Allegato I Elenco dei nomi dei medicinali, della(delle) forma(e) farmaceutica(che), dei (del) dosaggi(o), della(delle) via(e) di somministrazione, del(dei) richiedente(i), del (dei) titolare(i) dell’ autorizzazione all’immissione in commercio negli stati membri 1 Prodotti medicinali contraccettivi di emergenza contenenti levonorgestrel Stato membro Titolare dell’autorizzazione UE/SEE all’immissione in commercio Austria Medimpex UK Limited Postinor 1500 Mikrogramm- 127 Shirland Road Tablette Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione 1,5 mg Compressa Uso orale 0,75 mg Compressa Uso orale 1,5 mg Compressa Uso orale Velafam 1,5 mg Tabletten 1,5 mg Compressa Uso orale Velvian Germany GmbH Velafam 750 Mikrogramm 0,75 mg Compressa Uso orale Carl-Zeiss-Ring 9 Tabletten 1,5 mg Compressa Uso orale London W9 2EP United Kingdom Austria Laboratoire HRA Pharma Vikela 750 Mikrogramm- 15, rue Béranger Tabletten FR-75003 Paris France Austria Laboratoire HRA Pharma Vikela 1,5 Milligramm- 15, rue Béranger Tablette FR-75003 Paris France Austria Velvian Germany GmbH Carl-Zeiss-Ring 9 85737 Ismaning Germany Austria 85737 Ismaning Germany Belgio Sandoz N.V. Levodonna Telecom Gardens Medialaan 40 1800 Vilvoorde Belgium 2 Stato membro Titolare dell’autorizzazione UE/SEE all’immissione in commercio Belgio Laboratoire HRA Pharma Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Norlevo 0,75 mg Compressa Uso orale Norlevo 1,5 mg Compressa Uso orale Postinor 1,5 mg Compressa Uso orale Postinor 0,75 mg Compressa Uso orale Escapelle 1,5 mg Compressa Uso orale Ramonna 1,5 mg Compressa Uso orale Postinor-Duo 0,75 mg Compressa Uso orale 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Belgio Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Belgio Medimpex UK Limited 127 Shirland Road London W9 2EP United Kingdom Belgio Medimpex UK Limited 127 Shirland Road London W9 2EP United Kingdom Bulgaria Gedeon Richter Plc. Gyömröí út 19-21 HU-1103 Budapest Hungary Bulgaria Gedeon Richter Plc. Gyömröí út 19-21 HU-1103 Budapest Hungary Bulgaria Gedeon Richter Plc. Gyömröí út 19-21 HU-1103 Budapest Hungary 3 Stato membro Titolare dell’autorizzazione UE/SEE all’immissione in commercio Bulgaria Laboratorios Leon Farma SA Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Etiyone 1,5 mg Compressa Uso orale Melkidos 0,75 mg Compressa Uso orale Vikela 1,5 mg tableta 1,5 mg Compressa Uso orale Escapelle 1,5 mg Compressa Uso orale Norlevo 0,75 mg Compressa Uso orale Norlevo 1,5 mg Compressa Uso orale Poligono Industrial Navatejera, La Vallina s/n, 24008 Villaquilambre,Leon Spain Bulgaria Laboratorios Leon Farma SA Poligono Industrial Navatejera, La Vallina s/n, 24008 Villaquilambre,Leon Spain Croazia Arenda d.o.o., Medarska ulica 56b Zagreb 10090 Croatia Croazia Sandoz d.o.o. Maksimirska 120 Zagreb 10090 Croatia Cipro Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Cipro Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France 4 Stato membro Titolare dell’autorizzazione UE/SEE all’immissione in commercio Repubblica Ceca Gedeon Richter Plc. Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Escapelle 1,5 mg Compressa Uso orale Postinor-2 0,75 mg Compressa Uso orale Ramonna 1,5 mg Compressa Uso orale Egianti 0,75 mg 0,75 mg Compressa Uso orale Nopregy 1,5 mg tablety 1,5 mg Compressa Uso orale Norlevo 0,75 mg Compressa Uso orale Gyömröí út 19-21 HU-1103 Budapest Hungary Repubblica Ceca Gedeon Richter Plc. Gyömröí út 19-21 HU-1103 Budapest Hungary Repubblica Ceca Gedeon Richter Plc. Gyömröí út 19-21 HU-1103 Budapest Hungary Repubblica Ceca Egis Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38 H-1106 Budapest Hungary Repubblica Ceca Laboratorios León Farma S.A. Calle La Vallina s/n Polígono Industrial Navatejera 24008 - Navatejera - León Spain Danimarca Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France 5 Stato membro Titolare dell’autorizzazione UE/SEE all’immissione in commercio Danimarca Laboratoire HRA Pharma Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Norlevo 1,5 mg Compressa Uso orale Levodonna 1,5 mg Compressa Uso orale RAMONNA 1,5 mg Compressa Uso orale ESCAPELLE 1,5 mg Compressa Uso orale LEVIDON 0,75 mg Compressa Uso orale LEVODONNA 1,5 mg Compressa Uso orale LEVONORGESTREL ACTAVIS 0,75 mg Compressa Uso orale 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Danimarca Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Denmark Estonia Gedeon Richter Plc. Gyömröí út 19-21 HU-1103 Budapest Hungary Estonia Gedeon Richter Plc. Gyömröí út 19-21 HU-1103 Budapest Hungary Estonia