Anesthesie op de werkvloer Deel 1: gebalanceerde anesthesie bij knaagdieren Manon W.H. Schaap1, Joost J. Uilenreef1, Annemarie M. Baars2 1 Universiteit Utrecht, Faculteit Diergeneeskunde, Departement Geneeskunde van Gezelschapsdieren, Divisie Anesthesiologie & Neurofysiologie 2 Universiteit Utrecht, Faculteit Diergeneeskunde, Departement Dier in Wetenschap en Maatschappij, Divisie Dierenwelzijn en Proefdierkunde Het blijkt dat er bij biotechnici en onderzoekers behoefte is aan toegankelijke en geüpdate informatie omtrent anesthesie en verschillende anesthesietechnieken. Tegenwoordig is de uitdaging niet meer of het dier de operatie overleefd, maar hoe snel het dier hersteld van de operatie en anesthesie. Dit is niet alleen belangrijk voor het welzijn van de dieren, maar ook om effecten op de experimentele uitkomst te vermijden. Hierbij is niet alleen de keuze van een juist anestheticum van belang, maar ook het juist in stand houden van de (interne) fysieke toestand van het dier tijdens de anesthesie. Wist u dat… … De inductie van anesthesie bij een gestresst dier moeilijker gaat dan een rustig dier? … Het daarom belangrijk is om de inductie van anesthesie in een voor het dier vertrouwde omgeving te doen? … Het voor het dier niet fijn is om “lekker uit te slapen” na een operatie? … Gebalanceerde anesthesie niet zo moeilijk is als het lijkt? Omdat de beste keuze van anesthesie afhangt van een aantal factoren kan hier geen eenduidig protocol worden beschreven. Het is dan ook niet het doel van dit artikel om een dekkend verhaal te bieden voor alle mogelijke scenario’s. Echter, algemene informatie over algehele anesthesie met de meest gebruikte technieken staan in dit artikel beschreven. In verband met de grootte van dit artikel, is het opgesplitst in twee delen. Dit deel zal ingaan op (gebalanceerde) anesthesie en anesthetica, en deel twee (welke verschijnt in de volgende editie) zal ingaan op het monitoren van de anesthesie. Belangrijke kenmerken van algehele anesthesie Algehele anesthesie heeft vier pijlers, en met alle vier moet rekening gehouden worden om goede chirurgische anesthesie met minimale bijwerkingen te bereiken. Alle pijlers staan schematisch weergeven in figuur 1. De eerste pijler is hypnose met geheugenverlies (mentaal blok; figuur 1A), wat wil zeggen dat het dier buiten bewustzijn is tijdens de operatie. Een tweede pijler is spierontspanning (motorisch blok; figuur 1B), wat inhoud dat de spieren voldoende ontspannen zijn. Dit is belangrijk omdat aangespannen spieren de operatie zullen bemoeilijken en in meer chirurgisch trauma en napijn kunnen resulteren. Als er bij bijvoorbeeld een buikoperatie te weinig spierontspanning is, zullen de darmen naar buiten geperst worden en is hechten vrijwel onmogelijk. De derde pijler is analgesie (sensibel blok; figuur 1C), oftewel pijnstilling. Ondanks dat het dier tijdens de operatie buiten bewustzijn is, en dus pijn tijdens de operatie niet bewust zal ervaren, is het toch zeer belangrijk om de signaaloverdracht in het pijnsysteem tijdens de operatie adequaat te onderdrukken. Als deze pijn niet onderdrukt wordt, treedt er een proces op wat “sensitisatie” heet. Dit proces heeft als gevolg dat de dieren in de postoperatieve periode gevoeliger geworden kunnen zijn voor pijn: pijnlijke prikkels worden nog pijnlijker (hyperalgesie). Ook worden prikkels die normaal niet pijnlijk zijn nu ineens als pijnlijk ervaren (allodynia). Daarom is het belangrijk het sensitisatieproces te voorkomen door goede pijnstilling te geven tijdens de operatie. De laatste pijler is reflexonderdrukking (autonoom blok; figuur 1D), wat wil zeggen dat de potentieel schadelijke reflexen als gevolg van chirurgisch handelen of de narcosemiddelen afgedempt worden. Hierbij moet worden gedacht aan het voorkomen van het omhoog schieten van de hartslag of bloeddruk, het vernauwen van de luchtwegen of de plotselinge bewegingen van lichaamsdelen. Een meer bekend voorbeeld hiervan is het verdwijnen van de achterpootreflex onder anesthesie. Belangrijk is om op te merken dat reflexonderdrukking en pijnstilling dus twee verschillende dingen zijn: het feit dat reflexen onderdrukt zijn, wil niet zeggen dat ook de pijn onderdrukt wordt. De afwezigheid van de achterpootreflex (deze treedt namelijk ook niet op bij spierverslapping) wil dus niet zeggen dat er automatisch sprake is van goede pijnstilling en dat sensitisatie voorkomen wordt. Al met al is het voor goede anesthesie belangrijk dat alle vier de pijlers in acht genomen worden. Vroeger werd er vaak gebruik gemaakt van één enkel anestheticum om al deze pijlers te dekken. Omdat één middel niet even effectief werkt op alle pijlers, is er een overdosering nodig om meerdere pijlers te dekken. Dit laatste zorgt voor veel bijwerkingen. Bekende voorbeelden van mono-anesthetica zijn ether en pentobarbital. Tegenwoordig wordt er gebruik gemaakt van verschillende middelen om alle pijlers optimaal af te dekken. Dit wordt “gebalanceerde” anesthesie genoemd. Het voordeel hiervan is dat de dosis van de verschillende individuele middelen afgestemd kunnen worden op de daarbij horende pijler(s). Hierdoor hoeft er niet meer overgedoseerd te worden en worden bijwerkingen aanzienlijk verminderd. Welke combinatie en dosering van anesthesiemiddelen optimaal is hangt af van factoren zoals diersoort, de ingreep, mogelijkheden voor ondersteuning en monitoring maar ook van de onderzoeksvragen in het experiment. Is een sensibel blok tijdens de operatie ook belangrijk als ik daarna postoperatieve pijnbestrijding geef? Het ontbreken van een sensibel blok tijdens de operatie waarbij pijnlijke prikkels worden toegediend (bijv. een incisie) leidt tot sensitisatie. Hierdoor worden pijnlijke prikkels als nog pijnlijker ervaren (hyperalgesie) en niet pijnlijke prikkels zijn nu ineens wel pijnlijk (allodynia). Als deze sensitisatie heeft plaatsgevonden, is er een intensievere en langere periode van pijnstilling