IB-tekst PDF - CBG-MEB

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledroninezuur Hikma 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon bevat 5 ml concentraat met 4 mg zoledroninezuur (watervrij) wat overeenkomt met
4,264 mg zoledroninezuur monohydraat.
Eén ml concentraat bevat zoledroninezuur (monohydraat), overeenkomend met 0,8 mg
zoledroninezuur (watervrij).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
-
-
Preventie van botcomplicaties(pathologische breuken, spinale compressie, bestraling of operatie
van het bot, of tumor-geïnduceerde hypercalciëmie) bij volwassen patiënten met gevorderde
maligniteiten met aantasting van het bot.
Behandeling van volwassen patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Zoledroninezuur Hikma moet aan patiënten worden voorgeschreven en toegediend door professionele
zorgverleners met ervaring in het toedienen van intraveneuze bisfosfonaten.
Dosering
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde maligniteiten met aantasting van het bot
Volwassenen en bejaarden:
De aanbevolen dosis voor de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde maligniteiten
met aantasting van het bot bedraagt 4 mg zoledroninezuur om de 3 tot 4 weken.
Patiënten moeten tevens dagelijks een oraal calciumsupplement van 500 mg en 400 IE vitamine D
krijgen.
Bij het besluit om patiënten met botmetastasen te behandelen voor de preventie van botcomplicaties,
moet in aanmerking worden genomen dat de behandeling pa na 2-3 maanden effect heeft.
Behandeling van TIH
Volwassenen en bejaarden:
De aanbevolen dosis voor hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium ≥ 12,0 mg/dl of
3,0 mmol/l) is één enkele dosis van 4 mg zoledroninezuur.
Nierinsufficiëntie
TIH:
De behandeling met zoledroninezuur van TIH-patiënten die ook een ernstige nierinsufficiëntie hebben,
mag alleen worden overwogen na evaluatie van de risico's en voordelen van de behandeling. In de
klinische onderzoeken werden patiënten met een serumcreatininewaarde > 400 μmol/l of > 4,5 mg/dl
uitgesloten. Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor TIH-patiënten met een
serumcreatininewaarde van < 400 μmol/L of < 4,5 mg/dl (zie rubriek 4.4).
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde maligniteiten met aantasting van het bot:
Bij aanvang van de behandeling met zoledroninezuur van patiënten met multipel myeloom of
metastatische botlaesies van vaste tumoren, moeten het serumcreatinine en de creatinineklaring (CrCl)
worden bepaald. De creatinineklaring wordt berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule.
Zoledroninezuur wordt niet aanbevolen bij patiënten die voorafgaande aan de start van de behandeling
ernstige nierinsufficiëntie hebben; voor deze populatie is ernstige nierinsufficiëntie gedefinieerd als
CrCl < 30 ml/min. In klinische onderzoeken met zoledroninezuur werden patiënten met een
serumcreatinine > 265 μmol/l of > 3,0 mg/dl uitgesloten.
Voor patiënten met botmetastasen die vóór aanvang van de behandeling lichte tot matige
nierinsufficiëntie hebben (voor deze populatie gedefinieerd als CrCl 30-60 ml/min), wordt de dosis
zoledroninezuur als volgt aanbevolen (zie ook rubriek 4.4):
Basislijn creatinineklaring (ml/min)
Aanbevolen dosis zoledroninezuur*
>60
4,0 mg zoledroninezuur
50-60
3,5 mg* zoledroninezuur
40-49
3,3 mg* zoledroninezuur
30-39
3,0 mg* zoledroninezuur
*Doses berekend op basis van een beoogde AUC van 0,66 (mg•uur/l) (CrCl = 75 ml/min). Met de
gereduceerde doses voor patiënten met nierinsufficiëntie wordt naar verwachting dezelfde AUC
bereikt als bij patiënten met een creatinineklaring van 75 ml/min.
