View online - Universiteit Gent

1
Academiejaar 2013 – 2014
COL4A1 en ABCC6 gen mutaties als
voorbeschikkende factoren voor CVA
Stefanie CARDOEN
Promotor: prof. dr. P. Boon
Co-promotor: dr. D. Hemelsoet
Begeleider: dr. O. Vanakker
Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde Neurologie
2
De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar
te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder
de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting
uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze masterproef.
15/07/2014
(handtekening ASO)
(handtekening promotor)
(Naam ASO)
(Naam promotor)
(handtekening co-promotor)
(Naam co-promotor)
3
Voorwoord:
Het beëindigen van dit werk gaat samen met het plaatsen van een dankwoord.
In eerste instantie wil ik mijn promotor professor P. Boon bedanken voor de
specialisatieopleiding in de neurologie gedurende 5 jaar, een keuze waar ik toen en nog steeds
voluit voor kies en binnenkort voltooi. Daar kwam als eerste generatie ook een
manamopleiding bij. De manamaproef is een eindwerk, waarbij het onderdeel
‘wetenschapper’ tot uiting dient te komen.
Mijn dankwoord gaat ook in het bijzonder uit naar dr. D. Hemelsoet, co-promotor en dr. O.
Vanakker, begeleider.
Voor dit werk sprak ik 3 jaar geleden in de eerste plaats dr. D. Hemelsoet aan, vanwie ik heel
wat ondersteuning heb gekregen, en ik hierbij van harte wil bedanken. Samen met dr. O.
Vanakker, mijn begeleider, hebben ze mij samen begeleid binnen hun specialisatiedomein.
Met dank aan hun behulpzame ingesteldheid en expertise binnen de strokepathologie en
genetica kreeg deze studie gaandeweg vorm en konden we na drie jaar tot deze resultaten
komen.
Daarnaast had ik ook graag mijn collega-assistenten in opleiding bedankt voor hun
oplettendheid tot includeren van patiënten en inzet hiervoor.
Tot slot hoort een woord van oprechte dank aan mijn ouders, zussen en vrienden gericht te
worden, voor hun onvoorwaardelijke steun doorheen mijn opleiding tot arts en neurologe.
Hartelijk dank.
Stefanie Cardoen
4
Inhoudstafel
Abstract
5
Introductie
6
Methodologie
9
Resultaten
10
Discussie
15
Besluit
16
Referenties
17
5
Abstract:
Achtergrond: Mutaties in het COL4A1 en ABCC6 gen werden onderzocht als kandidaat
susceptibiliteitsgenen bij cryptogene stroke.
Methode: In deze prospectieve studie werd bij een populatie patiënten met cryptogene stroke
van 151 patiënten de aanwezigheid van COL4A1 gen mutaties of ABCC 6 gen mutaties
onderzocht. Er werd gebruik gemaakt van de polymerase kettingreactie om het DNA te
amplificeren. Sequencing werd door 3 verschillende technieken toegepast, met bekomen van
enkele interessante varianten van het COL4A1 gen, voornamelijk op basis van een lage Minor
Allele Frequency (MAF). Daarnaast gebeurde er een moleculaire analyse van de volledige
coderende regio van het ABCC6 gen in eerste instantie, met aanvullend een Multiplex
Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) ter uitsluiting van deleties of inserties in het
ABCC6 gen. Ook gegevens met betrekking tot persoonlijke en familiale voorgeschiedenis,