nodig dan normaal. Ondanks postoperatieve pijnbestrijding, zeker wanneer slechts een soort pijnstiller (unimodale pijnstilling) gegeven wordt, kan sensitisatie het zenuwstelsel zowel functioneel als morfologisch veranderen (leidend tot bijv. chronische pijn). Dit laatste beïnvloed het dierenwelzijn en mogelijk onderzoeksresultaten. Hier geldt dus dat je sensitisatie beter kunt voorkomen dan genezen. Goede pijnbestrijding tijdens de operatie is dus van belang. C D B A Figuur 1. De 4 pijlers van algehele anesthesie schematisch weergeven. (A) hypnose met geheugenverlies; (B) spierontspanning; (C) analgesie; (D) reflexonderdrukking. Zie tekst voor uitleg. Inductie, onderhoud en recovery Anesthesie kent verschillende stadia, waaronder inductie (het onder anesthesie brengen), onderhoud (het onder anesthesie houden) en recovery (het ontwaken uit anesthesie). Tijdens al deze stadia is goede monitoring en peri-operatieve zorg van belang. De inductie van anesthesie zal door het dier altijd als stressvol worden ervaren, omdat het dier voelt dat hij buiten zijn controle om wegzakt (vergelijk het met langzaam flauwvallen bij mensen). Naast het feit dat de inductie op zichzelf al stressvol is voor het dier, is het belangrijk stress voor aanvang van de anesthesie zoveel mogelijk te vermijden. Een gestresst dier zal namelijk moeilijker gaan slapen. Enkele voorbeelden hiervan zijn het vermijden van inductie in een drukke kamer, of een kamer met wit licht als het dier normaal op dat tijdstip in rood licht zou zitten. Ook zal het minder stressvol zijn voor het dier als de anesthesie in de thuiskooi en eigen dierkamer geïnduceerd wordt. Ook kan het geven van een middel dat het dier sedeert (suf maakt), voordat de inductie plaatsvindt meerwaarde hebben. Met name bij inductie met isofluraan middels een inductiekooi of kap. Tijdens het onderhoud van anesthesie is het belangrijk de interne fysieke toestand van het dier stabiel te houden. Waarom dit belangrijk is en hoe dit eenvoudig bijgehouden kan worden staat in deel 2 van dit artikel beschreven. Het is ook belangrijk dat de diepte van anesthesie goed bijgehouden en op peil gehouden wordt. Een te lichte anesthesie heeft als gevolg dat het dier met (potentieel) schadelijke reflexen reageert tijdens de ingreep, of zelf bij bewustzijn komt met alle gevolgen van dien. Een te diepe anesthesie zorgt voor veel fysiologische bijwerkingen zoals depressie van ademhaling en circulatie en daardoor verzuring. Deze bijwerkingen kunnen weer invloed hebben op de snelheid van recovery en het herstel van de operatie (met mogelijk welzijnsaantasting), de onderzoeksresultaten en soms zelfs leiden tot de dood. De gewenste diepte van de anesthesie hangt o.a. af van het stadium van de operatie (zie figuur 2). Dit kan vergeleken worden met de hoogte van een vliegtuig, welke ook afhankelijk is van het stadium van de vlucht. Als het vliegtuig nog 500 km van de landingsbaan is, dan is 10 km een goede hoogte. Echter, 1 km van de landingsbaan af, is een hoogte van 10 km niet meer de beste keuze en kan er beter lager gevlogen worden. Zo is het ook met anesthesiediepte: zit men nog volop in de operatie dan is er een diepere anesthesie nodig dan wanneer er alleen nog maar gehecht hoeft te worden. Voor kleine dieren zoals knaagdieren is het wenselijk dat ze snel ontwaken uit anesthesie, omdat er anders een hoog risico bestaat op problemen zoals hypothermie, ademdepressie en negatieve effecten op de energiehuishouding en stofwisseling. Al deze dingen hebben, naast een verhoogd mortaliteitsrisico, ook een negatief effect op het dierenwelzijn, en kan zeker ook de kwaliteit van de onderzoeksdata zelf negatief beïnvloeden. Is het voor de dieren zelf niet fijner om na de operatie lekker uit te slapen, en niet meteen wakker te worden? Op het moment dat anesthetica werkzaam zijn in het lichaam worden er een aantal processen, die het dier anders normaal zelf zou regelen, verstoord. Hierbij moet gedacht worden aan dingen als lichaamstemperatuur, afvoeren van afvalstoffen (CO2) en de voldoende doorbloeding van weefsels met zuurstofrijk bloed. Totdat het dier bijkomt uit de anesthesie (dus voldoende beweegt, eet en drinkt) blijven deze processen verstoord. Hierdoor kan het dier tijdens het “uitslapen” o.a. onderkoelt raken, uitdrogen en verzuren. Ook als het dier hier niet aan overlijdt, is het niet prettig wakker worden uit deze situatie: onderkoeld, uitgedroogd en verzuurd (wat bij mensen leidt tot hoofdpijn) en dan nog de pijn van de operatie zelf. Voor het dier zelf is het dus niet fijn om lang onder anesthesie te blijven liggen. Het beste is om deze processen tijdens de operatie goed te monitoren en te ondersteunen (zie deel 2 van dit artikel) totdat het dier na de operatie (zo snel mogelijk) deze processen zelf weer voldoende kan reguleren. Injectie versus inhalatie anesthetica Verschillende anesthetica dienen op verschillende manieren te worden toegediend. We kunnen onderscheid maken tussen “injectie anesthetica” en “inhalatie anesthetica.” Omdat bij knaagdieren zelden tot nooit gebruik wordt gemaakt van intraveneuze injectie anesthetica, wordt in dit artikel bij term injectie anesthetica uitgegaan van anesthetica die intraperitoneaal, subcutaan of intramusculair worden toegediend. Met injectie anesthetica wordt anesthesie bij alle dieren met dezelfde standaard dosering geïnduceerd en onderhouden, in plaats van de dosis aan te passen aan de behoefte van het individuele dier en de ingreep. Omdat de variatie in de respons tussen dieren groot is, worden er relatief hoge doseringen gegeven (of vaak nagedoseerd) en raken dieren vaak dieper in anesthesie dan nodig. Met injectie anesthesie kan de diepte van anesthesie niet continu worden aangepast, waardoor de anesthesiediepte van het dier niet optimaal is (zie figuur 2). Een ander nadeel van injectie anesthesie is een langere duur van recovery, omdat de middelen er lang over doen om uit te