Na aanvang van de behandeling moet de serumcreatininewaarde vóór iedere dosis zoledroninezuur
worden gemeten; de behandeling moet worden onderbroken als de nierfunctie is verslechterd. In de
klinische onderzoeken werd verslechtering van de nierfunctie als volgt gedefinieerd:
Voor patiënten met een normale basislijn serumcreatinine (< 1,4 mg/dl of < 124 μmol/l), een
toename van 0,5 mg/dl of 44 μmol/l;
Voor patiënten met een abnormale basislijn serumcreatinine (> 1,4 mg/dl of > 124 μmol/l), een
toename van 1,0 mg/dl of 88 μmol/l;
In de klinische onderzoeken werd de behandeling met zoledroninezuur pas hervat wanneer de
creatininespiegel was teruggekeerd tot beneden 10% boven de basislijn (zie rubriek 4.4). De
behandeling met zoledroninezuur moet op dezelfde dosis worden hervat als de dosis die de patiënt
kreeg vóór onderbreking van de behandeling.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van zoledroninezuur bij kinderen in de leeftijd van 1 tot 17 jaar zijn
niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kan
geen doseringsadvies worden gedaan.
Wijze van toediening
Intraveneus gebruik.
Zoledroninezuur 4 mg concentraat voor oplossing voor infusie moet verder verdund in 100 ml (zie
rubriek 6.6) en moet gegeven worden als enkelvoudige intraveneuze infusie worden toegediend over
een periode van ten minste 15 minuten.
Voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie wordt een lagere dosis zoledroninezuur
aanbevolen (zie rubriek ‘Dosering’ hierboven en rubriek 6.3).
Instructies voor het klaarmaken van lagere doses Zoledroninezuur Hikma
Zuig het juiste benodigde volume concentraat als volgt op:
4,4 ml voor een dosis van 3,5 mg
4,1 ml voor een dosis van 3,3 mg
3,8 ml voor een dosis van 3,0 mg
De opgezogen hoeveelheid concentraat moet verder worden verdund in 100 ml steriele 0,9% g/v
natriumchloride of 5% g/v glucose oplossing. De dosis moet als enkelvoudige intraveneuze infusie
over een periode van ten minste 15 minuten worden toegediend.
Zoledroninezuur concentraat mag niet worden gemengd met calcium of andere divalente
kationbevattende infuusoplossingen, zoals Ringer-lactaatoplossing en moet als enkelvoudige
intraveneuze oplossing worden toegediend via een afzonderlijke infuuslijn.
Patiënten moeten vóór en na toediening van Zoledroninezuur Hikma goed gehydrateerd zijn en
blijven.
4.3.
Contra-indicaties
-
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, andere bisfosfonaten of voor één van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6)
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Patiënten moeten vóór toediening van Zoledroninezuur Hikma worden geëvalueerd om er zeker van te
zijn dat ze voldoende gehydrateerd zijn.
Bij patiënten met een risico op hartfalen moet het toedienen van teveel vocht worden vermeden.
Standaard metabole parameters die verband houden met hypercalciëmie, zoals serumconcentraties van
calcium, fosfaat en magnesium, moeten zorgvuldig na aanvang van de behandeling met
zoledroninezuur worden gecontroleerd. Indien hypocalciëmie, hypofosfatasemie of hypomagnesiëmie
optreedt, kan een kortdurende aanvullende behandeling nodig zijn.
Patiënten met onbehandelde hypercalciëmie hebben vaak een zeker mate van nierinsufficiëntie;
daarom moet zorgvuldige controle van de nierfunctie worden overwogen.
Zoledroninezuur Hikma bevat hetzelfde werkzame bestanddeel als Aclasta (zoledroninezuur).
Patiënten die worden behandeld met Zoledroninezuur Hikma mogen niet tegelijkertijd ook worden
behandeld met Aclasta of een ander bisfosfonaat, aangezien het gecombineerde effect van deze
middelen onbekend is.
Nierinsufficiëntie
Patiënten met TIH met tekenen van verslechtering van de nierfunctie moeten op gepaste wijze
geëvalueerd worden, waarbij moet worden overwogen of de potentiële voordelen van een behandeling
met Zoledroninezuur Hikma zwaarder wegen dan de mogelijke risico's.
Bij het besluit om patiënten met botmetastasen te behandelen ter preventie van botcomplicaties, moet
in aanmerking worden genomen dat de behandeling pa na 2-3 maanden effect heeft.