Orivas UAB J.Jasinskio 16B LT-01112 Vilnius Lithuania Estonia Sandoz Pharmaceuticals Verovškova 57 1000 Ljubljana Slovenia Estonia Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjördur Iceland 6 Stato membro Titolare dell’autorizzazione UE/SEE all’immissione in commercio Estonia Orivas UAB Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione ELISTREL 1,5 mg Compressa Uso orale Norlevo 0,75 mg Compressa Uso orale Norlevo 1,5 mg Compressa Uso orale MEDIMPEX UK Limited ANTHIA 750 microgrammes, 0,75 mg Compressa Uso orale 127 Shirland Road comprimé 1,5 mg Compressa Uso orale 1,5 mg Compressa Uso orale 1,5 mg Compressa Uso orale J.Jasinskio 16B LT-01112 Vilnius Lithuania Finlandia Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Finlandia Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Francia London W9 2EP United Kingdom Francia MEDIMPEX UK Limited LEVONORGESTREL 127 Shirland Road BIOGARAN 1500 London W9 2EP microgrammes, comprimé United Kingdom Francia MYLAN SAS LEVONORGESTREL MYLAN 117, allée des Parcs 1,5 mg, comprimé 69800 Saint-Priest France Francia Laboratoire HRA Pharma NORLEVO 1,5 mg, comprimé 15, rue Béranger FR-75003 Paris France 7 Stato membro Titolare dell’autorizzazione UE/SEE all’immissione in commercio Francia Laboratoire HRA Pharma NORLEVO 750 15, rue Béranger microgrammes, comprimé Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione 0,75 mg Compressa Uso orale VIKELA 1,5 mg, comprimé 1,5 mg Compressa Uso orale Laboratoire HRA Pharma VIKELA 750 microgrammes, 0,75 mg Compressa Uso orale 15, rue Béranger comprimé Navela 0,75 mg Tabletten 0,75 mg Compressa Uso orale Navela 1,5 mg Tabletten 1,5 mg Compressa Uso orale PiDaNa 1,5 mg Tablette 1,5 mg Compressa Uso orale Medimpex UK Limited Postinor 1500 Mikrogramm 1,5 mg Compressa Uso orale 127 Shirland Road Tablette FR-75003 Paris France Francia Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Francia FR-75003 Paris France Germania VELVIAN Germany GmbH Carl-Zeiss-Ring 9 85737 Ismaning Germany Germania VELVIAN Germany GmbH Carl-Zeiss-Ring 9 85737 Ismaning Germany Germania Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Germania W9 2EP London United Kingdom 8 Stato membro Titolare dell’autorizzazione UE/SEE all’immissione in commercio Germania Hexal Aktiengesellschaft unofem HEXAL 1,5 mg Industriestr. 25 Tabletten Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione 1,5 mg Compressa Uso orale 1,5 mg Compressa Uso orale NORLEVO 0,75 mg Compressa Uso orale NORLEVO 1,5 mg Compressa Uso orale POSTINOR 1,5 mg Compressa Uso orale Escapelle 1,5 mg Compressa Uso orale 83607 Holzkirchen Germany Germania Laboratorios Leon Farma, SA Etiyone 1500 Mikrogramm Poligono Industrial Navatejera Tabletten C/La Vallina s/n 24008 Navatejera - Villaquilambre Spain Grecia Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Grecia Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Grecia Medimpex UK Limited 127 Shirland Road London W9 2EP United Kingdom Ungheria Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21 HU-1103 Budapest Hungary 9 Stato membro Titolare dell’autorizzazione UE/SEE all’immissione in commercio Ungheria Egis Pharmaceuticals PLC Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Empil 0,75 mg tabletta 0,75 mg Compressa Uso orale Helibona 1,5 mg Compressa Uso orale Rigesoft 0,75 mg Compressa Uso orale Norlevo 1,5 mg Compressa Uso orale Norlevo 0,75 mg Compressa Uso orale Postinor 1,5 mg Compressa Uso orale Medimpex UK Limited Levonelle 1500 microgram 1,5 mg Compressa Uso orale 127 Shirland Road Tablet Keresztúri út 30-38 H-1106 Budapest Hungary Ungheria Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjördur Iceland Ungheria Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21 HU-1103 Budapest Hungary Islanda Laboratories HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Islanda Laboratories HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Islanda Medimpex UK Limited 127 Shirland Road London W9 2EP England Irlanda London W9 2EP England 10 Stato membro Titolare dell’autorizzazione UE/SEE all’immissione in commercio Irlanda Laboratoire HRA Pharma NORLEVO 750 micrograms 15, rue Béranger tablet Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione 0,75 mg Compressa Uso orale NORLEVO 1.5 mg tablet 1,5 mg Compressa Uso orale Laboratorios Leon Farma, S.A. Tyedra 1500 micrograms 1,5 mg Compressa Uso orale C/ Roa de la Vega 15, 1 tablet NORLEVO 0,75 mg Compressa Uso orale NORLEVO 1,5 mg Compressa Uso orale LONEL 1,5 mg Compressa Uso orale Escapelle 1,5 mg tablets 1,5 mg Compressa Uso orale FR-75003 