werken. Mocht men kiezen voor injectie anesthesie, dan is het aan te raden te kiezen voor een anestheticum wat geantagoneerd kan worden, zodat de recoverytijd aanzienlijk verkort kan worden. Ook is er nu de mogelijkheid om de anesthesie te antagoneren als het dier slecht reageert op de anesthetica (bijv. hyperventilatie of ademstilstand). De twee genoemde nadelen van injectie anesthesie (langere recovery-tijd en onmogelijkheid om diepte van anesthesie te regelen per individu en per stadium van de operatie) kunnen worden omzeild door het gebruik van inhalatie anesthesie (zie figuur 2), eventueel voorafgegaan door een premedicatie om de stress van het inademen van het irriterende isofluraan te verminderen. Bij deze anesthesie wordt het dier in een bak geplaatst, die wordt gevuld met een anesthetisch gas. Na een paar minuten is het dier geanestheseerd, en kan het uit de bak gehaald worden waarna er korte niet invasieve procedures (< 1 minuut) uitgevoerd kunnen worden (bijvoorbeeld scheren van operatiegebied, aanbrengen van oogzalf, etc). Hierna moet de anesthesie onderhouden worden met inhalatieanesthesie, toegediend door middel van een masker of na intubatie van de luchtpijp. De hoeveelheid damp die toegediend wordt kan nauwkeurig afgesteld worden door simpelweg aan de verdamper te draaien en heeft snel effect op het dier. Stoppen van deze toediening zorgt, wanneer het dier zelf ademt, dan ook voor een snelle recovery. Wel moet hierbij opgemerkt worden dat inhalatieanesthetica zoals isofluraan onvoldoende sensibel blok geven, en er dus wel extra pijnstilling nodig is. Dat je met inhalatieanesthesie de anesthesiediepte continu kunt regelen door het aanpassen van de verdamperstand is erg gunstig. Echter, een extra vereiste om deze anesthesiediepte goed te regelen is dat je weet hoe diep je dier precies in anesthesie is. Pas dan kun je de anesthesiediepte stabiel en op het goede niveau houden. Meet je de anesthesiediepte niet, dan loop je, 1) in verband met een vaak ruim genomen marge (“dan hoef ik niet bang te zijn dat het dier reageert”) het risico dat het dier onnodig diep in anesthesie is (zie figuur 2), of 2) merk je veranderingen in anesthesiediepte of chirurgische stimulatie niet op, waardoor de anesthesiediepte en interne fysieke toestand van het dier alsnog niet stabiel zijn. Hoe je deze anesthesiediepte kunt vaststellen, staat in deel 2 van dit artikel beschreven. Diepte anesthesie Gewenste diepte anesthesie Injectieanesthesie Gasanesthesie zonder monitoring Gasanesthesie met monitoring (Herdoseren injectieanesthesie) Fase A Fase B Fase C Fase D Figuur 2. Schematische weergave van de anesthesiediepte over tijd bij verschillende anesthesietechnieken. De rode lijn weergeeft de gewenste anesthesiediepte voor elke fase in de operatie. Fase A is de preoperatieve fase, waarin er verschillende biotechnische handelingen plaatsvinden zoals intubatie, scheren van operatiegebied, aanbrengen van oogzalf, etc. In fase B vinden er chirurgische handelingen plaats, zoals bijv. een incisie. Fase C is de laatste fase van de operatie, waarin bijvoorbeeld alleen nog maar gehecht hoeft te worden. Fase D is de recovery, waarin het dier wakker dient te worden. (1) Injectieanesthesie kan niet continu op een niveau gehouden worden en daarom is de diepte van anesthesie tijdens de operatie niet stabiel. Afhankelijk van de duur van de operatie en de werkzame duur van de injectieanesthesie is soms een extra injectie tijdens de operatie nodig nodig. (2) Gasanesthesie kan wel continu bijgesteld worden, waardoor een stabielere anesthesie ontstaat. Echter, zonder het goed monitoren van de anesthesiediepte is de kans groot dat de anesthesie dieper is dan nodig. (3) Bij gasanesthesie met monitoring kan een stabiele anesthesie gecreëerd worden met de juiste anesthesiediepte voor elke fase in de operatie. Vaak gebruikte injectie anesthetica Hypnorm® Een veel gebruikt injectie anestheticum is Hypnorm®, wat een combinatie is van fentanyl (een opiaat) en fluanisone (een neurolepticum). Omdat er bij deze anesthesie geen volledig mentaal blok bereikt wordt, is deze anesthesie alleen geschikt voor oppervlakkige ingrepen. Bij sterke prikkels zal het dier bij bewustzijn komen. Omdat bij Hypnorm® ook vaak onvoldoende motorisch blok bereikt wordt en spierspanning aanwezig blijft, is het toedienen van een benzodiazepine (midazolam of diazepam) vaak gewenst. Een nadeel van deze anesthesie is dat deze maar gedeeltelijk geantagoneerd kan worden, waardoor de recovery langer duurt. De fentanyl kan met buprenorfine geantagoneerd worden, waardoor de ademdepressie tegengegaan wordt en tegelijkertijd de post-operatieve pijnbestrijding wel onderhouden wordt. Ook de benzodiazepines kunnen geantagoneerd worden met het meerdere malen toedienen van flumazenil, maar in de praktijk gebeurd dit eigenlijk niet (o.a. door de hoge prijs van flumazenil). De fluanisone is langwerkend (>2 uur) en kan niet geantagoneerd worden, waardoor de dieren pas later weer zelf voldoende kunnen drinken en eten. Ketamine met Medetomidine (en Atipamezole als antagonist) (KMA-mix) Wanneer ketamine alleen gebruikt wordt veroorzaakt het immobiliteit, maar geen motorisch blok. Bij de meeste diersoorten wordt de spierspanning zelfs verhoogd. Om chirurgische anesthesie te bereiken moet het gebruikt worden in combinatie met andere farmaca zoals medetomidine. Hiermee wordt het motorisch blok gedekt en het sensibel en mentaal blok op het gewenste niveau gebracht. Van deze anesthesie kan alleen de medetomidine geantagoneerd worden door atipamezol. Dit laatste is aan te raden, om zo de door medetomidine veroorzaakte cardiovasculaire- en ademdepressie tegen te gaan. Men moet hierbij wel rekening houden met het feit dat ketamine alleen geen voldoende pijnstilling geeft, en dat vóór het antagoneren van medetomidine dus extra pijnstilling gegeven moet worden en werkzaam moet zijn om geen onderbreking in de postoperatieve