Toepassing van antioxidantia bij mannen met subfertiliteit

Whitepaper
Toepassing van antioxidantia
in het bijzonder seleen en co-enzym Q10
bij mannen met subfertiliteit
Em. prof. dr. J.M.A. Sitsen
Hoogleraar farmacologie, arts en referent bij
het opstellen van de standaarden van de
Nederlandse Huisartsen Genootschap (NHG).
1Inleiding
Subfertiliteit wordt gedefinieerd als het uitblijven van zwangerschap na meer dan twaalf
maanden onbeschermde – op conceptie gerichte – coïtus. Subfertiliteit komt in toenemende mate voor door onder meer de toename van de leeftijd waarop men ‘een kind wil’.
Boven de 30 jaar neemt de vruchtbaarheid van vrouwen snel af. Op de leeftijd van 35 jaar
is de vruchtbaarheid 50% van die op de leeftijd van 25 jaar; op de leeftijd van 40 jaar nog
slechts 10%. De invloed van de leeftijd op de vruchtbaarheid van de man is veel minder
duidelijk maar zeker aanwezig. De motiliteit van de zaadcellen neemt in de loop van de tijd
af evenals het volume van het ejaculaat. Daarnaast zijn er belangrijke aanwijzingen dat de
ook de fragmentatie van het DNA in de zaadcellen toeneemt, waarschijnlijk als gevolg van
oxidatieve stress. Deze mannelijke factoren worden echter doorgaans pas belangrijk bij
een toenemende leeftijd van de vrouw. Indien de man ouder is dan 40 jaar en de vrouw is
tussen 35-39 jaar is de kans op zwangerschap kleiner dan bij mannen jonger dan 40 jaar
met een vrouw van dezelfde leeftijd.
Subfertiliteit van een paar kan vele, zeer verschillende en bij man of vrouw aanwezige
oorzaken hebben uiteenlopend van sterk verminderde kwaliteit van het sperma, ovulatiestoornissen, stoornissen in de interactie tussen sperma en cervixslijm, tubapathologie
tot endometriose. Ook gebruik van bepaalde geneesmiddelen of blootstelling aan schadelijke stoffen moet als mogelijke oorzaak – bij man en bij vrouw - in het onderzoek worden
betrokken. De oorzaken die bij de vrouw aanwezig zijn blijven hier verder buiten beschouwing.
Bij mannen met verminderde vruchtbaarheid komt in naar schatting ongeveer 30% (tot
mogelijk wel 80%) van de gevallen zogenoemde idiopathische oligoasthenozoospermie
voor, dat wil zeggen een afname van het aantal en de beweeglijkheid van de zaadcellen
zonder een bekende oorzaak.
Zaadcellen maken bij hun energievoorziening reactieve zuurstofradicalen die schade aan
de cellen kunnen veroorzaken indien de antioxidatieve mechanismen te kort schieten.
Men spreekt van oxidatieve stress. Om die reden heeft men met wisselend succes
bepaalde antioxidantia zoals vitamine E, vitamine C, glutathion, N-acetylcysteïne, seleen
en co-enzym Q10 gebruikt bij de behandeling van idiopathische oligoasthenozoospermie.
FertiVits® wordt toegepast bij vruchtbaarheidsproblemen bij de man en bevat een combinatie van de laatste twee antioxidantia. Om deze reden wordt in dit rapport uitsluitend
aandacht besteed aan de rol van seleen en co-enzym Q10.
2Seleen
Seleen, dat ook selenium wordt genoemd, is een spoorelement dat in het lichaam een
aantal verschillende functies vervult waaronder die van antioxidans. Het beschermt
erytrocyten en andere cellen tegen oxidatieve beschadiging en speelt een rol bij de
werking van de schildklier. Er zijn ook aanwijzingen dat het enige bescherming biedt tegen
het ontstaan van prostaatkanker.
Seleen is een normaal bestanddeel van ons voedsel. In dierlijke producten is het vaak
gekoppeld aan eiwit. Zowel in dierlijke als plantaardige producten komt seleen voor in
zowel organische vorm als in anorganische vorm. De organische vorm wordt beter
opgenomen door het lichaam dan de anorganische vormen. Seleen in organische vorm is
bekend als selenomethionine of selenocysteïne. Seleen in anorganische vorm is bekend
als seleniet of selenaat.