Net als andere bisfosfonaten is zoledroninezuur in verband gebracht met meldingen van renale
disfunctie. Factoren die het risico op verslechtering van de nierfunctie verhogen, zijn uitdroging, reeds
bestaande nierinsufficiëntie, meerdere cycli met zoledroninezuur en andere bisfosfonaten, alsmede het
gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen. Hoewel het risico kleiner is met een dosis van 4 mg
zoledroninezuur die over een periode van 15 minuten wordt toegediend, kan de nierfunctie toch
verslechteren. Achteruitgang van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse zijn gemeld bij
patiënten na hun eerste dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur.
Bij sommige patiënten stijgt de serumcreatininewaarde na chronische toediening van Zoledroninezuur
Hikma in aanbevolen doses voor preventie van botcomplicaties, hoewel dit minder vaak voorkomt.
Vóór iedere dosis Zoledroninezuur Hikma moet de serumcreatininewaarde van de patiënt worden
geëvalueerd. Bij aanvang van de behandeling van patiënten met botmetastasen met milde tot matige
nierinsufficiëntie wordt het gebruik van een lagere dosis zoledroninezuur aanbevolen. Bij patiënten die
tekenen vertonen van achteruitgang van de nierfunctie tijdens de behandeling moet het gebruik van
zoledroninezuur worden gestaakt. Het gebruik van Zoledroninezuur Hikma mag pas worden hervat
wanneer de serumcreatininewaarde terugkeert tot beneden 10% boven de basislijn. De behandeling
met Zoledroninezuur Hikma moet op dezelfde dosis worden hervat als de dosis die de patiënt kreeg
vóór onderbreking van de behandeling.
Gezien het mogelijke effect van bisfosfonaten, inclusief zoledroninezuur, op de nierfunctie, het gebrek
aan klinische veiligheidsgegevens van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (in klinische
onderzoeken gedefinieerd als een serumcreatininewaarde van respectievelijk ≥ 400 μmol/l of
≥ 4,5 mg/dl voor patiënten met TIH en ≥ 265 μmol/l of ≥ 3,0 mg/dl voor patiënten met kanker
respectievelijk botmetastasen) bij aanvang en slechts beperkte farmacokinetische gegevens van
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie bij aanvang (creatinineklaring < 30 ml/min), wordt het
gebruik van Zoledroninezuur Hikma niet aanbevolen voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens beschikbaar zijn voor patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie; kunnen voor deze populatie geen specifieke aanbevelingen worden gedaan.
Osteonecrose van het kaakbeen
Osteonecrose van de kaak (ONJ) is gemeld bij patiënten, met name patiënten met kanker die werden
behandeld met geneesmiddelen die de botresorptie remmen, zoals zoledroninezuur. Veel van deze
patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden. De meeste van de gemelde gevallen werden
in verband gebracht met tandheelkundige ingrepen zoals het trekken van een tand. Veel patiënten
vertoonden tekenen van een plaatselijke infectie, zoals osteomyelitis.
Een tandheelkundig onderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet worden overwogen
voordat patiënten met concomitante risicofactoren (bv. kanker, chemotherapie, corticosteroïden,
gebrekkige mondhygiëne) met bisfosfonaten worden behandeld.
Tijdens de behandeling moeten deze patiënten indien mogelijk een invasieve tandheelkundige ingreep
vermijden. Voor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen terwijl ze met bisfosfonaten
worden behandeld, kan een tandheelkundige ingreep de aandoening verergeren. Voor patiënten bij wie
een tandheelkundige ingreep vereist is, zijn er geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat staken
van de behandeling met bisfosfonaten het risico van osteonecrose van het kaakbeen vermindert. Het
klinisch oordeel van de behandelend arts zal het behandelplan van iedere patiënt bepalen op basis van
een individuele baten/risico beoordeling.
Pijn in de skeletspieren
Tijdens de post-marketing ervaring is melding gemaakt van ernstige en soms invaliderende bot-,
gewrichts- en/of spierpijn bij patiënten die zoledroninezuur gebruiken. Dergelijke meldingen zijn
echter met een lage frequentie voorgekomen.