pijnbestrijding te krijgen. Dit kan gemakkelijk bereikt worden, door vóór het einde van de operatie (bijv. tijdens het hechten) een NSAID (bijv. meloxicam of carprofen) toe te dienen. Afhankelijk van de dosering ketamine, zal het dier na antagoneren van de medetomidine voor korte tijd wat lichte spierspanning kunnen vertonen en na 1-2 uur (na het geven van ketamine) weer zelf kunnen eten en drinken. Fentanyl met Medetomidine (en Buprenorfine en Atipamezole als antagonist) De combinatie medetomidine en fentanyl geeft een lichte chirurgische anesthesie die volledig antagoneerbaar is, met zeer goede pijnstilling,. De ademhaling wordt bij deze combinatie wat sterker onderdrukt dan bij de andere combinaties. Echter de nadelige effecten van ademdepressie kunnen met zuurstof en eventueel intubatie van de luchtpijp ondervangen worden. De mogelijkheid van volledig antagoneren betekent dat het dier uit de anesthesie gehaald kan worden in de recovery. Dieren zullen vlot wakker worden na het antagoneren en snel weer zelf eten en drinken. De medetomidine kan geantagoneerd worden met atipamezol en de fentanyl kan met buprenorfine geantagoneerd worden. Hierdoor wordt de cardiovasculaire- en ademdepressie tegengegaan en tegelijkertijd wordt de post-operatieve pijnbestrijding onderhouden door buprenorfine. Omdat net als met de KMA-mix met het antagoneren ook de pijnstilling aanvankelijk vrijwel geheel opgeheven wordt (de buprenorfine werkt pas goed na 20 minuten), is het raadzaam ook hier vóór het antagoneren van medetomidine extra pijnstilling toegediend te hebben. Zo onstaat er geen onderbreking in de post-operatieve pijnbestrijding. Net als met de KMAmix kan in de eindfase van de operatie een NSAID toegediend worden. Vaak gebruikte inhalatie anesthetica Isofluraan Isofluraan is een inhalatieanestheticum wat veel toegepast wordt. Het is makkelijk toepasbaar, werkt snel en kan continu bijgesteld worden. Omdat het sensibele blok van isofluraan minimaal is, is het noodzakelijk om bij operaties extra pijnstilling toe te voegen, zoals een opiaat (buprenorfine of fentanyl) of medetomidine. Het nadeel van isofluraan is dat het irriterend werkt voor de slijmvliezen en luchtwegen, wat stress en verzet kan geven bij een inductie in een inductiebox of met een kap. Het toedienen van pijnstilling met sedatie (bijvoorbeeld medetomidine of buprenorfine) vóór de inductie kan dit ondervangen. Zeker als er toch pijnstilling toegediend moet worden voor de operatie, is het voordelig dit vóór de inductie te doen. Een ander mogelijk nadeel van isofluraan, is dat er continu onderhoud nodig is om het dier slapend te houden. Er kunnen slechts korte procedures (< 1 minuut) uitgevoerd worden zonder toediening van isofluraan. Echter, dit laatste nadeel vormt weer een voordeel bij de recovery: de dieren worden snel weer wakker. Het antagoneren van isofluraan is niet relevant, aangezien de werking van het gas na uitademing via de longen beëindigd is. Mocht men fentanyl als intra-operatieve pijnstilling gebruiken is het voor de recovery raadzaam deze aan het eind van de ingreep te antagoneren met buprenorfine. Hierdoor verdwijnt de ademdepressie en wordt de postoperatieve pijnstilling toch onderhouden. In geval van medetomidine kan atipamezole gebruikt worden, waarbij dan nog wel aan de postoperatieve pijnstilling gedacht moet worden. Net zoals bij de KMA-mix en fentanyl/medetomidine combinatie, moet men erop letten dat er geen onderbreking plaatsvindt in de postoperatieve pijnbestrijding. Dit laatste kan met ondervangen door voor het antagoneren een NSAID toe te dienen. Combinatie injectie en inhalatie anesthetica: een voorbeeld Fentanyl met medetomidine met isofluraan Inhalatie en injectie technieken kunnen ook gecombineerd worden, om zo optimaal te profiteren van de voordelen van beide technieken. Zo kan anesthesie geïnduceerd worden met een lage dosis antagoneerbare injectie anesthesie, zoals bijvoorbeeld fentanyl met medetomidine. Het dier is nu zwaar gesedeerd, maar niet diep genoeg om chirurgische ingrepen op uit te voeren. Wel heeft men nu ruim de tijd om voorafgaande aan de operatie niet-invasieve procedures uitgevoerd worden (bijv. scheren van het operatiegebied, aanbrengen van oogzalf, intuberen, etc). Hierna kan het dier dieper geanestheseerd en onderhouden worden met inhalatie anesthesie (bijv. isofluraan), zodat de chirurgische ingreep uitgevoerd kan worden. Omdat het dier al zwaar gesedeerd is, heeft het dier geen last van de irriterende werking van isofluraan op de slijmvliezen en luchtwegen. Ook is met de vooraf gegeven injectieanesthesie het sensibele blok afgedekt. Doordat er gebruikt gemaakt wordt van gasanesthesie, kan de diepte van anesthesie continu geregeld worden (zie figuur 3), en door de vooraf gegeven injectie anesthesie is er (tot 80%) minder inhalatie gas nodig. Na de ingreep kan de toevoer van het inhalatie anestheticum gestopt worden, de gegeven injectie anesthesie geantagoneerd worden (fentanyl met buprenorfine en medetomidine met atipamezol) en zal de recovery snel gaan. Ook hier dient gedacht te worden aan het niet onderbreken van de postoperatieve pijnbestrijding, door voor het einde van de operatie een NSAID te geven. Diepte anesthesie Gewenste diepte anesthesie Bereikte diepte anesthesie Effect injectieanesthesie Effect gasanesthesie Fase A Fase B Fase C Fase D Antagoneren injectieanesthesie Figuur 3. Schematische weergave van de anesthesiediepte over tijd bij een combinatie van inhalatie- en injectie anesthesie. De rode lijn weergeeft de gewenste anesthesiediepte voor elke fase in de operatie. Fase A is de preoperatieve fase, waarin er verschillende biotechnische handelingen plaatsvinden zoals intubatie, scheren van operatiegebied, aanbrengen van oogzalf, etc. In fase B vinden er chirurgische handelingen plaats, zoals bijv. een incisie. Fase C is de laatste fase van de operatie, waarin bijvoorbeeld alleen nog maar gehecht hoeft te