2|
Publicatie FertiVits | november 2014 | Prof. dr. J.M.A. Sitsen
In het algemeen krijgt in Nederland iemand in het dagelijks eten en drinken ongeveer 50
microgram seleen per dag binnen. Voor mannen in de leeftijd van 19 tot 50 jaar is de
aanbevolen dagelijkse hoeveelheid ca. 55-60 tot 150 microgram. De dagelijkse opname is
dus aan de lage kant. Meer dan 300 microgram per dag wordt niet aanbevolen.
Sperma bevat ten opzichte van andere lichaamsvloeistoffen en organen het meeste
selenium. Een tekort aan selenium door een verminderde opname of een verhoogd
verbruik kan daardoor leiden tot een afname van de kwaliteit van het sperma.
De European Food Safety Authority (EFSA) is een instituut van de Europese Unie dat
claims betreffende effecten op de gezondheid voor voeding en voedingssupplementen
op wetenschappelijke juistheid beoordeelt. Voor selenium heeft de EFSA de claim dat het
DNA beschermt tegen oxidatieve schade, die de belangrijkste oorzaak is van verminderde
vruchtbaarheid, als wetenschappelijk juist beoordeeld:
The Panel considers that the following wording reflects the scientific evidence: “selenium
contributes to normal spermatogenesis” (EFSA Journal 2009;7(9):1220).
3 Co-enzym Q10
Het co-enzym Q10, ook bekend als co-enzyme Q, CoQ10 of ubichinon-10, is een lipofiele
stof die in alle menselijke en dierlijke cellen voorkomt (het is ‘ubiquitous’). Co-enzym Q10
(verder aangeduid als Q10) heeft een belangrijke functie in de mitochondriën bij de
overdracht van elektronen van het ene molecuul op het andere bij de oxidatieve fosforylering; het is dus een co-enzym in de cellulaire mitochondriale ademhaling. Q10 is structureel verwant aan vitamine K en vitamine E.
Hoewel Q10 door het lichaam wordt gesynthetiseerd en dus geen vitamine is, kan men
door de hoeveelheid Q10 in het voedsel te veranderen de hoeveelheid en de weefselconcentraties van Q10 wel degelijk beïnvloeden. Q10 komt in vrijwel alle voedingsmiddelen
voor en wordt vanuit het maagdarmkanaal vooral goed opgenomen indien in het voedsel
voldoende vet aanwezig is.
Fabrikanten van Q10-bevattende voedingsmiddelen of -supplementen hebben in de loop
van de tijd verschillende gezondheidsclaims voor gebruik van Q10 gemaakt zoals voor
hart- en vaatziekten en parodontitis. Deze waren slecht onderbouwd en die van parodontitis heeft zelfs tot een rechtszaak geleid die door de fabrikant werd verloren.
Er zijn thans belangrijke aanwijzingen verkregen dat aanvullend gebruik van Q10 bij
mannen met idiopathische oligoasthenozoospermie tot verbetering van de eigenschappen
van de zaadcellen kan leiden alsmede tot een grotere kans op zwangerschap. Gelet op de
rijpingsduur van spermatogonia van ca. 70-80 dagen moet behandeling gedurende
tenminste drie maanden plaatsvinden.
In dit rapport wordt een samenvatting gegeven van de wetenschappelijke publicaties
waarin deze effecten van Q10 zijn aangetoond. Het systematisch overzicht gepubliceerd
door Cochrane geeft een overzicht van de resultaten van onderzoeken gepubliceerd tot
augustus 2010. De in dit systematische review besproken onderzoeken worden aangevuld
met meer recent onderzoek en enkele andere overzichtsartikelen.
3|
Publicatie FertiVits | november 2014 | Prof. dr. J.M.A. Sitsen
4 Cochrane Systematic Review
Showell et al. (2011) verrichten een zogenoemde systematische review van de publicaties
tot augustus 2010 betreffende de invloed van antioxidantia op de mannelijke spermakwaliteit en vruchtbaarheid op grond van de resultaten van een zeer uitgebreid en systematisch
literatuuronderzoek. Zij namen in hun onderzoek publicaties op waarin de resultaten van
gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken waren vermeld betreffende
aanvullend gebruik van antioxidantia in vergelijking met een placebo, geen behandeling of
een ander antioxidans door mannen van paren die hulp zochten bij vruchtbaarheidsproblemen. In dit onderzoek werden alle vormen en doseringen van antioxidantia als gelijkwaardig beschouwd. De uitkomstparameters waren zwangerschap, levendgeboorten, doodgeboorten, miskraam, DNA beschadiging van zaadcellen, motiliteit van zaadcellen,
concentratie van zaadcellen in semen en bijwerkingen.