Paris France Irlanda Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Irlanda 24008 Leon Spain Italia Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Italia Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Italia Medimpex UK Limited 127 Shirland Road London W9 2EP United Kingdom Lettonia Gedeon Richter Plc. Gyömröí út 19-21 HU-1103 Budapest Hungary 11 Stato membro Titolare dell’autorizzazione UE/SEE all’immissione in commercio Lettonia Gedeon Richter Plc. Ramonna 1500 micrograms Gyömröí út 19-21 tablets Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione 1,5 mg Compressa Uso orale 0,75 mg Compressa Uso orale 1,5 mg Compressa Uso orale 0,75 mg Compressa Uso orale 0,75 mg Compressa Uso orale ESCAPELLE 1,5 mg Compressa Uso orale RAMONNA 1,5 mg Compressa Uso orale HU-1103 Budapest Hungary Lettonia Gedeon Richter Plc. Postinor-Duo 750 Gyömröí út 19-21 micrograms tablets HU-1103 Budapest Hungary Lettonia UAB „Orivas“ Elistrel 1500 micrograms J. Jasinskio g. 16B tablets LT- 01112 Vilnius Lithuania Lettonia UAB „Orivas“ Levidon 750 micrograms J. Jasinskio g. 16B tablets LT- 01112 Vilnius Lithuania Lettonia Actavis Group PTC ehf Levonorgestrel Actavis 750 Reykjavikurvegi 76-78 micrograms tablets 220 Hafnarfjördur Iceland Lituania Gedeon Richter Plc. Gyömröí út 19-21 HU-1103 Budapest Hungary Lituania Gedeon Richter Plc. Gyömröí út 19-21 HU-1103 Budapest Hungary 12 Stato membro Titolare dell’autorizzazione UE/SEE all’immissione in commercio Lituania UAB „Orivas“ Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Elistrel 1,5 mg Compressa Uso orale Levidon 0,75 mg Compressa Uso orale Avodele 0,75 mg Compressa Uso orale Avodele 1,5 mg Compressa Uso orale POSTINOR-DUO 0,75 mg Compressa Uso orale Norlevo 0,75 mg Compressa Uso orale Norlevo 1,5 mg Compressa Uso orale J. Jasinskio g. 16B LT- 01112 Vilnius Lithuania Lituania UAB „Orivas“ J. Jasinskio g. 16B LT- 01112 Vilnius Lithuania Lituania UAB Inteli Generics Nord Šeimyniškių 3 LT-09312 Vilnius Lithuania Lituania UAB Inteli Generics Nord Šeimyniškių 3 LT-09312 Vilnius Lithuania Lituania Gedeon Richter Plc. Gyömröí út 19-21 HU-1103 Budapest Hungary Lussemburgo Laboratoire HRA France 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Lussemburgo Laboratoire HRA France 15, rue Béranger FR-75003 Paris France 13 Stato membro Titolare dell’autorizzazione UE/SEE all’immissione in commercio Lussemburgo Medimpex UK Limited Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Postinor 0,75 mg Compressa Uso orale Postinor 1,5 mg Compressa Uso orale NORLEVO 0,75 mg Compressa Uso orale NORLEVO 1,5 mg Compressa Uso orale POSTINOR 1,5 mg Compressa Uso orale Isteranda 1,5 mg Compressa Uso orale Gedeon Richter Plc. Escapelle tabletka 1500 1,5 mg Compressa Uso orale Gyömröí út 19-21 mikrogramów 127 Shirland Road London W9 2EP United Kingdom Lussemburgo Medimpex UK Limited 127 Shirland Road London W9 2EP United Kingdom Norvegia Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Norvegia Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Norvegia Medimpex UK Limited 127 Shirland Road London W9 2EP United Kingdom Norvegia Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Denmark Polonia HU-1103 Budapest Hungary 14 Stato membro Titolare dell’autorizzazione UE/SEE all’immissione in commercio Polonia Gedeon Richter Polska Sp. z o.o. Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Ramonna 1,5 mg Compressa Uso orale Norlevo 0,75 mg Compressa Uso orale Norlevo 1,5 mg Compressa Uso orale Postinor 1,5 mg Compressa Uso orale ESCAPELLE 1,5 mg Compressa Uso orale RAMONNA 1,5 mg Compressa Uso orale Gedeon Richter Plc. POSTINOR-2 750 0,75 mg Compressa Uso orale Gyömröí út 19-21 micrograme 5 Ks. J. Poniatowskiego Street 05-825 Grodzisk Mazowiecki Poland Portogallo Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Portogallo Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Portogallo Medimpex UK Limited 127 Shirland Road London W9 2EP United Kingdom Romania Gedeon Richter Plc. Gyömröí út 19-21 HU-1103 Budapest Hungary Romania Gedeon Richter Romania S.A. Str. Cuza-Vodă nr. 99-105, Târgu Mureş 540306 Romania Romania HU-1103 Budapest Hungary 15 Stato membro Titolare dell’autorizzazione UE/SEE all’immissione in commercio Slovacchia Gedeon Richter Plc. Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione ESCAPELLE 1,5 mg Compressa Uso orale Ramona 1,5 mg Compressa Uso orale EGIANTI 0,75 mg tablety 0,75 mg Compressa Uso orale Helibona 1,5 mg 1,5 mg Compressa Uso orale Escapelle 1,5 mg tableta 1,5 mg Compressa Uso orale NORLEVO 1,5 mg tableta 1,5 mg Compressa Uso orale Ramonna 1,5 mg tableta 1,5 mg Compressa Uso orale Gyömröí út 19-21 HU-1103 Budapest Hungary Slovacchia Gedeon Richter Plc. Gyömröí út 19-21 HU-1103 Budapest Hungary Slovacchia Egis Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38 H-1106 Budapest Hungary Slovacchia Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjördur Iceland Slovenia Richter Gedeon Plc. Gyömröí út 19-21 HU-1103 Budapest Hungary Slovenia Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Slovenia Richter Gedeon Plc. Gyömröí út 19-21 HU-1103 Budapest Hungary 16 Stato membro Titolare dell’autorizzazione UE/SEE all’immissione in commercio Spagna CHIESI ESPAÑA, S.A. Norlevo 750 microgramos Plaça d´Europa, 41-43 planta 10 comprimidos Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione 0,75 mg Compressa Uso orale 1,5 mg Compressa Uso orale 1,5 mg Compressa Uso orale 1,5 mg Compressa Uso orale NorLevo 0,75 mg Compressa Uso orale NorLevo 1,5 mg Compressa Uso orale 08908 L´Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Spain Spagna CHIESI ESPAÑA, S.A. Norlevo 1500 microgramos Plaça d´Europa, 41-43 planta 10 comprimidos 08908 L´Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Spain Spagna Medimpex UK Limited Postinor 1500 microgramos 127 Shirland Road comprimidos London W9 2EP United Kingdom Spagna Actavis Group PTC ehf Julirona 1,5 mg comprimido Reykjavikurvegi 76-78 EFG 220 Hafnarfjördur Iceland Svezia Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Svezia Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France 17 Stato membro Titolare dell’autorizzazione UE/SEE all’immissione in commercio Svezia Sandoz A/S Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Levodonna 1,5 mg Compressa Uso orale Postinor 1,5 mg Compressa Uso orale NorLevo, tabletten 0,75 mg 0,75 mg Compressa Uso orale NorLevo 1,5 mg, tabletten 1,5 mg Compressa Uso orale Medimpex UK Limited Postinor 1500 microgram, 1,5 mg Compressa Uso orale 127 Shirland Road tablet 0,75 mg Compressa Uso orale Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 Köpenhamn S Denmark Svezia Medimpex UK Limited 127 Shirland Road London W9 2EP United Kingdom Paesi Bassi Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Paesi Bassi Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger FR-75003 Paris France Paesi Bassi London W9 2EP United Kingdom Paesi Bassi Perryment Ltd Vikela, tabletten 750 42-46 High street microgram Esher, KT10 9QY Surrey United Kingdom 18 Stato membro Titolare dell’autorizzazione UE/SEE all’immissione in commercio Regno Unito Sandoz Limited Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Isteranda 1.5mg Tablets 1,5 mg Compressa Uso orale Gedeon Richter Plc. Upostelle 1500 Microgram 1,5 mg Compressa Uso orale Gyömröí út 19-21 Tablets 0,75 mg Compressa Uso orale 1,5 mg Compressa Uso orale 1,5 mg Compressa Uso orale 1,5 mg Compressa Uso orale Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Regno Unito HU-1103 Budapest Hungary Regno Unito Medimpex UK Limited Levonelle-2 750 Microgram 127 Shirland Road Tablet London W9 2EP United Kingdom Regno Unito Medimpex UK Limited Levonelle 1500 Microgram 127 Shirland Road Tablet London W9 2EP United Kingdom Regno Unito Regno Unito Medimpex UK Limited Levonelle One Step 1500 127 Shirland Road Microgram Tablet / Boots London W9 2EP Emergency Contraceptive 1.5 United Kingdom mg Tablet Laboratorios Leon Farma SA Melkine 1.5mg Tablet Calle La Vallina S/N Poligono Industrial Navatejera Navatejera, Leon E-24008 Spain 19 Allegato II Conclusioni scientifiche e motivi della variazione dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio 20 Conclusioni scientifiche Riassunto generale della valutazione scientifica dei contraccettivi d’emergenza contenenti levonorgestrel o ulipristal acetato I contraccettivi d’emergenza possono essere utilizzati per prevenire una gravidanza indesiderata, in seguito a un rapporto sessuale non protetto o in caso di fallimento di altro metodo contraccettivo. I contraccettivi d’emergenza possono essere suddivisi in contraccettivi d’emergenza contenenti levonorgestrel (LNG) e contenenti ulipristal acetato (UPA) e agiscono inibendo e/o ritardando l’ovulazione. L’uso della contraccezione d’emergenza è un metodo occasionale, molto meno efficace rispetto alla maggior parte dei prodotti contraccettivi utilizzati regolarmente, ad esempio i contraccettivi ormonali combinati, le pillole a base di soli progestinici e vari metodi a lunga durata d’azione, come i dispositivi e gli impianti intrauterini. Il 16 gennaio 2014, l’agenzia svedese ha inviato una