worden. Fase D is de recovery, waarin het dier wakker dient te worden. De injectieanesthesie geeft in fase A voldoende anesthesie om alle benodigde handelingen te kunnen uitvoeren. In fase B zorgt de extra toevoeging van gasanesthesie (in combinatie met de al gegeven injectieanesthesie) voor een voldoende diepe anesthesie. Door de diepte van de anesthesie te monitoren, kan deze diepte optimaal afgesteld worden in fase B en C door de verdamperstand aan te passen. Na fase C kan men de injectieanesthesie antagoneren en de gastoevoer stoppen. Hierdoor zal het dier in fase D snel wakker worden. Onderstaande tabel biedt een overzicht van de verschillende besproken anesthetica. Sensibel blok Ja Motorisch blok Nee Mentaal blok onvolledig Autonoom blok Ja Voordelen Nadelen $ - Geen continu toediening nodig voor onderhoud Ketamine met medetomidine Ja Ja Ja Ja - Geen ademdepressie - Geen continu toediening nodig voor onderhoud Fentanyl met medetomidine Ja Ja Ja (lichte slaap; beter dan bij Hypnorm) Ja Isofluraan Nee Ja Ja Ja - Volledig antagoneerbaar - Geen continu toediening nodig voor onderhoud - Snelle recovery - Kan continu bijgesteld worden - Snelle recovery - Kan niet continu bijgesteld worden - Maar gedeeltelijk antagoneerbaar - Ademdepressie* - Kan niet continu bijgesteld worden - Maar gedeeltelijk antagoneerbaar - Cardiovasculaire effecten - Kan niet continu bijgesteld worden - Vrij sterke Ademdepressie* - Cardiovasculaire effecten Lage dosis fentanyl met medetomidine als inductie met isofluraan als onderhoud ja ja Ja (na toevoegen isofluraan) ja Anesthesie Hypnorm® - Continu toediening nodig, weinig tijd (1<minuut) om handelingen uit te voeren zonder toediening - Irriterend voor slijmvliezen en luchtwegen** - Dosisafhankelijke ademdepressie en cardiovasculaire depressie - Ademdepressie* - Cardiovasculaire veranderingen - Snelle recovery - Meer tijd om handelingen uit te voeren zonder toediening isofluraan - Kan continu bijgesteld worden $ alle combinaties geven een depressie van de bloedsomloop; De gevolgen hiervan kunnen grotendeels ondervangen worden door goede peri-operatieve zorg (zuurstof en vocht) *ademdepressie kan ondervangen worden d.m.v. zuurstoftoediening en eventueel intubatie ** dit kan ondervangen worden door het vooraf toedienen van pijnstilling met sedatie (bijv. buprenorfine, medetomidine of fentanyl) Samenvatting Korte samenvatting van de belangrijkste punten: 1. Voor algehele anesthesie moeten er vier pijlers gedekt worden. Gebalanceerde anesthesie (combinatie van middelen) dekt alle pijlers af met veel minder bijwerkingen, dan wanneer er slechts één middel gebruikt zou worden om al deze pijlers af te dekken. 2. Goede pijnstilling tijdens en na de ingreep (sensibel blok) voorkomt sensitisatie van het pijnsysteem en bevordert de snelheid van recovery en uiteindelijk herstel, waardoor ook eventuele problemen met interpretatie van experimentele data na herstel niet door napijn bemoeilijkt wordt. 3. Het vaak gebruikte terugtrekreflex geeft slechts informatie over één pijler (het autonome blok) en is daarmee geen goede maat voor de diepte van anesthesie. 4. Het is belangrijk informatie te hebben over de diepte van anesthesie. Hoe je deze diepte kunt bepalen, wordt in deel 2 van dit artikel besproken. Literatuurlijst Fish, R.E., Brown, M.J., Danneman, P.J. & Karas, A.Z. (2008). Anesthesia and analgesia in laboratory animals (2nd ed). Amsterdam: Academic press • Uitgebreide informatie (theoretisch en praktisch) over anesthesie en analgesie bij proefdieren. Een goed naslagwerk voor o.a. de dosissen en effecten van anesthetica en analgetica. Er is een aparte sectie gewijd aan monitoring en apparatuur. Flecknell, P. (2009). Laboratory animal anaesthesia: A practical introduction for research workes and technicians (3rd ed.). Amsterdam: Academic Press • Algemene praktische informatie over anesthesie bij proefdieren. Een goed naslagwerk voor o.a. de dosissen en effecten van anesthetica, aangeraden vochtdepot volumes en monitoring. Hellebrekers, L.J. (2009). Anesthesie, analgesie en euthanasie. In: van Zutphen, L.F.M., Baumans, V. & Beynen. Handboek proefdierkunde: proefdieren, dierproeven, alternatieven en ethiek (hoofdstuk 13). Maarssen: Elsevier gezondheidszorg • Algemene (Nederlandstalige) praktische informatie over anesthesie en analgesie bij proefdieren. Een goed naslagwerk voor o.a. de dosissen en effecten van anesthetica. Hrapkiewicz, K. & Medina, L. (2007). Clinical laboratory animal medicine: An introduction (3rd ed.). Iowa: Blackwell Publishing • Informatie over o.a. autonomie en anatomie, ziektes, analgesie en anesthesie bij proefdieren. Minder uitgebreid m.b.t. de effecten van anesthetica en monitoring. Anesthesie op de werkvloer Deel 2: monitoring van anesthesie bij knaagdieren Manon W.H. Schaap1, Joost J. Uilenreef1, Annemarie M. Baars2 1 Universiteit Utrecht, Faculteit Diergeneeskunde, Departement Geneeskunde van Gezelschapsdieren, Divisie Anesthesiologie & Neurofysiologie 2 Universiteit Utrecht, Faculteit Diergeneeskunde, Departement Dier in Wetenschap en Maatschappij, Divisie Dierenwelzijn en Proefdierkunde In deel 1 van dit artikel is duidelijk geworden dat zowel diepte van anesthesie en de interne fysieke toestand van het dier belangrijk zijn. In dit deel zal ingegaan worden op welke dingen tijdens de operatie belangrijk zijn en waar men tijdens de operatie naar kan kijken om de interne fysieke toestand van het dier te bepalen. Wist u dat… … De diepte van anesthesie gemakkelijk te bepalen is met juiste monitoring? … De abbocath uitstekend gebruikt kan worden als canule voor intubatie? … Het toedienen van een vochtdepot voor de operatie een positieve invloed heeft op de anesthesie en recovery? Peri-operatieve zorg Goede peri-operatieve zorg leidt tot effectievere anesthesie met een reductie van mortaliteitsrisico en fysiologische problemen tijdens het onderhoud, recovery en postoperatief herstel. Dit komt niet