In het onderzoek werden 34 klinische onderzoeken opgenomen waaraan in totaal 2876
paren hadden deelgenomen. De belangrijkste resultaten worden hier samengevat.
Levengeboorten werden vermeld in drie onderzoeken. Mannen die antioxidantia gebruikten hadden een statistisch significant hoger percentage levendgeboorten dan mannen die
een placebo gebruikten of geen behandeling kregen (odds ratio [OR] 4,85; 95% betrouwbaarheidsinterval 1,92-12,24; p=0,0008). Dit bleek uit de resultaten van drie kleine
onderzoeken met 20 levendgeboorten bij in totaal 214 paren.
Er waren in totaal 96 zwangerschappen in 15 klinische onderzoeken waaraan 964 paren
deelnamen. Het zwangerschapspercentage bij mannen die een antioxidans gebruikten
was ook statistisch significant hoger dan bij mannen die een placebo gebruikten of geen
behandeling kregen (OR 4,18; 95% betrouwbaarheidsinterval 2,65-6,59; p=0,00001).
Geen van de onderzoeken maakten melding van enige nadelige bijwerkingen van de
gebruikte antioxidantia. In bovenstaande onderzoeken werden zeer uiteenlopende
antioxidantia gebruikt: vitamine C, vitamine E, L acetylcarnitine, L-carnitine, L-acetylcarnitine plus L-carnitine, pentoxifylline, zink en magnesium, en combinaties van verschillende
antioxidantia en mineralen.
In één onderzoek is de invloed onderzocht van antioxidantia op de mate van DNA beschadiging in sperma. Uit de resultaten blijkt dat de combinatie van vitamine C en vitamine E na
2 maanden een ongeveer 14% grotere vermindering van de mate van DNA beschadiging
tot stand brengt (p<0,0001) ten opzichte van behandeling met placebo.
In 10 onderzoeken is nagegaan wat na 3 maanden behandeling de invloed van antioxidantia is op de totale motiliteit van zaadcellen. De resultaten van de verschillende onderzoeken
liepen uiteen maar gemiddeld het effect van de behandeling met antioxidantia statistisch
significant groter dan dat van placebo (p<0,0001).
In 7 onderzoeken is hetzelfde effect bestudeerd na een behandeling van 6 maanden.
Opnieuw was er een statistisch significant voordeel van behandeling met antioxidantia ten
opzichte van gebruik van placebo (p<0,0001). Ook de spermaconcentraties werden door
behandeling met antioxidantia verhoogd ten opzichte van behandeling met placebo.
Co-enzym Q10 werd gebruikt in een van de onderzoeken naar het effect op de motiliteit
na 6 maanden behandeling (n=106) en had een statistisch significant beter effect op de
motiliteit dan placebo (p<0,0001). Vergelijkbare resultaten werden verkregen na een
behandeling van 9 maanden en ook op de spermaconcentratie werd een statistisch
significant beter effect gevonden van Q10 dan van placebo (p<0,003).
De conclusie van de schrijvers van dit systematische review is als volgt:
het gebruik van antioxidantia door mannen met subfertiliteit die trachten een zwangerschap tot stand te brengen dient zeker te worden beschouwd als aanbeveling. Er is echter
meer onderzoek nodig voordat een definitieve aanbeveling kan worden gegeven.
4|
Publicatie FertiVits | november 2014 | Prof. dr. J.M.A. Sitsen
5 Andere publicaties over klinische onderzoeken
Reeds enige tijd geleden toonden Lewin en Lavon (1997) aan dat incubatie met Q10 in een
concentratie van 50 µmol het percentage motiliteit van de zaadcellen van mannen met
asthenospermie (n=22) verhoogt van 19,1 ± 9,3% tot 35,7 ± 19,5% (p<0,05). Reeds bij een
concentratie van 5 µmol bleek een verbetering aanwezig te zijn die echter niet statistisch
significant was. Vervolgens kon worden aangetoond dat behandeling van deze mannen
met 60 mg Q10 per dag gedurende ruim drie maanden het percentage bevruchting bij
ICSI (‘intracytoplasmatische sperma injectie’) verhoogde van 10,3 ± 10,5% tot 26,3 ±
22,8% (p<0,05). Zij concluderen dan ook dat behandeling met Q10 kan leiden tot een
klinisch relevante verbetering van de semenparameters bij mannen met idiopathische
asthenospermie.