radiologische kenmerken en klinische kenmerken werden genoteerd.
Resultaten: Het voorkomen van deze gen mutaties of varianten die mogelijks een nieuw
ontdekte mutatie zou kunnen betekenen, werd bijgehouden in een database. Bij 7 patiënten
werd een ABCC6 gen mutatie weerhouden. Bij 10 patiënten werd een COL4A1 gen mutatie
of variant (met verdenking van nieuw ontdekte mutatie) vastgesteld.
Er werd geen
significant verband gevonden tussen het voorkomen van deze mutaties met de genoteerde
kenmerken.
Conclusie: Bij geen enkele patiënt werden typische klinische kenmerken weerhouden zoals
beschreven
in
de
literatuur.
Carriers
waren
heterogeen
voor
leeftijd,
familiale
voorgeschiedenis en type stroke. Een controlepopulatiegroep dient bijkomend vergeleken te
worden naar het voorkomen van dragers van COL4A1 gen mutaties of varianten en ABCC6
gen mutaties. Daarnaast kan familiaal onderzoek aangewezen zijn voor verder onderzoek van
varianten. Ook een huidbioptname bij dragers van ABCC6 gen mutaties kan meer inzicht
brengen bij welke patiënten in de toekomst gescreend moeten worden.
6
Introductie:
Cerebrovasculaire accidenten (CVA) zijn de tweede meest voorkomende oorzaak van
mortaliteit wereldwijd (1). De prevalentie neemt toe met de leeftijd. Daarenboven is het ook
de meest voorkomende oorzaak van verminderde zelfredzaamheid bij volwassenen (2).
Gezien de morbiditeit en mortaliteit van CVA alsook de belangrijke financiële druk op de
gezondheidszorg, is aandacht voor zowel primaire als secundaire preventie noodzakelijk, niet
alleen vanuit een individueel maar ook vanuit een maatschappelijk standpunt. Etiologisch zijn
de frequentste oorzaken nontrombotische occlusie van een arterie ten gevolge van cardiale
emboligene bron, arteriële trombose met als gevolg een verminderde of afwezige
bloeddoorstroming en artery-to-artery embolie. Zeldzamere oorzaken zijn bv. vasospasmen,
vaatdissectie, metabole aandoeningen, genetische oorzaken etc. Ondanks een grondige
uitwerking blijft een duidelijke etiologie bij een deel van de patiënten ( 30-40% van de
ischemische CVA’s bijvoorbeeld) onduidelijk. Deze groep wordt als ‘cryptogeen’ CVA
beschouwd. Verder onderzoek, vooral op genetisch vlak, lijkt hier deels meer antwoord te
bieden.
De genetische achtergrond van een ischemisch of hemorragisch CVA is vaak polygenetisch of
multifactorieel. Bij sommige, vooral jonge, patiënten kan een monogenetische aandoening aan
de oorsprong liggen. Zo kunnen naast metabole ziekten (bv. Ziekte van Fabry) ook
arteriopathieën (bv. Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with subcortical infarcts and
leukoencephalopathy (CADASIL)) of bindweefselaandoeningen een oorzaak zijn van stroke.
Naast het gekende vasculair Ehlers-Danlos syndroom werden ook andere collageen of elastine
pathogenen ontdekt (3).
Het COL4A1 gen codeert voor de alfa1(IV) keten van type IV collageen dat deel uitmaakt
van het basale membraan van arterieën. Het COL4A1 gen bevindt zich op chromosoom
13(fig.1) en bestaat uit 52 exonen. Mutaties geven een cerebrovasculair fenotype met