alleen ten goede aan het dierenwelzijn, maar ook aan de kwaliteit van het onderzoek. Goede peri-operatieve zorg bestaat uit: - - Aseptisch werken Het toedienen van oogzalf, ter voorkoming van het uitdrogen van de ogen. Het toedienen van een vochtdepot, bijvoorbeeld het subcutaan toedienen van saline (fysiologisch zout) na de inductie. Dit voorkomt uitdroging tijdens de operatie en recovery en problemen met het circulatoire systeem. Hierdoor worden toegediende farmaca (bijvoorbeeld anesthetica en pijnstilling) beter opgenomen voor een beter effect. Goede monitoring (en op peil houden) van diepte van anesthesie Goede monitoring en het stabiel houden van de interne fysieke toestand. Monitoring tijdens anesthesie: diepte van anesthesie en een stabiele interne fysieke toestand Er zijn twee belangrijke redenen om de interne fysieke toestand van het dier te monitoren. De eerste reden is omdat je hieruit kunt afleiden of de diepte van de anesthesie goed is. Naar welke parameters je dan precies kunt kijken staat verderop in deze tekst beschreven. Een tweede reden om de interne fysieke toestand te monitoren is omdat deze door de anesthetica niet meer door het dier zelf goed op niveau kan worden gehouden. Een bekend voorbeeld hiervan is de lichaamstemperatuur: door de anesthesie kan het dier zijn lichaamstemperatuur zelf niet meer op peil houden en raakt het dier onderkoelt. Hierdoor wordt de diepte van de anesthesie weer beïnvloed (het dier raakt dieper in anesthesie). Het monitoren van de lichaamstemperatuur ondervangt dit probleem, door met een warmtematje (en warmtefolie) de lichaamstemperatuur van het dier op peil te houden. Welke parameters van de interne fysieke toestand nog meer belangrijk zijn, wordt verderop in deze tekst besproken. Het bepalen van de diepte van anesthesie is niet gemakkelijk. Om een indruk te krijgen van de interne fysieke toestand, en daarmee de diepte van anesthesie, wordt er momenteel veel gebruik gemaakt van het aflezen van reflexen, beweging van de borstkas voor ademhaling en de lichaamstemperatuur. Het nadeel van het gebruik van deze parameters is dat deze onnauwkeurig zijn en ze niet dekkend genoeg zijn om een volledig beeld te krijgen van de interne fysieke toestand. Het achterpoot reflex bijvoorbeeld zegt iets over het autonome blok (reflexonderdrukking), maar zegt niets over de drie andere pijlers en over de interne fysieke toestand van het dier. De beweging van de borstkas zegt iets over de ademhalingsfrequentie, maar het is praktisch onmogelijk om dit continu te monitoren waardoor verandering niet snel opgemerkt wordt. Daarbij is er ook een hoop andere informatie nodig om een compleet beeld te krijgen van de interne fysieke toestand van het dier, die niet afgeleid kunnen worden uit deze parameters. Om een goede indruk van de anesthesiediepte en interne fysieke toestand te verkrijgen, is het belangrijk informatie van verschillende parameters met elkaar te combineren. Een selectie van deze parameters zijn: - Lichaamstemperatuur Lichaamstemperatuur kan gemeten worden met een thermometer. De meeste anesthetica beïnvloeden de thermoregulatie en leiden, vooral bij kleinere dieren snel, tot hypothermie, heel vaak ondanks het gebruik van een warmtemat. Dit verhoogt de (bij)werking(en) van de anesthetica en kan ook de experimentele data beïnvloeden. Om de lichaamstemperatuur op peil te kunnen houden moet in de eerste instantie de lichaamstemperatuur goed bijgehouden worden, bij voorkeur continu. De lichaamstemperatuur kan dan op peil gehouden worden door minimaal te scheren en niet te wassen met alcoholhoudende preparaten, het gebruik van een warmte matje meteen vanaf de inductie aangevuld met bijvoorbeeld warmtefolie of bubble-wrap. - Ademhalingsfrequentie De ademhalingsfrequentie kan gemonitoord worden door de te kijken naar de adembeweging van de borstkas. Echter, het is praktisch onmogelijk om dit continu te doen. Met een capnogram, en bij meer gevanceerde monitoren soms ook afgeleid van het ECG, kan de ademhalingsfrequentie continu bewaakt worden. Wanneer het dier niet beademd wordt is de ademhalingsfrequentie (AF) een goede indicator voor de diepte van anesthesie: hoe dieper in anesthesie, hoe lager de AF. Een te hoge AF kan veroorzaakt worden door een te hoge lichaamstemperatuur, een te lage zuurstofsaturatie in het bloed, of een te hoge PaCO2 (verderop uitgelegd). Echter, als al deze parameters in orde zijn, wordt de te hoge AF doorgaans veroorzaakt door een te ondiepe anesthesie. Er dient nu meer anestheticum toegediend te worden (wat in het geval van inhalatie anesthetica goed mogelijk is). Is de AF te laag, dient met de toevoer van anesthetica te verminderen en eventueel te beademen, totdat de AF op het juiste niveau is. Wat het juiste AF niveau is hangt af van de diersoort, en van het stadium van de operatie. Is de operatie bijna klaar en hoeft er alleen nog maar gehecht te worden, dan mag de AF hoger zijn dan wanneer er nog een incisie gemaakt moet worden. Het is ook belangrijk dat de AF stabiel blijft, ondanks externe prikkels. Als de AF ineens omhoog schiet na een incisie, is dat een indicatie dat het dier niet diep genoeg in anesthesie is. Op deze manier kan met de diepte van anesthesie goed monitoren en op tijd bijstellen. De gouden standaard voor de bewaking van de ademhaling is capnografie, die onder andere de AF weergeeft. Voor een capnogram moet het dier geintubeerd worden. Naast het bepalen van de diepte van anesthesie (afgeleid van de efficiëntie van ademhaling bij spontane ademhaling), kan men met een capnogram ook zien of de intubatiecanule of het anesthesiesysteem nog aangesloten is en dus ook of de isofluraan nog bij de longen aankomt. - PaCO2 De concentratie van CO2 in arterieel bloed wordt PaCO2 genoemd. CO2 is een afvalproduct van het lichaam wat zich deels aan hemoglobine bindt en via de longen tijdens de normale ademhaling uitgeademd wordt. Een te hoge PaCO2 is schadelijk en mogelijk dodelijk. Normaal reageert een hersenkern in de hersenstam op een stijging van het PaCO2, welke zorgt voor een snellere ademhaling voor het afvoeren van deze CO2. Dit proces wordt onderdrukt door anesthetica rondom de algehele narcose en er kan, door de lagere AF onder anesthesie, een te hoge PaCO2 ontstaan ( > 60 mmHg of 8kPa). Als de PaCO2 te hoog is heeft dit verschillende gevolgen, waaronder: 1. Een verminderde opname van O2 door de longen, waardoor er hypoxie (een tekort aan zuurstof) kan ontstaan. Dit is vooral een probleem bij het inademen van lucht wat maar voor 21% O2 bevat (normale buitenlucht). Op het moment dat deze concentratie opgehoogd wordt tot 30%, door het toedienen van extra zuurstof, komt er in de praktijk geen hypoxie voor op basis van een te hoge PaCO2. 