In een open, ongecontroleerd onderzoek toonden Balercia et al. (2004) aan dat gebruik van
Q10 (2 x daags 100 mg gedurende 6 maanden) door mannen met idiopathische asthenospermie niet alleen leidt tot verhoging van de concentratie van Q10 in het semen
maar ook tot een statistisch significante toename van de motiliteit van de zaadcellen
(p<0,05). Zij verklaren dit gunstige effect door de verbetering van de energievoorziening
van de zaadcellen alsmede door de antioxidatieve eigenschappen van Q10.
Safarinejad (2012) verrichtte een open prospectief onderzoek naar de effecten van Q10 op
semenparameters en percentages zwangerschappen bij 326 mannen met idiopathische
oligoasthenozoospermie. Na een uitgebreid lichamelijk onderzoek en bepaling van een
reeks hormoonconcentraties (LH, FSH, TSH, PRL en inhibine B) om pathologie uit te
sluiten (ook bij de vrouw van het paar) werd behandeling begonnen. De behandeling
bestond uit tweemaal daags 300 mg Q10 oraal gedurende 12 maanden. Er werden voor
het begin van de behandeling en na 3, 6, 9 en 12 maanden behandeling telkens twee
semenanalyses verricht. Deze analyses werden ook verricht na staken van het gebruik van
Q10 na 15, 18, 21 en 24 maanden na het begin van het onderzoek. Gedurende het
onderzoek staakten 39 mannen deelname (16 gaven de voorkeur aan IVF, 15 lieten niets
meer van zich horen en 8 hadden persoonlijke redenen) het onderzoek. De gemiddelde
spermaconcentratie, progressieve motiliteit van zaadcellen en aantallen zaadcellen met
normale morfologie werden als semenparameters gebruikt en daarnaast de aanwezigheid
van zwangerschap.
Uit de resultaten blijkt dat in het semen de concentratie Q10 gedurende de behandeling
verdrievoudigd was en dat er geringe veranderingen waren in de serumconcentraties van
enkele hormonen. De belangrijkste waarneming was dat het totale aantal zaadcellen, de
concentratie daarvan in semen, het ejaculaatvolume, de motiliteit en de morfologie sterke
verbetering vertoonden en voorts dat na 12 maanden behandeling in totaal 98 paren
spontaan een zwangerschap toonden waarvan 39 na staken van de behandeling met Q10.
Na 21 maanden (na het begin van het onderzoek) waren 7 van de zwangerschappen in een
miskraam geëindigd, alle overige 91 zwangerschappen eindigden met een levendgeboorte. Q10 werd goed verdragen. Er werden geen bijwerkingen gemeld.
De onderzoeker concludeert dat behandeling met Q10 een gunstig effect heeft op de
semenparameters en het percentage zwangerschappen bij mannen met idiopathische
oligoasthenozoospermie.
Safarinejad et al. (2012) onderzochten de invloed van Q10 in de gereduceerde vorm (dat
wil zeggen ubiquinol; mogelijk wordt dit beter geabsorbeerd dan ubiquinon; de betekenis
van het gebruik van ubiquinol in plaats van ubiquinon is echter onduidelijk omdat in vivo
deze twee stoffen voortdurend in elkaar worden omgezet) op semenparameters in een
dubbelblind, placebogecontroleerd gerandomiseerd onderzoek bij 228 mannen met
idiopathische oligoasthenozoospermie. Twee groepen van 114 mannen werden behandeld
met 200 mg ubiquinol oraal per dag resp. placebo gedurende een periode van 26 weken.