hereditaire angiopathie, nefropathie, aneurysmata en kramp fasciculatie syndroom (HANAC
syndroom) alsook retinale arteriolaire tortuositeit, renale cysten, cataract en glaucoma. Zowel
aantasting van kleine bloedvaten als van grote bloedvaten (met aneurysmata van de
carotissifon) met ischemisch of haemorragisch CVA tot gevolg (8) (10) zijn hiermee
geassocieerd. Het klinisch beeld kan ook gekenmerkt zijn door een familiale
porencefalopathie met infantiele hemiparese. Er is dus een grote klinische heterogeniciteit in
7
fenotype beschreven bij ziekten gerelateerd aan COL4A1 mutaties. In 2010 waren reeds 14
verschillende mutaties beschreven en dit aantal blijft toenemen. De meerderheid zijn missense
mutaties met betrekking tot glycineresidu’s in het tripel helicaal domein van het COL4A1 gen
(4). Deze mutatie resulteert in een destabilisatie van de macromoleculaire structuurintegriteit.
Ook interindividueel binnen één familie met dezelfde mutatie is deze sterke heterogeniciteit
niet ongewoon (7). Beeldvorming van de hersenen toont leukoaraiose, subcorticale
microbleeds, lacunaire infarcten en gedilateerde perivasculaire ruimten.
Fig 1. Locatie van COL4A1 gen ter hoogte van Chromosoom 13q34, baseparen 110,148,962 tot 110,307,148.
Pseudoxanthoma elasticum (PXE) is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening,
veroorzaakt door functieverlies van het ATP-Binding Cassette Transporter C6 (ABCC6)
elastineeiwit, een transmembranair effluxtransporter, die vooral in de lever tot expressie komt.
Prevalentie van deze aandoening wordt rond 1 à 9 per 100 000 personen geschat. Het ABCC6
gen bevindt zich op chromosoom 16p13.1 (fig.2). In 2009 waren reeds 180 verschillende
mutaties beschreven, vooral in het coderend deel (9). De exacte biologische functie van het
eiwit in nog ongekend. Het fenotype is gekenmerkt door ectopische mineralisatie en
fragmentatie van elastinevezels met oculaire (fig. 3), dermale (fig. 4) en ischemische
vasculaire aandoeningen tot gevolg. De dermale symptomen kenmerken zich door
toegenomen huidplooien met geelkleurige plaques in flexorzones zoals ellebogen en
halsstreek. PXE retinopathie bestaat uit angioïde streaks en subretinale neovascularisatie,
resulterend in retinale hemorragieën en visusverlies. Cardiovasculaire complicaties bestaan uit
coronair en perifeer arterieel vaatlijden (hypertensie, myocard infarct, claudicatio).
Cerebrovasculaire accidenten zijn vooral ischemisch, zelden hemorragisch. Gastrointestinale
8
bloedingen komen vaak voor bij deze patiënten. Hoewel heterozygote dragers slechts
zeldzaam symptomen van PXE vertonen, zijn er soms enkele subklinische tekenen ten
gevolge van functieverlies van één ABCC6 allel te weerhouden. Er werd reeds gesuggereerd
bij onderzoek dat de meest (30% van alle homozygoten of heterozygoten bij Caucasische
populatie) voorkomende PXE mutatie (c.3421C>T nucleotide verandering, met gevolg
R1141X nonsense mutatie) geassocieerd is met een 4 tot 11 maal hoger risico van ischemisch
hartlijden bij heterozygoten (9), hoewel dit niet kon bevestigd worden bij andere studies (5).