2. Een te lage pH-waarde van het bloed (“verzuring”). Dit leidt tot het slecht functioneren van vitale organen zoals het hart. De PaCO2 kan, evenals AF, afgeleid worden met een capnograaf. Deze bepaald de CO2 in de ademlucht en weergeeft deze grafisch in een grafiek. Hierdoor kun je uitgeademde CO2 aflezen. Deze wordt EtCO2 genoemd en is een indicator voor de PaCO2. Om een te hoge PaCO2 op te lossen is het belangrijk naar de oorzaak te kijken. Wanneer de AF aan de lage kant is (en anesthesie dus feitelijk te diep is), dient men deze te verhogen door het ondieper maken van de anesthesie. Als gevolg hiervan zal er meer CO2 afgevoerd worden en de EtCO2 (en PaCO2) gaan dalen. Wanneer de EtCO2 ondanks een hogere ademfrequentie nog steeds (te) hoog is, moeten druk op de borstkas of de buik (bijvoorbeeld omdat er een instrument op ligt), toename van weerstand (verstopping) in intubatie-tube of anesthesiesysteem (overdrukventiel) en een te hoge lichaamstemperatuur uitgesloten worden. Als de ademhaling snel en oppervlakkig is, en het EtCO2 (te) laag is (< 35 mmHg of 4,5 kPa), is het belangrijk te kijken of er een verband met de operatie is en of het dier niet een onvoldoende anesthesiediepte heeft, of er vergeten is de zuurstof aan te zetten (waardoor er ook geen isofluraan in het anesthesiesysteem of het dier komt). Kijk dus eerst goed wat de oorzaak is van een afwijkende EtCO2 om vervolgens te bepalen wat er moet gebeuren om deze te corrigeren. Een capnograaf meet ook CO2 die door het dier ingeademd wordt, wat de FiCO2 wordt genoemd. Deze moet ca 0 zijn, en als deze te hoog is (> 4 mmHg of 0.5 kPa) dient men de verse gas toevoer (meestal 100% O2) te verhogen. Het kan ook gebeuren dat de ingeademende CO2 te hoog wordt doordat het dier te snel ademt: de uitgeademende CO2 is dan nog niet afgevoerd als het dier weer inademend. In dat geval kan geprobeerd worden het dier te beademen, of de AF te verlagen door de anesthesiediepte te vergroten. Wel dient dan de EtCO2 weer niet te hoog te worden. Soms kan ook bij geintubeerde dieren de weerstand in het anesthesie systeem te hoog zijn voor een goede uitademing, bijvoorbeeld door een strak staande ademballon. Vaak wordt dan maar heel weinig CO2 gemeten en ziet het capnogram er anders uit. Bij een strakstaande ademballon dient het overdrukventiel meteen helemaal open gezet worden of het systeem van de tube ontkoppeld te worden, om schade aan de longen van het dier te voorkomen. - Hartslagfrequentie De hartslagfrequentie (HF) kan gemeten worden met een ECG of een pulse oximeter. De HF is indicatief voor de diepte van anesthesie. Schiet de hartslag omhoog naar aanleiding van een pijnlijke prikkel (bijv. incisie) is dit een indicatie dat het dier niet diep genoeg in anesthesie is. Ook andere factoren kunnen zorgen voor een hogere HF, zoals lage bloeddruk (door bijv. een te hoge isofluraan-stand), hypoxie en hyperthermie. Deze dienen daarom ook altijd gecontroleerd te worden wanneer er geen relatie met chirurgisch handelen is, alvorens men besluit de anesthesiediepte verhogen. De HF kan bepaald worden door een ECG of een pulse oximeter. Echter, hier moet bij opgemerkt worden dat farmaca die zorgen voor vasoconstrictie (zoals bijv. medetomidine) ervoor kunnen zorgen dat de pulse oximeter (tijdelijk) geen waarden kan meten, en dat felle lichten op een pulse oximeter (bijv. de operatielamp) ook voor signaalverlies kunnen zorgen. Ook het ECG meet niet altijd een goed signaal bij knaagdieren, wat te wijten is aan het lage voltage van het elektrisch signaal van het hart. - Zuurstofsaturatie (met een pulse oximeter) De zuurstofsaturatie van het bloed moet minimaal 90% zijn om hypoxia te voorkomen. Tijdens inhalatie anesthesie en bij zuurstof therapie dient de zuurstofsaturatie >95% te zijn. Bij het interpreteren van deze (en andere) parameters is het belangrijk de effecten van de toegediende farmaca op deze parameters te weten. Na toediening van bijvoorbeeld atropine, is de HR geen goede indicatie voor diepte van anesthesie, omdat de HR sterk beïnvloed wordt door de atropine. Is er een α-2 agonist zoals medetomidine of xylazine gegeven en de pulse oximeter en ECG wijken van elkaar af m.b.t. HF, dan zal de ECG waarschijnlijk betrouwbaarder zijn omdat het signaal naar de pulse oximeter verslechterd is door de vasoconstrictie veroorzaakt door de α -2 agonist. Bij twijfel moet geprobeerd worden de ictus (hartbons) op de borstkas te tellen of te beluisteren om de juiste frequentie vast te stellen Benodigde apparatuur en intubatie Om de bovenstaande parameters te meten is er bepaalde apparatuur nodig, zoals een thermometer, capnograaf en pulse oximeter. Dit kan bestaan uit allemaal losse monitoren, maar er zijn ook systemen waar al deze parameters op één monitor weergeven worden. Een monitor bestaande uit een pulse oximeter, capnograaf en ECG kost circa € 4000. Een monitor bestaande uit een capnograaf en pulse oximeter, kost 2500 à 3000 euro. Echter, op de lange termijn zal deze investering zich terug verdienen, omdat onnodige uitval van dieren voorkomen wordt, en er minder anesthetica gebruikt zal worden omdat de diepte van anesthesie