De tijd tot optreden van de symptomen varieerde van één dag tot verschillende maanden na aanvang
van de behandeling. Na stoppen van de behandeling verdwenen de symptomen bij de meeste
patiënten. Bij een deelgroep van de patiënten kwamen de symptomen terug na hervatting van de
behandeling met hetzelfde geneesmiddel of een ander bisfosfonaat.
Atypische femurfracturen
Atypische subtrochantere en diafysaire femurfracturen zijn gemeld na behandeling met bisfosfonaten,
voornamelijk bij patiënten die langdurig worden behandeld voor osteoporose. Deze transversale of
korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden, van net onder de trochanter minor tot
net boven de supracondylaire rand.
Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma. Sommige patiënten hebben weken tot maanden
vóór het optreden van een volledige femorale fractuur pijn in de dij of lies, vaak samen met
kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen
bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden onderzocht bij patiënten die met
bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben opgelopen. Ook is slechte
genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele inschatting van de voor- en nadelen
moet worden overwogen om de behandeling met bisfosfonaten te staken bij patiënten bij wie een
atypische femurfractuur wordt vermoed tot de patiënt is geëvalueerd.
Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens de behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij,
heup of lies te melden. Elke patiënt die dergelijke symptomen krijgt, moet worden onderzocht op een
onvolledige femurfractuur.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In klinische onderzoeken is zoledroninezuur tegelijkertijd toegediend met veelgebruikte
antikankermiddelen, diuretica, antibiotica en analgetica zonder dat klinisch zichtbare interacties
optraden.
Zoledroninezuur vertoont geen noemenswaardige binding aan plasma-eiwitten en remt humane P450enzymen in vitro niet (zie rubriek 5.2), maar er zijn geen formele klinische interactieonderzoeken
uitgevoerd.
Voorzichtigheid moet worden betracht als bisfosfonaten samen met aminoglycosiden worden
toegediend, aangezien beide middelen een additief effect kunnen vertonen, waardoor gedurende
langere perioden een lagere serumcalciumspiegel wordt bereikt dan nodig is.
Wees voorzichtig wanneer zoledroninezuur wordt gebruikt met andere potentieel nefrotoxische
geneesmiddelen. Er moet ook aandacht worden besteed aan de mogelijkheid dat zich
hypomagnesiëmie ontwikkeld tijdens de behandeling.
Bij patiënten met multipel myeloom kan het risico op renale disfunctie toenemen als Zoledroninezuur
Hikma wordt gebruikt in combinatie met thalidomide.
Er zijn meldingen ontvangen van ONJ bij patiënten die tegelijkertijd met zoledroninezuur en antiangiogene geneesmiddelen zijn behandeld.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere vrouwen. Uit
reproductieonderzoek bij dieren met zoledroninezuur is reproductietoxiciteit gebleken (zie
rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is onbekend. Zoledroninezuur Hikma mag niet worden
gebruikt tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of zoledroninezuur in de moedermelk wordt uitgescheiden. Zoledroninezuur Hikma
is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Zoledroninezuur werd bij ratten geëvalueerd voor mogelijke negatieve effecten op de vruchtbaarheid
van de ouder en F1-generatie. Dit resulteerde in buitensporige farmacologische effecten waarvan
wordt aangenomen dat ze verband houden met de remming die het middel teweegbrengt van de
metabolisering van skeletecalcium door deze verbinding, wat resulteert in peripartumhypocalciëmie,
een klasseneffect van bisfosfonaten, dystokie en vroegtijdige beëindiging van het onderzoek.
Bijgevolg verhinderden deze resultaten de bepaling van een definitief effect van zoledroninezuur op de
vruchtbaarheid bij mensen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bijwerkingen, zoals duizeligheid en slaperigheid, kunnen invloed hebben op de rijvaardigheid of het
vermogen om machines te bedienen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van
Zoledroninezuur Hikma en het bsturen van voertuigen en het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Binnen drie dagen na toediening van zoledroninezuur is veelvuldig melding gemaakt van een
acutefase-reactie met symptomen als botpijn, koorts, vermoeidheid, artralgie, myalgie en stijfheid.