Recent werd echter ook een hoger risico beschreven van ischemisch stroke bij heterozygoten
voor ABCC6 gen mutaties (11).
Fig. 2 Locatie van ABCC6 gen ter hoogte van chromosoom 16p13.1, baseparesen 16,149,564 tot 16,223,470.
Fig. 3. Oftalmoscopie. Angioïde streaks bij
een patiënt met PXE.
Fig. 4. PXE patiënt. Halsregio vertoont huidlaxiciteit en
toegenomen huidplooien.
9
Methodologie:
Het doel van deze studie is het identificeren van genetische varianten die aan de basis liggen
van (causale mutaties) of bijdragen tot (susceptibiliteitsfactoren & modifiergenen) het
ontwikkelen van een ischemisch of haemorragisch CVA. Hierbij werd gebruik gemaakt van
een kandidaatgenapproach in een cohorte van meer dan 150 patiënten met ‘cryptogene
stroke’. Volgende inclusiecriteria werden vooropgesteld:
1. Cryptogeen CVA (geen significante conventionele risicofactoren)
2. of CVA met een beperkt aantal risicofactoren, onvoldoende als definitieve etiologie
3. of CVA op jonge leeftijd (<65 jaar)
4. of CVA met positief familiale anamnese voor cardiovasculaire voorbelasting
(coronaire of perifere vasculaire voorgeschiedenis of CVA)
Patiënten werden geïncludeerd in deze studie op basis van vrijwillige deelname tijdens
hospitalisatie in kader van een CVA, of tijdens de opvolgconsultatie. Een informed consent
werd besproken met de behandelend arts en ondertekend. Er gebeurde een bloedafname (2
EDTA buisjes) voor verder genetisch nazicht. Twee genen werden onderzocht: het ABCC6
gen en COL4A1 gen.
ABCC6 analyse gebeurde in eerste instantie volgens de Sanger sequenering met analyse van
de gekende mutatiehotspots. Indien dit geen mutaties toonde, werd in tweede tijd het
volledige gen nagekeken via moleculaire analyse door middel van PCR-amplificatie van alle
coderende exonen en flankerende intronsequenties. De bekomen amplicons werden hierna
geanalyseerd volgens de Illumina’s sequencing by synthesis (SBS) technologie (MiSeq
personal sequencer). De aanwezigheid van gerapporteerde varianten werd steeds bevestigd
door middel van DNA-sequenering volgens Sanger.
Voor de analyse van het COL4A1 gen werd gebruik gemaakt van directe sequenering via een
Next Generation Sequencer (MiSeq) omwille van de grote complexiteit van het gen.
Gevonden varianten werden steeds bevestigd via Sanger sequenering (gezien grotere
accuraatheid).
Een database werd bijgehouden, met het noteren van al dan niet voorkomen van een mutatie
of functionele variant. Via een vragenlijst werd bij elke patiënt ook voorgeschiedenis
10
doorlopen (navraag nieraandoeningen, infantiele hemiparese, huidafwijkingen,
gastrointestinale bloedingen, oculaire aandoeningen en cardiovasculaire pathologie, zowel bij
de patiënt als familiaal). Bij elke patiënt werd het volledig klinisch dossier bestudeerd,
waarbij bevindingen op beeldvorming (MR hersenen: recente ischemie, bloeding, microbleeds
en witte stofletsels) aan de database werden toegevoegd, alsook het type CVA (TIA,
ischemisch CVA, haemorragisch CVA of combinatie). Deze gegevens werden allen