adequaat bepaald kan worden. Buiten deze financiële voordelen is het ook een verfijning van de anesthesietechniek en zal het welzijn van het dier verbeterd worden. Ook zal het begrip van de anesthesie snel toenemen, waardoor stress voor de onderzoekers en ondersteunend personeel aanmerkelijk kan verminderen. Om sommige parameters te meten moet de luchtpijp van het dier geïntubeerd worden (zie figuur 4). Intuberen kan eenvoudig gedaan worden met een abbocath IV catheter (zonder stilet!). De benodigde grootte hangt af van het individuele dier (wij gebruiken een 18G voor ratten van 300 gram). Om de larynx tijdelijk te verdoven kan men het uiteinde van de abbocath insprayen met xylocaine spray (figuur 4A). Het inbrengen van de abbocath gaat bij ratten boven de 250 gram uitstekend met een laryngoscoop met paedriatisch McIntosh (gebogen) blad (figuur 4B). Op de abbocath IV catheter kan een iets bijgeslepen 3.0 dead space connector aangesloten worden, die op haar beurt weer op een anesthesiesysteem aangesloten kan worden (figuur 4D). Via de opening aan de zijkant van de dead space connector kan een side-stream capnograaf aangesloten worden en kan meteen eenvoudig worden gecontroleerd of de intubatie gelukt is (figuur 4E). Hierbij is belangrijk dat: 1. de capnograaf goed werkt. Dit kan gecontroleerd worden door vóór begin van de anesthesie deze met de eigen uitademinglucht zelf te testen en te kijken of de weergeven EtCO2 waarde plausibel is (tussen de 35 – 45 mmHg of 4,5 – 6 kPa). 2. ter controle van de positie van de tube moet na de 5-de ademteug (spontaan ademend of met beademing) nog steeds voldoende CO2 worden gemeten. Wanneer er geen of heel weinig CO2 gemeten wordt bij de eerste 2-3 (be)ademingen, is waarschijnlijk de slokdarm geintubeerd, de diameter van de luchtpijp veel groter dan de tube (grotere abbocath nodig), is de tube verstopt met slijm of zit er een knik in de tube. Er dient nu opnieuw en mogelijk met een nieuwe canule geïntubeerd te worden. A E B C D Figuur 4. A) de abbocath wordt ingesprayed met xylocaïne spray. B en C) met behulp van een laryngoscoop met paedriatisch McIntosh (gebogen) blad wordt met deze abbocath de luchtpijp geintubeerd. D) het uiteinde van de abbocath is op een 3.0 dead space connector aangesloten, die weer op het anesthesiesysteem zit aangesloten. E) met een capnograaf (weergeven in de rode rechthoek) kan gecontroleerd worden of de intubatie is gelukt. Er is een duidelijk grafisch verloop van CO2 lucht te zien, wat wil zeggen dat de abbocath goed in de luchtpijp zit. De EtCO2 wordt goed gemeten (7.3 kPa), de FiCO2 is 0, en de ademfrequentie is 31. Ik heb in al die jaren nog nooit een monitor gebruikt tijdens de operatie, en er gaan nooit dieren dood. Waarom zou ik dan een monitor gebruiken? Als een dier onder anesthesie is spelen er veel processen af die wij met het blote oog niet kunnen waarnemen. Als deze processen niet goed gaan, zoals bijvoorbeeld het niet voldoende afvoeren van de CO2, het niet op temperatuur blijven van het lichaam of onvoldoende zuurstofsaturatie van het bloed dan heeft dit invloed op het herstel van de operatie. Ook als het dier er niet aan overlijdt, kan er wel (onopgemerkte) schade ontstaan zijn. Dit laatste heeft invloed op zowel het dierenwelzijn als op onderzoeksresultaten. Het monitoren van het dier heeft als voordeel dat 1) deze schade voorkomen kan worden en 2) er notitie van kan worden gemaakt mochten eerdergenoemde processen niet goed gegaan zijn. Dit laatste heeft als voordeel dat bekend is van welke dieren het herstel extra goed in de gaten gehouden moet worden en van welke dieren de onderzoeksresultaten eventueel beïnvloed kunnen zijn Samenvatting Korte samenvatting van de belangrijkste punten: 1. Onder anesthesie kan het dier zelf zijn interne fysieke toestand niet op peil houden. Door het monitoren van deze toestand kunnen bijwerkingen van anesthesie zoals onderkoeling, verzuring en hypoxie gedetecteerd en ondervangen worden met het voldoende toedienen van warmte, zuurstof en vocht. Het gevolg hiervan is minder uitval met een sneller en beter herstel van de operatie. 2. Door de interne fysieke toestand te monitoren kan een goede indruk van de diepte van anesthesie verkregen worden. Bij inhalatie anesthesie kan deze diepte continu aangepast worden en op het juiste niveau gehouden worden. Het gevolg hiervan is dat de interne fysieke toestand van het dier op peil gehouden wordt, met een sneller en beter herstel van de operatie. Literatuurlijst Fish, R.E., Brown, M.J., Danneman, P.J. & Karas, A.Z. (2008). Anesthesia and analgesia in laboratory animals (2nd ed). Amsterdam: Academic press • Uitgebreide informatie (theoretisch en praktisch) over anesthesie en analgesie bij proefdieren. Een goed naslagwerk voor o.a. de dosissen en effecten van anesthetica en analgetica. Er is een aparte sectie gewijd aan monitoring en apparatuur. Flecknell, P. (2009). Laboratory animal anaesthesia: A practical introduction for research workes and technicians (3rd ed.). Amsterdam: Academic Press • Algemene praktische informatie over anesthesie bij proefdieren. Een goed naslagwerk voor o.a. de dosissen en effecten van anesthetica, aangeraden vochtdepot volumes en monitoring. Hellebrekers, L.J. (2009). Anesthesie, analgesie en euthanasie. In: van Zutphen, L.F.M., Baumans, V. & Beynen. Handboek proefdierkunde: proefdieren, dierproeven, alternatieven en ethiek (hoofdstuk 13). Maarssen: Elsevier gezondheidszorg • Algemene (Nederlandstalige) praktische informatie over anesthesie en analgesie bij proefdieren. Een goed naslagwerk voor o.a. de dosissen en effecten van anesthetica. Hrapkiewicz, K. & Medina, L. (2007). Clinical laboratory animal medicine: An introduction (3rd ed.). Iowa: Blackwell Publishing • Informatie over o.a. autonomie en anatomie, ziektes, analgesie en anesthesie bij proefdieren. Minder uitgebreid m.b.t. de effecten van anesthetica en monitoring.
© Copyright 2024 ExpyDoc