notifica di deferimento ai sensi dell’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE riguardo a tutti i contraccettivi d’emergenza contenenti LNG o UPA, chiedendo al comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) di esprimere un parere in merito all’opportunità di mantenere, modificare, sospendere o ritirare le autorizzazioni all’immissione in commercio. Al CHMP è stato chiesto di valutare se l’efficacia dei contraccettivi d’emergenza sia influenzata dal peso corporeo e/o dall’indice di massa corporea (IMC) delle donne. Il CHMP ha riesaminato tutti i dati provenienti da studi clinici, letteratura pubblicata, esperienza postimmissione in commercio, incluse le risposte presentate dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio, sull’efficacia dei contraccettivi d’emergenza contenenti LNG o UPA, in particolare per quanto riguarda la relazione con l’elevato peso corporeo/IMC delle donne. Levonorgestrel (LNG) L’LNG è un progestinico sintetico. Per la contraccezione d’emergenza deve essere assunta una compressa di LNG da 1,5 mg, o due compresse di LNG da 0,75 mg contemporaneamente. I prodotti sono indicati per la contraccezione d’emergenza entro 72 ore (3 giorni) dal rapporto sessuale non protetto o fallimento di altro metodo contraccettivo e sono stati approvati in oltre 100 paesi a livello mondiale e utilizzati da più di 30 anni. Otto studi pertinenti condotti con contraccettivi d’emergenza contenenti LNG sono disponibili nella letteratura pubblica. Durante la presentazione dei dati, è stata fornita un’analisi su tre studi OMS (Von Hertzen et al., 1998 1 e 2002 2; Dada et al., 2010 3), nonché un’analisi su altri due studi (Creinin et al., 2006 4; Glasier et al., 2010 5). I restanti studi sono stati presentati sotto forma di letteratura pubblicata. Vi sono dati limitati e non conclusivi derivati da sperimentazioni cliniche che hanno valutato l’effetto dell’elevato peso corporeo/elevato IMC sull’efficacia contraccettiva. Nella meta-analisi comprendente i 1 2 3 4 5 von Hertzen H et al. Randomised controlled trial of levonorgestrel versus the Yuzpe regimen of combined oral contraceptives for emergency contraception. Lancet, 1998; 352: 428-33. von Hertzen H et al. Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception: a WHO multicentre randomised trial. Lancet, 2002; 360: 1803-10 Dada OA et al. A randomized, double-blind, noninferiority study to compare two regimens of levonorgestrel for emergency contraception in Nigeria. Contraception 2010; 82: 373–378. Creinin MD et al. Progesterone receptor modulator for emergency contraception: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2006;108: 1089–97. Glasier A et al. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomized noninferiority trial and meta-analysis. Lancet 2010; 375: 555–62. 21 tre studi OMS, che includevano principalmente donne africane e asiatiche, non è stata osservata alcuna tendenza di riduzione dell’efficacia con l’aumento del peso corporeo/IMC (Tabella 1). Al contrario, nei due studi comparativi di Creinin e colleghi (2006) e Glasier e colleghi (2010), comprendenti principalmente donne caucasiche, è stata osservata una riduzione dell’efficacia contraccettiva con l’aumento del peso corporeo o dell’IMC (Tabella 2). Entrambe le meta-analisi hanno escluso l’assunzione oltre le 72 ore dal rapporto sessuale non protetto (ossia l’uso off-label dell’LNG) e le donne che avevano avuto altri rapporti sessuali non protetti. Tabella 1: Meta-analisi sui tre studi OMS (Von Hertzen et al., 1998 e 2002; Dada et al., 2010) IMC (kg/m2) N. totale N. di gravidanze Tasso di gravidanza Intervallo di confidenza Sottopeso Normale Sovrappeso Obesa 0 - 18,5 18,5-25 25-30 ≥ 30 600 3 952 1 051 256 11 39 6 3 1,83% 0,99% 0,57% 1,17% 0,92 – 3,26 0,70 – 1,35 0,21 – 1,24 0,24 – 3,39 Tabella 2: Meta-analisi sugli studi di Creinin et al., 2006 e Glasier et al., 2010 IMC (kg/m2) N. totale N. di gravidanze Tasso di gravidanza Intervallo di confidenza Sottopeso Normale Sovrappeso Obesa 0 - 18,5 18,5-25 25-30 ≥ 30 64 933 339 212 1 9 8 11 1,56% 0,96% 2,36% 5,19% 0,04 – 8,40 0,44 – 1,82 1,02 – 4,60 2,62 – 9,09 I dati sono al momento troppo limitati, e pertanto non sufficientemente precisi, per trarre conclusioni certe sull’eventualità che l’efficacia sia influenzata negativamente da un aumento del peso corporeo e dell’IMC; ad esempio, per la categoria “obese” (IMC ≥ 30), tre gravidanze sono state segnalate nella prima analisi e undici nella seconda. Non è noto quale sia la spiegazione dei risultati contraddittori nelle due