genoteerd, om later na te gaan of er op klinische of paraklinische basis kan worden
geëvalueerd welke patiënten moleculaire analyse dienen te ondergaan in de routine klinische
praktijk.
Fig. 5. Schematische voorstelling van de
leeftijd binnen de onderzochte
patiëntenpopulatie. Gemiddelde leeftijd
bedoeg 61,6 jaar.
Fig. 6. Schematische voorstelling van type CVA
(cerebrovasculair accident) binnen de onderzochte
patiëntenpopulatie. 80% iCVA: ischemisch CVA; 11,9% TIA:
transiënt ischemisch accident; 4,6% hCVA: hemorragisch CVA;
3,5% i+h CVA: ischemisch en hemorragisch (al dan niet
omgevormd, echter niet ten gevolge van actilysebehandeling)
CVA.
Resultaten:
151 patiënten werden geïncludeerd in deze prospectieve studie over een verloop van 2,5 jaar.
De gemiddelde leeftijd bedroeg 61,6 jaar. De jongste patiënt was 24 jaar, de oudste patiënt
was 94 jaar oud (fig. 5).
121 patiënten maakten een ischemisch CVA door, 18 patiënten een TIA, 7 patiënten een
hemorragisch CVA en 5 patiënten een combinatie (hemorragisch en ischemisch CVA). Bij
11
deze laatste werden patiënten met hemorragische omvorming ten gevolge van
actilysebehandeling in acute fase niet meegerekend. (fig. 6).
Bij de meeste patiënten werd ook een bijkomende vragenlijst ingevuld, met navraag van
voorgeschiedenis (123 tot 129 patiënten). In tabel 1 vindt u de kenmerken binnen onze
patiëntenpopulatiegroep terug. We noteren vooral een opvallende voorgeschiedenis van
nierpathologie bij 11,90% van de ondervraagde patiënten. Meer bepaald werd
nierinsufficiëntie, cystische nieren, verdikt basaal membraan, haematurie of microalbuminurie
navraagd. Ook een cardiovasculaire familiale voorbelasting bij 59,5 % van de patiënten werd
vastgesteld, meer bepaald coronair of perifeer arterieel vaatlijden of CVA. Via chi square
statistische analyse konden we geen significant verband weerhouden tussen vaststellen van
één van de genetische afwijkingen en deze belaste cardiovasculaire voorgeschiedenis. We
vergeleken echter niet met een controlepopulatie, en omwille van onze inclusiecriteria was
onze populatiegroep reeds gemodifieerd. Ook de andere kenmerken binnen onze
populatiegroep toonde geen significant verband met het al dan niet terugvinden van een
genetische afwijking binnen onze studie.
Bij 151 patiënten werd een nazicht naar ABCC6 gen mutaties uitgevoerd, bij 7 patiënten
(4.63%) werd een mutatie teruggevonden. Bij 88 patiënten werd een nazicht naar COL4A1
gen mutaties verricht, bij 10 patiënten kon een variant teruggevonden worden, op basis van
een lage MAF (minor allele frequency) of omdat de variant niet gekend is als SNP (singlenucleotide polymorphism). Zo werden de volgende varianten: c.609T>C (MAF; 0.0005),
c.1588C>T, c.1701G>A (MAF 0.005), c.-21C>G, c.3326-7dupT, elk bij een patiënt
weerhouden. Daarenboven werd bij 3 patiënten c.393G>A weerhouden, bij 2 patiënten
c.468+5-9delATTTT. Dit betekent dat bij 11.90% van de onderzochte patiënten een
interessante variant werd weerhouden.
Kenmerken patiëntenpopulatie
Aantal
Totaal aantal patiënten
Afwijking
Afwijking
%
151
7
4.63
88
10
11.36
151
Genetisch nazicht