Na afloop van deze periode werden de mannen gevolgd gedurende een periode van 12
5|
Publicatie FertiVits | november 2014 | Prof. dr. J.M.A. Sitsen
weken zonder behandeling. In de met Q10 behandelde groep voltooiden 101 mannen
(88,6%; 3 uitgesloten in verband met niet volgen van het protocol, 4 trokken hun ‘informed
consent’ in en 6 kwamen niet meer opdagen) de gehele behandelperiode en 96 (84,2%; 5
kwamen niet meer opdagen) de vervolgperiode. In de placebogroep waren deze aantallen
en percentages 102 (89,5%; 2, 4 en 6) en 95 (83,3%; 7). De primaire uitkomstparameters
waren verbetering van de semenconcentratie alsmede de motiliteit en de morfologie van
de zaadcellen. Er werden geen bijwerkingen gemeld.
Uit de resultaten blijkt een duidelijke verbetering van de semenparameters. Zie tabel 1.
Hierbij dient te worden opgemerkt dat in dit onderzoek het ontstaan van zwangerschappen
niet was opgenomen.
Semenparameters na 26 weken behandeling met ubiquinol resp. placebo
(gemiddelde ± standaard deviatie)
parameter
ubiquinol
placebo
p
volume (ml)
2,6 ± 1,4
2,7 ± 1,6
n.s.
concentratie (106/ml)
28,7 ± 4,6
16,8 ± 4,4
0,005
motiliteit (% beweeglijk)
35,8 ± 2,7
25,4 ± 2,1
0,008
morfologie (% normaal)
17,6 ± 4,4
14,8 ± 4,1
0,01
Een derde publicatie met relevante onderzoeksresultaten is die van Nadjarzadeh et al.
(2014). Zij onderzochten de invloed van behandeling met Q10 op de concentratie van Q10
in semen en tevens die van katalase, superoxide dismutase (SOD) en F2-isoprostanen bij
mannen met verminderde vruchtbaarheid. Katalase en SOD zijn van belang voor het
onschadelijk maken van reactieve zuurstofradicalen en de F2-isoprostanen zijn producten
van de arachidonzuurstofwisseling en relevante merkstoffen voor bepaling van de oxidatieve stress. Aan het onderzoek namen 60 mannen met idiopathische oligoasthenozoospermie deel die werden behandeld met Q10 200 mg/dag (n=30) of placebo (n=30) gedurende
3 maanden. Uiteindelijk konden de data van 23 (Q10) resp. 24 (placebo) mannen worden
geanalyseerd. Hoewel de veranderingen in de met Q10 behandelde groep verbeteringen
van de semenparameters lieten zien ten opzichte van die in de met placebo behandelde
groep, waren de veranderingen niet statistisch significant. De activiteit van katalase en
SOD in het semen van de mannen die werden behandeld met Q10 was na 3 maanden
statistisch significant hoger dan die in de met placebo behandelde groep (katalase
p=0,001; SOD p=0,03). Evenzo was de Q10 concentratie hoger na behandeling met Q10
(p<0,001), terwijl de concentratie van isoprostaan een statistisch significante daling
toonde (p<0,006). Er werd tevens een positieve correlatie gevonden tussen de concentratie van Q10 en de morfologie van het semen alsmede de concentratie van katalase, SOD
en F2-isoprostaan (p=0,037, 0,041, 0,001 resp. 0,003). De onderzoekers concluderen dat
behandeling van mannen met idiopathische oligoasthenozoospermie gedurende drie
maanden met Q10 de oxidatieve stress in semen vermindert en de semenparameters
verbetert.
6Overzichtsartikelen
Agarwall en Sekhon (2010) geven een overzicht van de wetenschappelijke literatuur
betreffende de rol van behandeling met antioxidantia bij mannelijke onvruchtbaarheid. Zij
komen op grond van de gepubliceerde gegevens tot de conclusie dat oxidatieve stress
problemen met de spermatogenese kan veroorzaken die leiden tot onvruchtbaarheid.
Carnitines en vitamine C maar ook glutathion, selenium en Q10 zijn werkzaam gebleken
maar wat nog ontbreekt zijn enkele prospectieve, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde onderzoeken bij mannen met idiopathische infertiliteit waarin de invloed van deze
middelen wordt vastgesteld op semenparameters, zwangerschap en geboorten.
In een recent overzichtsartikel komen Walczak–Jedrzejowska et al. (2013) tot de conclusie
dat er uitvoerig experimenteel en klinisch bewijs is dat door oxidatieve stress de functie
6|
Publicatie FertiVits | november 2014 | Prof. dr. J.M.A. Sitsen
van zaadcellen kan afnemen en DNA beschadigd kan raken. Hierdoor ontstaat een
nadelige invloed op de fertiliteit van mannen. Ook concluderen zij dat antioxidantia zoals
o.a. Q10 een gunstige invloed hebben op de semenparameters, zwangerschappen en
levendgeboorten.