meta-analisi. Nel complesso, i dati al momento disponibili non si considerano sufficientemente affidabili per avvalorare l’attuale raccomandazione di ridotta efficacia nelle donne di peso corporeo superiore a 75 kg e d’inefficacia nelle donne di peso corporeo superiore a 80 kg, come al momento riportato nelle informazioni sul prodotto di uno dei contraccettivi d’emergenza contenenti LNG (Norlevo). Sulla fertilità di una donna e sulla capacità dei contraccettivi d’emergenza di prevenire una gravidanza influiscono diversi fattori, ad esempio il momento dell’assunzione del contraccettivo d’emergenza in relazione al rapporto sessuale, la probabilità di concepimento, ulteriori rapporti sessuali non protetti, l’età, l’etnicità, le precedenti infezioni del tratto genitale, la fertilità maschile, ecc. Ciò si rispecchia nell’ampia gamma di stime di frazione prevenuta fra i diversi studi. Pertanto, anche se i dati di alcuni studi suggeriscono una ridotta capacità dei contraccettivi d’emergenza contenenti LNG di prevenire la gravidanza in donne di elevato peso corporeo/IMC, questo è solo uno dei fattori che influenzano l’effetto ed è difficile definire un livello di soglia per peso/IMC al quale non sia presente alcun effetto. 22 Nel complesso, per i contraccettivi d’emergenza contenenti LNG si conclude che vi sono dati limitati sull’effetto dell’elevato peso corporeo/elevato IMC sull’efficacia contraccettiva. Il CHMP ha ritenuto che un’avvertenza nel paragrafo 4.4 del riassunto delle caratteristiche del prodotto sia un’opportuna misura di minimizzazione del rischio di routine, per rispecchiare la presenza di dati limitati e non conclusivi riguardo a una possibile riduzione dell’efficacia nelle donne con elevato peso corporeo/IMC. Inoltre, i dati delle due meta-analisi devono essere riportati nel paragrafo 5.1 del riassunto delle caratteristiche del prodotto. Queste informazioni devono essere riportate anche nel foglio illustrativo. Inoltre, poiché i dati limitati disponibili non corroborano con certezza la conclusione in merito a una riduzione del loro effetto contraccettivo in donne di elevato peso corporeo, non viene raccomandato un aggiustamento della dose in questa fase e qualsiasi informazione già inserita nel paragrafo 4.2 del riassunto delle caratteristiche del prodotto che faccia riferimento all’effetto e al peso corporeo deve essere eliminata. Ulipristal acetato (UPA) L’ulipristal acetato (UPA) (30 mg) (ellaOne) è un modulatore sintetico del recettore del progesterone, attivo per via orale, che agisce legandosi con elevata affinità al recettore umano del progesterone. Il medicinale è indicato per la contraccezione d’emergenza entro 120 ore (5 giorni) da un rapporto sessuale non protetto o dal fallimento di altro metodo contraccettivo. L’UPA è stato approvato in 73 paesi a livello mondiale ed è in commercio da cinque anni. I dati utilizzati nelle analisi dell’effetto dell’UPA in relazione al peso/IMC sono in parte basati sugli stessi due studi sopraccitati per l’LNG e su un altro studio controllato randomizzato (HRA2914-507, HRA2914508, HRA2914-513), così come su uno studio in aperto (HRA2914-509). Sono state eseguite analisi simili. Nel gruppo UPA è stata osservata una tendenza a un aumento del numero di gravidanze con l’aumento del peso o dell’IMC. Tuttavia, le analisi si basano su un numero di donne limitato, soprattutto nella categoria di peso corporeo/IMC più elevato, il che si traduce successivamente in limiti di confidenza al 95% molto ampi e sovrapposti. Mentre le analisi dei dati derivati dalle tre sperimentazioni controllate randomizzate, in cui 2 098 donne hanno ricevuto UPA, indicano un debole effetto del peso corporeo o IMC sui tassi di gravidanza, lo studio in aperto (n=1 241) non indica tale effetto. Da questi dati non emerge un’indicazione chiara di un effetto del peso o IMC sull’efficacia in generale o, nello specifico, tra donne sovrappeso o obese. I dati sono al momento troppo limitati, e pertanto non sufficientemente precisi, per trarre conclusioni certe sull’eventualità che l’efficacia sia influenzata negativamente da un aumento del peso corporeo e dell’IMC. Tabella 3: Meta-analisi sui quattro studi clinici condotti con l’UPA Sottopeso Normale Sovrappeso Obesa 0 - 18,5 18,5 - 25 25 - 30 30 - N. totale 128 1 866 699 467 N. di gravidanze 0 23 9 12 0,00% 1,23% 1,29% 2,57% 0,00 – 2,84 0,78 – 1,84 0,59 – 2,43 1,34 - 4,45 IMC (kg/m2) Tasso di gravidanza Intervallo di confidenza al 95% 23 Il CHMP ha concluso che un’avvertenza nel paragrafo 4.4 del riassunto delle caratteristiche