Deze symptomen verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen (zie beschrijving van geselecteerde
bijwerkingen). Hieronder staan de belangrijke geïdentificeerde risico's van zoledroninezuur voor de
goedgekeurde indicaties: nierfunctiestoornis, osteonecrose van de kaak, acutefase-reacties,
hypocalciëmie, oculaire bijwerkingen, atriumfibrilleren, anafylaxie. De frequenties voor elk van deze
geïdentificeerde risico's staan in tabel 1.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De volgende bijwerkingen (zie Tabel 1) zijn verzameld uit klinische studies en post-marketing
meldingen na hoofdzakelijk chronische behandeling met 4 mg zoledroninezuur.
Tabel 1
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie van voorkomen, met de meest frequente eerst,
waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende definities: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10),
soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), en niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Anemie
Soms:
Trombocytopenie, leukopenie
Zelden:
Pancytopenie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn
Soms
Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornis, hypo-esthesie, hyperesthesie,
tremor, slaperigheid
Psychische
stoornissen
Soms:
Angst, slaapstoornis
Zelden:
Verwardheid
Oogaandoeningen
Vaak:
Conjunctivitis
Soms:
Wazig zien, scleritis en oogkasontsteking
Zeer zelden:
Uveïtis, episcleritis
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Misselijkheid, braken, anorexie
Soms:
Diarree, constipatie, buikpijn, dyspepsie, stomatitis, droge mond
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspneu, hoesten, bronchoconstrictie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Pruritus, uitslag (met inbegrip van erythemateuze en maculaire uitslag),
toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Botpijn, myalgie, artralgie, algemene pijn
Soms:
Spierkrampen, osteonecrose van de kaak*
Hartaandoeningen
Soms:
Hypertensie, hypotensie, atriumfibrilleren, hypotensie die tot syncope
of circulatoire collaps leidt
Zelden:
Bradycardie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Nierinsufficiëntie
Soms:
Acuut nierfalen, hematurie, proteïnurie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Overgevoeligheidsreactie
Zelden:
Angioneurotisch oedeem
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Koorts, griepachtig syndroom (inclusief vermoeidheid, stijfheid, malaise en
roodheid van de huid)
Soms:
Asthenie, perifeer oedeem, reacties op de plaats van de injectie
(inclusief pijn, irritatie, zwelling, verharding), pijn op de borst,
gewichtstoename, anafylactische reactie/shock, urticaria
Onderzoeken
Zeer vaak:
Hypofosfatemie
Vaak:
Verhoogd creatinine en ureum in het bloed, verergerde hypocalciëmie
Soms:
Hypomagnesiëmie, hypokaliëmie
Zelden:
Hyperkaliëmie, hypernatriëmie
*Op basis van klinische onderzoeken met toekenning van mogelijke gevallen van osteonecrose van de
kaak. Aangezien deze meldingen onderhevig zijn aan verstorende factoren is het niet mogelijk om op
betrouwbare wijze een oorzakelijk verband aan te tonen met de blootstelling aan het geneesmiddel.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Nierfunctiestoornis
Zoledroninezuur Hikma is in verband gebracht met meldingen van nierfunctiestoornissen. In een
gepoolde analyse van veiligheidsgegevens uit registratieonderzoeken van Zoledroninezuur Hikma
voor de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde botmaligniteiten, was de
frequentie van nierfunctiestoornissen als bijwerkingen waarvan wordt vermoed dat ze verband houden
met Zoledroninezuur Hikma als volgt: multipel myeloom (3,2%), prostaatkanker (3,1%), borstkanker
(4,3%), long- en andere solide tumoren (3,2%). Factoren die het risico van verslechtering van de
nierfunctie kunnen verhogen, zijn uitdroging, reeds bestaande nierfunctiestoornis, meerdere cycli van
zoledroninezuur of andere bisfosfonaten, alsmede het gelijktijdige gebruik van nefrotoxische
geneesmiddelen of het toepassen van een kortere infusietijd dan momenteel wordt aanbevolen.