7 Beschouwing
Op grond van de hierboven besproken literatuur is er geen redelijke twijfel meer dat het
gebruik van antioxidantia door mannen met een verminderde vruchtbaarheid zonder
aantoonbare pathologie (idiopathische oligoasthenozoospermie) kan leiden tot een
verbetering van de semenparameters. Uit enkele onderzoeken zijn bovendien aanwijzingen
verkregen dat het aantal zwangerschappen dat aldus tot stand komt bij gebruik van
antioxidantia toeneemt. Er is wellicht hiervoor nog geen sluitend wetenschappelijk bewijs
maar de aanwijzingen zijn redelijk overtuigend.
In het Cochrane review heeft men de volledige beschikbare literatuur systematisch
beoordeeld en het is van belang dat uit een aantal van de opgenomen onderzoeken blijkt
dat het gebruik van een combinatie van twee antioxidantia een statistisch beter effect
geeft dan dat van één antioxidans (Sefarinejad en Sefarinejad, 2009).
8Conclusie
Bij de behandeling van infertiliteit van mannen zonder aantoonbare pathologie en afgenomen concentratie en motiliteit van de zaadcellen in het ejaculaat kan behandeling met
antioxidantia met inbegrip van seleen en Q10 een gunstige invloed hebben en meer
complexe vormen van behandeling zoals IVF in bepaalde gevallen overbodig maken.
Seleen en Q10 worden goed verdragen en geven geen relevante bijwerkingen.
Em. prof. dr. J.M.A. Sitsen
Hoogleraar farmacologie, arts en referent bij
het opstellen van de standaarden van de
Nederlandse Huisartsen Genootschap (NHG).
7|
Publicatie FertiVits | november 2014 | Prof. dr. J.M.A. Sitsen
9Literatuurlijst
Agarwall A, Sekhon LH. The role of antioxidant therapy in the treatment of male infertility.
Hum Fertil 2010;13:217-225.
Balercia G, Mosca F, Mantero F et al. Coenzyme Q10 supplementation in infertile men with
idiopathic asthenozoospermia: an open, controlled pilot study. Fertil Steril 2004;81:93-98.
Harris ID, Fronczak C, Roth L et al. Fertility and the aging male. Rev Urol
2011;13:e184-e190 doi: 10.3909/riu0538.
Nadjarzadeh A, Shidfar F, Amirjannati N et al. Effect of coenzyme Q10 supplementation on
antioxydant enzymes activity and oxidative stress of seminal plasma: a double-blind randomised clinical trial. Andrologia 2014;46:177-183.
Safarinejad MR, Safarinejad S. Efficacy of selenium and/ or N-acetyl-cysteine for improving semen parameters in infertile men: a double-blind, placebo controlled, randomized
study. J Urol 2009;181: 741–51.
Safarinejad MR. The effect of coenzyme Q10 supplementation on partner pregnancy rate
in infertile men with idiopathic oligoasthenozoospermia: an open-label prospective study.
Int Urol Nephrol 2012;44:689-700
Safarinejad MR, Sefarinejad S, Shafiei N et al. Effects of the reduced form of coenzyme Q
10 (ubiquinol) on semen parameters in men with idiopathic infertility: a double-blind,
placebo controlled, randomized study. J Urol 2012;188:526-531 doi: 10.1016/j.
juro.2012.03.131.
Showell MG, Brown J, Yazdani A et al. Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 1. Art. No.: CD007411. DOI: 10.1002/14651858.
CD007411.pub2.
Van Asselt KM, Hinloopen RJ, Silvius AM et al. NHG-Standaard Subfertiliteit (Tweede
herziening). Huisarts Wet 2010:53:203-14.
Walczak–Jedrzejowska R, Wolski JK, Slowikowska–Hilczer J. The role of oxidative stress
and antioxidants in male fertility. Cent European J Urol 2013;66:60-67. doi: 10.5173/
ceju.2013.01.art19.
8|
Publicatie FertiVits | november 2014 | Prof. dr. J.M.A. Sitsen

Download Report