del prodotto è opportuna per indicare la presenza di dati limitati e non conclusivi riguardo a una possibile riduzione dell’efficacia in donne con elevato peso corporeo/IMC e che, in tutte le donne, i contraccettivi d’emergenza devono essere assunti non appena possibile dopo il rapporto sessuale non protetto, indipendentemente dal peso corporeo o IMC. Inoltre, i dati delle meta-analisi devono essere riportati nel paragrafo 5.1 del riassunto delle caratteristiche del prodotto. Le informazioni nel riassunto delle caratteristiche del prodotto devono essere riportate anche nel foglio illustrativo. Inoltre, il CHMP è del parere che la conduzione di uno studio di farmacodinamica/farmacocinetica (FC/FD) possa fornire alcune informazioni potenzialmente utili per caratterizzare ulteriormente il rischio di riduzione dell’efficacia nelle donne con elevato peso corporeo/IMC e nell’inibizione dell’ovulazione. Considerata la necessità di caratterizzare ulteriormente tale rischio, si raccomanda fortemente ai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio di approfondire in futuro lo studio dell’effetto farmacodinamico (inibizione dell’ovulazione) dell’LNG nelle donne obese. Conclusione generale Per i contraccettivi d’emergenza contenenti LNG nel complesso si conclude che vi sono dati limitati e non coerenti sull’effetto dell’elevato peso corporeo/elevato IMC sull’efficacia contraccettiva. Nei tre studi OMS (Von Hertzen et al., 1998 e 2002; Dada et al., 2010) non è stata osservata alcuna tendenza di riduzione dell’efficacia con l’aumento del peso corporeo/IMC, mentre negli altri due studi (Creinin et al., 2006 e Glasier et al., 2010) è stata osservata una riduzione dell’efficacia contraccettiva con l’aumento del peso corporeo o dell’IMC. Entrambe le meta-analisi hanno escluso l’uso off-label dei contraccettivi d’emergenza contenenti LNG, ossia l’assunzione oltre le 72 ore dal rapporto sessuale non protetto e le donne che avevano avuto altri rapporti sessuali non protetti. Per i contraccettivi d’emergenza contenenti UPA (ellaOne), si ritiene che i dati limitati e non conclusivi suggeriscano la possibilità che vi sia una riduzione dell’efficacia dell’UPA con l’aumento del peso corporeo nelle donne. Inoltre, in tutte le donne, i contraccettivi d’emergenza devono essere assunti non appena possibile dopo un rapporto sessuale non protetto. Rapporto rischi/benefici Il comitato ha concluso che il rapporto rischi/benefici dei contraccettivi d’emergenza contenenti LNG o UPA rimane positivo per tutte le donne, indipendentemente dal peso corporeo/IMC, fatte salve le avvertenze e le modifiche alle informazioni sul prodotto concordate. Motivi della variazione dei termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio Considerato che • il comitato ha preso in esame la procedura di cui all’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE per i contraccettivi d’emergenza contenenti LNG o UPA; • il comitato ha riesaminato tutti i dati provenienti da studi clinici, letteratura pubblicata, esperienza post-immissione in commercio, incluse le risposte presentate dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio, sull’efficacia dei contraccettivi d’emergenza contenenti LNG o UPA, in particolare per quanto riguarda un possibile effetto dell’elevato peso corporeo/IMC delle donne; • il comitato ha concluso che i dati disponibili sono limitati e non corroborano una conclusione certa su una riduzione dell’efficacia dei contraccettivi d’emergenza contenenti LNG o UPA 24 dovuta all’aumento del peso corporeo. I dati disponibili devono essere inclusi nelle informazioni sul prodotto, ma in questa fase non vengono raccomandate restrizioni dell’uso basate sul peso corporeo/IMC; • il comitato, alla luce dei dati attualmente disponibili, ha ritenuto positivo il rapporto rischi/benefici dei contraccettivi d’emergenza contenenti LNG o UPA, fatte salve le avvertenze e le altre modifiche alle informazioni sul prodotto. In particolare, dati limitati e non conclusivi suggeriscono la possibilità che vi sia una riduzione dell’efficacia di questi medicinali con l’aumento del peso corporeo nelle donne. Di conseguenza, il comitato ha concluso che il rapporto rischi/benefici dei contraccettivi d’emergenza contenenti LNG o UPA rimane positivo, fatte salve le avvertenze e le modifiche alle informazioni sul prodotto concordate. 