Achteruitgang van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse zijn gemeld bij patiënten na hun
eerste dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose van de kaak
Osteonecrose (hoofdzakelijk van het kaakbeen) is gemeld, voornamelijk bij patiënten, die werden
behandeld met geneesmiddelen die de botresorptie remmen, zoals zoledroninezuur Hikma. Veel van
deze patiënten vertoonden tekenen van lokale infecties, waaronder osteomyelitis en het merendeel van
de meldingen heeft betrekking op kankerpatiënten na een tandextractie of een andere tandheelkundige
ingreep. Osteonecrose van het kaakbeen heeft meerdere gedocumenteerde risicofactoren, waaronder
een kankerdiagnose, concomitante behandelingen (bijv. chemotherapie, bestraling, corticosteroïden)
en co-morbide aandoeningen (bijv. anemie, coagulopathieën, infectie, reeds bestaande orale
aandoening). Hoewel geen oorzakelijk verband is aangetoond, verdient het aanbeveling om
tandheelkundige ingrepen te vermijden omdat herstel kan worden vertraagd (zie rubriek 4.4).
Atriumfibrilleren
In een 3 jaar durend gerandomiseerd, dubbelblind, gecontroleerd onderzoek, waarin de werkzaamheid
en veiligheid van eenmaal zoledroninezuur 5 mg per jaar werd geëvalueerd versus een placebo voor de
behandeling van postmenopauzale osteoporose (PMO), bedroeg de totale incidentie van
atriumfibrilleren 2,5% (96 van 3.862) en 1,9% (75 van 3.852) bij patiënten die respectievelijk
zoledroninezuur 5 mg en een placebo kregen. Het percentage atriumfibrilleren als ernstige bijwerking
bedroeg 1,3% (51 van 3.862) en 0,6% (22 van 3.852) bij patiënten die respectievelijk zoledroninezuur
5 mg en een placebo kregen. De onevenwichtigheid die in dit onderzoek werd waargenomen, is niet in
andere onderzoeken naar zoledroninezuur waargenomen, met inbegrip van onderzoeken waarin
zoledroninezuur Hikma (zoledroninezuur) 4 mg iedere 3-4 weken werd toegediend aan oncologische
patiënten. Het mechanisme achter de toegenomen incidentie van atriumfibrilleren in dit ene klinische
onderzoek is onbekend.
Acutefase-reactie
Deze bijwerking bestaat uit een geheel van symptomen waaronder koorts, myalgie, hoofdpijn, pijn in
de ledematen, misselijkheid, braken, diarree en artralgie. De symptomen beginnen ≤ 3 dagen na
infusie van zoledroninezuur en de reactie wordt ook met de termen ‘griepachtige’ of ‘post-dosis’
symptomen aangeduid.
Atypische femurfracturen
Tijdens post-marketing ervaring zijn de volgende reacties gemeld (frequentie zelden): atypische
subtrochantere en diafysaire femurfracturen (bijwerking van de klasse bisfosfonaten)
4.9
Overdosering
Er is beperkte klinische ervaring met een acute overdosering van zoledroninezuur. Er is melding
gemaakt van een onjuiste toediening van doses tot 48 mg zoledroninezuur. Patiënten die een hogere
dosis hebben gekregen dan wordt aanbevolen (zie rubriek 4.2), moeten zorgvuldig worden
gecontroleerd, omdat nierdisfunctie (inclusief nierfalen) en afwijkingen van de serumelektrolyten
(inclusief calcium, fosfor en magnesium) zijn waargenomen. Als de patiënt hypocalciëmie heeft,
moeten infusen met calciumgluconaat worden toegediend wanneer dit klinisch noodzakelijk wordt
geacht.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen voor de behandeling van botaandoeningen,
bisfosfonaten, ATC-code: M05BA08.
Zoledroninezuur behoort tot de klasse van bisfosfonaten en werkt hoofdzakelijk op het bot. Het remt
de osteoclastische botresorptie.
De selectieve werking van bisfosfonaten op het bot is gebaseerd op hun hoge affiniteit voor
gemineraliseerd bot, maar het precieze moleculaire mechanisme dat tot de remming van de
osteoclastische werking leidt, is nog onbekend. In langetermijn dierproeven remt zoledroninezuur de
botresorptie zonder de vorming, mineralisatie of mechanische eigenschappen van het bot negatief te
beïnvloeden.