ABCC6 gen

COL4A1 gen
12
Voorgeschiedenis:

Infantiele hemiparese en/of epilepsie

Nierpathologie (nierinsufficiëntie, cystische nieren, verdikt basaal
127
1
0.78
126
15
11.90
126
6
4.76
126
9
7.14
129
66
51.16
127
9
1.08
123
11
8.94
123
2
1.62
123
3
2.38
126
75
59.5
144
129
89.58
140
17
12.14
136
6
4.41
141
96
68.08
membraan, haematurie, microalbuminurie)

Huidafwijkingen (toegenomen huidplooien thv flexorzones zoals ellebogen,
knieën, hals)

Oftalmologische aandoeningen (retinale tortuositeit, retinale bloedingen,
retinopathie)

Cardiovasculaire pathologie (CVA, coronair en/of perifeer lijden)

Gastrointestinale bloedingen
Familiale voorgeschiedenis

Nierpathologie

Huidaandoeningen

Oftalmologische aandoeningen

Cardiovasculaire pathologie.
MR hersenen

Recente ischemie

Bloeding

Microbleeds

Witte stofletsels
Tabel 1. Kenmerken van de patiëntenpopulatie.
Bij nazicht van het type CVA weerhielden we een opvallend meer voorkomen van
hemorragisch CVA bij de patiënten met interessante varianten van het COL4A1 gen (20% tov
4% of 8% indien i+hCVA meegerekend). Bij patiënten met ABCC6 gen mutaties werden
enkel TIA’s of ischemische CVA’s weerhouden, hemorragische CVA’s kwamen niet voor, in
tegenstelling tot de groep patiënten zonder ABCC6 gen mutatie (Fig. 7)
Nazicht van de leeftijd toonde geen significant verschil tussen patiënten met aantreffen
genetische afwijking of patiënten zonder (Fig. 8).
13
Fig. 7. Relatieve verhouding van type CVA binnen patiëntenpopulatie zonder en met respectievelijk COL4A1
varianten en ABCC6 gen mutaties.
Fig. 8. Schematische voorstelling leeftijd binnen patiëntenpopulatie zonder en met respectievelijk COL4A1
varianten en ABCC6 gen mutaties. De gemiddelde leeftijd bij patiënten met COL4A1 gevonden varianten bedroeg
59.2 jaar.
MR hersenen toonde binnen de groep met COL4A1 varianten steeds recente ischemie (100%)
en meer bloedingen en microbleeds in vergelijking met de patiëntengroep zonder COL4A1
varianten. Witte stofletsels werden in dezelfde mate weerhouden. (Fig.9)
Bij de groep met ABCC6 gen mutaties werden geen bloedingen of microbleeds weerhouden,
in tegenstelling tot de patiëntengroep zonder ABCC6 gen mutaties. Recente ischemie kwam
vaker voor bij patiënten met ABCC6 gen mutaties in vergelijking met de patiëntengroep
zonder ABCC6 gen mutaties. Witte stofletsels werden in dezelfde mate weerhouden. (Fig. 10)
14
Fig. 9. Percentuele voorstelling van bevindingen op MR hersenen bij patiënten zonder en met COL4A1 varianten.
Recente ischemie, bloedingen, microbleeds en witte stofletsels (wsl).
15
Fig. 10. Percentuele voorstelling van bevindingen op MR hersenen bij patiënten zonder en met ABCC6 gen
mutaties. Recente ischemie, bloedingen, microbleeds en witte stofletsels (wsl).
Discussie:
Het opzet van deze studie was kandidaatgenen te onderzoeken naar hun rol als
susceptibiliteitsgenen voor het ontwikkelen van CVA. Er werden voor ABCC6 verschillende
mutaties ontdekt bij onze populatiegroep, zonder dat zij enig klinisch verdacht kenmerk
vertoonde. Het voorkomen van deze mutatie (4.63%) is alvast beduidend hoger dan de
prevalentie van PXE (1-9/100 000). COL4A1 gen nazicht leverde meerdere interessante
varianten op bij 11,36% van de onderzochte patiënten, waarvoor nazicht bijkomend dient te
gebeuren.
Binnen onze studie ontbreekt echter een controlepopulatie. Zo beschikken we niet over de
prevalentie van de gevonden mutaties bij een controlepopulatie (in de literatuur zijn
verschillende gegevens over bijvoorbeeld prevalentie van R1141X mutaties terug te vinden).
16
De bevindingen op MR hersenen vertonen kenmerken passend bij de gevonden mutaties,
echter zonder dat er andere klinische typische kenmerken waren, zoals beschreven in de
literatuur. Carriers waren heterogeen voor leeftijd, familiale voorgeschiedenis en type stroke.