25 Allegato III Modifiche ai paragrafi rilevanti del Riassunto delle caratteristiche del prodotto e del foglio illustrativo 26 [Le attuali informazioni sul prodotto devono essere modificate (inserendo, sostituendo o eliminando il testo, a seconda dei casi) in base al testo concordato riportato di seguito] Per prodotti medicinali contraccettivi di emergenza contenenti levonorgestrel A. Riassunto delle caratteristiche del prodotto Paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione […] [la frase seguente deve essere eliminata da questo paragrafo] Popolazione speciale: peso corporeo di 75 kg o maggiore Negli studi clinici l’efficacia contraccettiva era ridotta nelle donne con un peso di 75 kg o maggiore e levonorgestrel non era efficace nelle donne che pesavano più di 80 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). […] Paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego […] Dati limitati e non conclusivi suggeriscono che <nome di fantasia> può risultare meno efficace con l’aumento del peso corporeo o dell’indice di massa corporea (BMI; vedere paragrafo 5.1). In tutte le donne, la contraccezione di emergenza deve essere assunta non appena possibile dopo un rapporto non protetto, a prescindere dal peso corporeo o del BMI. […] Negli studi clinici l’efficacia contraccettiva era ridotta nelle donne con un peso di 75 kg o maggiore e levonorgestrel non era efficace nelle donne che pesavano più di 80 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). […] Paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche [….] [Le informazioni seguenti devono essere eliminate, unitamente alla tabella] Negli studi clinici l’efficacia contraccettiva era ridotta nelle donne con un peso di 75 kg o maggiore e levonorgestrel non era efficace nelle donne che pesavano più di 80 kg (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). 27 Tasso di gravidanza (IC 95%) in accordo alle categorie di peso Peso (kg) <55 [55-65] [65-75] [75-85] ≥ 85 N totale 349 608 426 155 193 3 8 6 10 11 0,9% 1,3% 1,4% 6,4% 5,7% [0,2-2,5] [0,6-2,6] [0,5-3,0] [3,1-11,5] [2,9-10,0] N di gravidanze Tasso di gravidanza Intervallo di confidenza [Le informazioni seguenti devono essere aggiunte a questo paragrafo unitamente alle due tabelle che seguono] Esistono dati limitati e non conclusivi sugli effetti di un peso corporeo/BMI elevato sull’efficacia contraccettiva. In tre studi dell’OMS non è stata osservata alcuna tendenza alla riduzione dell’efficacia (Tabella 1), mentre in altri due studi (Creinin et al., 2006 e Glasier et al., 2010) è stata osservata un’efficacia contraccettiva ridotta con l’aumento del peso corporeo o del BMI (Tabella 2). Entrambe le meta-analisi escludevano l’assunzione oltre le 72 ore dal rapporto sessuale non protetto (uso “off-label” di levonorgestrel) e le donne che avevano avuto ulteriori rapporti non protetti. Tabella 1: Meta-analisi di tre studi dell’OMS (Von Hertzen et al., 1998 e 2002; Dada et al., 2010) Sottopeso Normale Sovrappeso Obesa 0 – 18,5 18,5 – 25 25 – 30 ≥ 30 N totale 600 3952 1051 256 N di gravidanze 11 39 6 3 1,83% 0,99% 0,57% 1,17% 0,92 – 3,26 0,70 – 1,35 0,21 – 1,24 0,24 – 3,39 BMI (kg/m2) Tasso di gravidanza Intervallo di confidenza Tabella 2: Meta-analisi degli studi di Creinin et al., 2006 e Glasier et al., 2010 Sottopeso Normale Sovrappeso Obesa 0 – 18,5 18,5 – 25 25 – 30 ≥ 30 N totale 64 933 339 212 N di gravidanze 1 9 8 11 1,56% 0,96% 2,36% 5,19% 0,04 – 8,40 0,44 – 1,82 1,02 – 4,60 2,62 – 9,09 BMI (kg/m2) Tasso di gravidanza Intervallo di confidenza [….] 28 B. Foglio illustrativo […] Quando deve essere usata la contraccezione di emergenza? […] Studi suggeriscono che <nome di fantasia> è meno efficace in donne con un peso di 75 kg o maggiore e non è efficace nelle donne con un peso maggiore di 80 kg. Si rivolga al medico o al farmacista per metodi di contraccezione di emergenza alternativi. 2. PRIMA DI USARE <nome di fantasia> <dosaggio> COMPRESSA […] Faccia particolare attenzione con <nome di fantasia> <dosaggio> compressa - […] se il suo peso è di 75 kg o maggiore (vedere “Che cos’è <nome di fantasia><concentrazione> compressa e a che cosa serve” per maggiori dettagli). […] In tutte le donne, la contraccezione di emergenza deve essere assunta non appena possibile dopo un rapporto non protetto. Secondo alcuni dati, <nome di fantasia> può essere meno efficace con l’aumento del peso corporeo o dell’indice di massa corporea (BMI), ma questi dati sono limitati e non conclusivi. Pertanto, <nome di fantasia> è raccomandato per tutte le donne a prescindere dal peso o dal BMI. Se teme di avere problemi correlati all’assunzione della contraccezione di emergenza, parli con un operatore sanitario. […] 29
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