Zoledroninezuur is een krachtige botresorptieremmer maar beschikt daarnaast ook over antitumorale
eigenschappen die kunnen bijdragen aan de algehele doeltreffendheid bij de behandeling van
botmetastasen. In preklinisch onderzoek zijn de volgende eigenschappen aangetoond:
In vivo: Remming van de osteoclastische botresorptie, waardoor de micro omgeving van het
beenmerg wordt gewijzigd, zodat het minder gunstig wordt voor de tumorcelgroei, antiangiogenetische activiteit en anti-analgetische activiteit.
In vitro: Remming van de proliferatie van osteoblasten, directe cytostatische en proapoptotische activiteit op tumorcellen, in combinatie met andere antikankergeneesmiddelen
synergistisch cytostatisch effect en anti-adhesie/invasie activiteit.
Resultaten van klinisch onderzoek van de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde
maligniteiten met aantasting van het bot
In het eerste gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek werd zoledroninezuur
vergeleken met een placebo voor de preventie van botcomplicaties (SRE's) bij patiënten met
prostaatkanker. Zoledroninezuur 4 mg verlaagde significant het percentage patiënten met ten minste
één botcomplicatie (SRE), vertraagde de mediane tijd tot het eerste SRE met > 5 maanden en leidde
tot een afname in de jaarlijkse incidentie van complicaties per patiënt – morbiditeitspercentage m.b.t.
botcomplicaties. Middels een ‘multiple event’-analyse werd aangetoond dat het risico van het
ontwikkelen van een SRE in de zoledroninezuurgroep in vergelijking met de placebogroep met 36%
was afgenomen. Patiënten die zoledroninezuur kregen, maakten minder melding van een toename van
pijn dan patiënten die een placebo kregen. Het verschil was significant na 3, 9, 21 en 24 maanden.
Minder patiënten in de zoledroninezuurgroep kregen een pathologische fractuur. De
behandelingseffecten waren minder uitgesproken bij patiënten met blastische laesies. De
werkzaamheidsresultaten staan in Tabel 2.
In een tweede onderzoek, met betrekking tot andere solide tumoren dan borst- of prostaatkanker,
leidde zoledroninezuur 4 mg tot een significante verlaging van het percentage patiënten met een SRE,
een vertraging van de mediane tijd tot het eerste SRE met > 2 maanden en tot een afname van het
morbiditeitspercentage m.b.t. botcomplicaties. Middels een ‘multiple event’-analyse werd aangetoond
dat het risico van het ontwikkelen van een SRE in de zoledroninezuurgroep in vergelijking met de
placebogroep met 30,7% was afgenomen. De werkzaamheidsresultaten staan in Tabel 3.
Tabel 2: Werkzaamheidsresultaten (patiënten met prostaatkanker die een hormoonbehandeling
krijgen)
SRE (+TIH)
Fracturen*
Bestraling van het bot
Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo
4 mg
4 mg
4 mg
N
214
208
214
208
214
208
Percentage
38
49
17
25
26
33
patiënten
met SRE's (%)
p-waarde
0,028
0,052
0,119
Mediane tijd tot
488
321
NB
NB
NB
640
SRE (dagen)
p-waarde
0,009
0,020
0,055
Morbiditeits0,77
1,47
0,20
0,45
0,42
0,89
percentage m.b.t.
botcomplicaties
p-waarde
0,005
0,023
0,060
Risicoverlaging
36
N.v.t
N.v.t
N.v.t
N.v.t
van lijden aan
‘meerdere
voorvallen’ ** (%)
p-waarde
0,002
N.v.t
N.v.t
* Omvat vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totale aantal als de tijd tot elke complicatie
tijdens het onderzoek
NB – Niet bereikt
N.v.t. – Niet van toepassing
Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten (solide tumoren, anders dan borst- of prostaatkanker)
SRE (+TIH)
Fracturen*
Bestraling van het bot
Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo
4 mg
4 mg
4 mg
N
257
250
257
250
257
250
Percentage
39
48
16
22
29
34
patiënten
met SRE's (%)
p-waarde
0,039
0,064
0,173
Mediane tijd tot
236
155
NB
NB
424
307
SRE (dagen)
p-waarde
0,009
0,020
0,079
Morbiditeits1,74
2,71
0,39
0,63
1,24
1,89
percentage m.b.t.