Een controlepopulatiegroep dient bijkomend vergeleken te worden naar het voorkomen van
dragers van COL4A1 gen mutaties of varianten en ABCC6 gen mutaties. Daarnaast kan
familiaal onderzoek aangewezen zijn voor verder onderzoek van varianten. Ook een
huidbioptname bij dragers van ABCC6 gen mutaties kan meer inzicht brengen bij welke
patiënten in de toekomst gescreend moeten worden.
Het niet vaststellen van enige significante rol van de voorgeschiedenis ten opzichte van
gevonden genetische afwijkingen kan te maken hebben met de kleine populatiegroep, alsook
ontbreken van een populatiegroep.
Besluit:
We besluiten tot terugvinden van ABCC6 gen mutaties alsook COL4A1 varianten (mogelijks
nieuwe mutaties) binnen een groep van cryptogene stroke, waarbij voor ABCC6 gen mutaties
een hogere prevalentie dan reeds in de literatuur beschreven, vermoedelijk door naast de
gekende hotspots verder opsporen van andere causale mutaties. Bij COL4A1 varianten dient
verder familiaal onderzoek te gebeuren, alsook controlepopulatiegroep onderzocht te worden.
Op deze manier kunnen mutaties met zekerheid ontdekt worden. Identificatie van dragers van
deze mutaties kan belangrijke implicaties hebben voor genetische counseling en opvolging
van deze families.
17
Referenties:
Electronische bronnen:
Andere elektronische bronnen
(1) World Health Organisation. http://who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en
(2) Stroke Association.
http://www.stroke.org.uk/sites/default/files/Stroke%20statistics.pdf
Artikel uit een tijdschrift:
(3) Vanakker OM, Hemelsoet D, De Paepe A et al. Hereditary connective tissue
diseases in young adult stroke: a comprehensive synthesis. STROKE RES
TREAT. 2011 Jan 20;2011:712903
(4) Lanfranconi S, Markus HS et al. COL4A1 mutations as a monogenic cause of
cerebral small vessel disease: a systematic review. STROKE. 2010
Aug;41(8):e513-8.
(5) Hornstrup LS, Tybjærg-Hansen A, Haase CL, Nordestgaard BG, Sillesen H,
Grande P, Frikke-Schmidt R et al. Heterozygosity for R1141X in ABCC6 and risk
of ischemic vascular disease. CIRC CARDIOVASC GENET. 2011 Oct;4(5):53441.
(6) Lefthériotis G, Omarjee L, Le Saux O, Henrion D, Abraham P, Prunier F,
Willoteaux S, Martin L et al. The vascular phenotype in Pseudoxanthoma
elasticum and related disorders: contribution of a genetic disease to the
understanding of vascular calcification. FRONT GENET. 2013;4:4.
(7) Federico A, Di Donato I, Bianchi S, Di Palma C, Taglia I, Dotti MT et al.
Hereditary cerebral small vessel diseases: a review. J NEUROL SCI. 2012 Nov
15;322(1-2):25-30.
(8) Gould DB, Phalan FC, van Mil SE, Sundberg JP, Vahedi K, Massin P, Bousser
MG, Heutink P, Miner JH, Tournier-Lasserve E, John SW et al. Role of COL4A1
in small-vessel disease and hemorrhagic stroke. N ENG J MED. 2006 Apr
6;354(14):1489-96.
(9) Köblös G, Andrikovics H, Prohászka Z, Tordai A, Váradi A, Arányi T. et al. The
R1141X loss-of-function mutation of the ABCC6 gene is a strong genetic risk
factor for coronary artery disease. GENET TEST MOL BIOMARKERS 2010
Feb;14(1):75-8.
18
(10)
Lemmens R, Maugeri A, Niessen HWM, Goris A, Tousseyn T, Zwijnenburg
PJ et al. Novel COL4A1 mutations cause cerebral small vessel disease by
haploinsufficiency. HUM MOL GENET. 2013 Jan 15;22(2):391-7.
Posterpresentatie congres:
(11)
Cardoen S, Hosen MJ, Leroy BP, De Zaeytijd J, De Reuck J, Coucke PJ,
Hemelsoet D, Vanakker OM et al. Heterozygosity for ABCC6 mutations is
associated with ischaemic stroke. European stroke Conference te Nice, mei 2014
Scriptie:
(12)
Van Den Abbeele D. Evaluatie van het COL4A1gen als genetische factor
betrokken bij herseninfarcten en –bloedingen. SCRIPTIE voorgedragen in de 2e
Master in het kader van de opleiding tot Master in de geneeskunde. Universiteit
Gent 2012-2013.

Download Report