dentro i neuroni avviandoli
alla morte perché attivano un enzima particolare.
Il che chiarisce il modo in cui si sviluppa la demenza e fornisce già un nuovo bersaglio. Un altro mistero per cui il mini-cervello sarà determinante è
capire che cosa fa il gene più potente nel causare la
malattia, ApoE4, che si trova in oltre la metà dei casi di Alzheimer: non è la causa della malattia, ma
aumenta molto il rischio di caderci, soprattutto se
il soggetto ha altri fattori di rischio.
Beta-amiloide
È una proteina che
prodotta in modo
anomalo causa
le placche senili
(amiloidi). Si pensa che
tale proteina distrugga
le sinapsi
neuronali nel cervello.
«Anche su questi misteri attendiamo progressi
più rapidi — osserva Ferrarese — sappiamo che alcune patologie aumentano il rischio, come diabete o ipertensione, ma non sappiamo come e perché.
Ancora meno sappiamo degli stili di vita connessi:
attività fisica, stimoli intellettuali, la ben nota dieta mediterranea abbassano il rischio. Infine, un
meccanismo della malattia: nel cervello dell’Alzheimer si scatena l’infiammazione, non sappiamo perché e se svolge un ruolo negativo, ad
esempio il sistema immunitario accelera l’eliminazione dei neuroni, o li difende dalla beta-amiloide. Dopo che lo avremo scoperto potremo puntare
a un farmaco efficace, che contrasta o stimola il sistema immunitario».
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MARTEDÌ 14 OTTOBRE 2014
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PER SAPERNE DI PIÙ
www.nature.com
www.alzheimer.it
L’INTERVISTA.
“A inizio 2015
i test sui farmaci
Abbiamo mimato
il gel del cervello”
N LABORATORIO lo chiamano
Rudy, e dr. Rudy Tanzi è il
tweet con hashtag SuperBrain e la frase “Come reagisci
ad ogni esperienza modifica il
tuo network neuronale e così anche il mondo dove vivi”. SuperBrain è il suo libro scritto con
l’endocrinologo Deepak Chopra. Il sottotitolo del volume è
un programma: “Libera l’esplosivo potere della tua mente per
massimizzare salute, felicità e
benessere spirituale”.
A poche ore dall’articolo apparso sul New York Times (a firma di Gina Kolata) che riprendeva lo studio apparso su Nature
INFOGRAFICA PAULA SIMONETTI
I
LA RIVISTA
Quella lettera
a Nature online
Il titolo apparso
sull’edizione di domenica
12 di Nature online è “A
three-dimensional human
neural cell culture model
of Alzheimer’s disease” :
una lettera inviata a
gennaio, accettata ad
agosto. La firma di 19
ricercatori, in gran parte
del Massachusetts
General Hospital, Harvard
Medical School, Institute
for Neurodegenerative
Disease, con a capo
Rudolph E. Tanzi e
Doo Yeon Kim. Tra i
firmatari anche Carla
D’Avanzo, PostDoc
Associate all’ospedale di
Boston. Proviene
dall’università Federico II
di Napoli.
online, i messaggi di congratulazioni hanno invaso il suo profilo
twitter.
È un lunedì felice quello del
professore (54 anni) di Neurologia alla Harvard university e direttore della Genetics and Aging
Research Unit al Massachusetts
General Hospital di Boston. È dagli anni Ottanta che studia il
morbo di Alzheimer. È stato lui
ad isolare nel 1987 la proteina
App, precorritrice della betaamiloide e nel 1995 un’altra,
chiamata presenilin 2. Ha lavorato con successo sul morbo di
Wilson e sull’Huntigton. Più recentemente ha individuato le responsabilità di zinco e rame nelle formazioni neurotossiche. Alle domande risponde con prontezza e il sorriso di soddisfazione.
Professor Tanzi, quando comincerete con i test sulle molecole? Quale il vostro programma?
«Siamo già pronti con il materiale e speriamo di partire con i
test sui farmaci all’inizio dell’anno prossimo».
Tanti ricercatori hanno cercato di far crescere le placche
in provetta con un liquido: come siete riusciti e quale l’errore degli altri?
«Tentavano di far crescere le
cellule in un liquido e questo non
funziona. Il cervello è più come
un gel. Così lo abbiamo imitato
ed ha funzionato!».
Quale è stata la vostra reazione emotiva quando avete
visto che la beta-amiloide si
trasformava in placche?
«Onestamente non potevamo credere ai nostri occhi quando l’abbiamo visto per la prima
volta. Poi gradualmente abbiamo realizzato che era vero! Eravamo affascinati».
Crede che questo esperimento chiarisca in modo definitivo l’ipotesi della beta-amiloide come causa dell’Alzheimer?
«Sì. È la prova definitiva che la
beta-amiloide è sufficiente a condurre alla formazione tossica di
grovigli neurofibrillari nelle cellule nervose umane. Questo poi
conduce alla neurodegenerazione ed infine alla demenza».
(maurizio paganelli)
© RIPRODUZIONE RISERVATA
Il professore
Tanzi fin dal 1980
ha lavorato sulle
neurodegenerazioni
isolando il
precursore della
beta-amiloide (App).
L’assistente
Doo Yeon Kim lavora
nel team
del laboratorio
di Genetica e Aging
researh diretto
da Dora Kovac.

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