botcomplicaties
p-waarde
0,012
0,066
0,099
Risicoverlaging
30,7
N.v.t
N.v.t
N.v.t
N.v.t
van lijden aan
‘meerdere
voorvallen’ ** (%)
p-waarde
0,003
N.v.t
N.v.t
* Omvat vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totale aantal als de tijd tot elke complicatie
tijdens het onderzoek
NB – Niet bereikt
N.v.t. – Niet van toepassing
In een derde gerandomiseerd, dubbelblind, fase III-onderzoek werd zoledroninezuur 4 mg vergeleken
met pamidronaat 90 mg iedere 3 tot 4 weken bij patiënten met mutipel myeloom of borstkanker met
ten minste één botlaesie. De resultaten toonden aan dat zoledroninezuur 4 mg even werkzaam was als
pamidronaat 90 mg bij de preventie van SRE's. In de ‘multiple event’-analyse werd een significante
risicoafname van 16% geconstateerd bij patiënten die met zoledroninezuur 4 mg werden behandeld in
vergelijking met de patiënten die pamidronaat kregen. De werkzaamheidsresultaten staan in tabel 4.
Tabel 4: Werkzaamheidsresultaten (patiënten met borstkanker of multiple myeloma)
SRE (+TIH)
Fracturen*
Bestraling van het bot
Zoledronin
Pam
Zoledronin
Pam
Zoledronin
Pam
ezuur
90 mg
ezuur
90 mg
ezuur
90 mg
4 mg
4 mg
4 mg
N
561
555
561
555
561
555
Percentage patiënten
48
52
37
39
19
24
met SRE's (%)
p-waarde
0,198
0,653
0,037
Mediane tijd tot SRE
376
356
NB
714
NB
NB
(dagen)
p-waarde
0,151
0,672
0,026
Morbiditeits-percentage
1,04
1,39
0,53
0,60
0,47
0,71
m.b.t. botcomplicaties
p-waarde
0,084
0,614
0,015
Risicoverlaging van
16
N.v.t
N.v.t
N.v.t
N.v.t
meerdere voorvallen **
(%)
p-waarde
0.030
N.v.t
N.v.t
* Omvat vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totale aantal als de tijd tot elke complicatie
tijdens het onderzoek
NB – Niet bereikt
N.v.t. – Niet van toepassing
Zoledroninezuur werd ook onderzocht in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd
onderzoek bij 228 patiënten met gedocumenteerde botmetastasen van borstkanker waarin het effect
van zoledroninezuur op het relatieve risico van botcomplicatie (SRE) werd geëvalueerd, berekend als
het totale aantal SRE-voorvallen (met uitzondering van hypercalciëmie en gecorrigeerd voor eerdere
fracturen), gedeeld door de totale risicoperiode. Patiënten kregen gedurende één jaar iedere vier weken
zoledroninezuur 4 mg of een placebo. De patiënten werden gelijk verdeeld over de
zoledroninezuurgroep en de placebogroep.
Het SRE-percentage (voorvallen/persoonsjaar) was 0,628 voor zoledroninezuur en 1,096 voor placebo.
Het percentage patiënten met ten minste één SRE (met uitzondering van hypercalciëmie) bedroeg
29,8% in de groep die met zoledroninezuur werd behandeld en 49,6% in de placebogroep (p = 0,003).
De mediane tijd tot aanvang van de eerste SRE werd niet bereikt aan het eind van het onderzoek in de
groep die met zoledroninezuur werd behandeld en was significant langer dan in de placebogroep
(p = 0,007). In een ‘multiple event’-analyse verlaagde zoledroninezuur het risico op SRE's in
vergelijking met placebo met 41% (risicoratio = 0,59; p = 0,019).
In de groep die met zoledroninezuur werd behandeld, werd in vergelijking met placebo een statistisch
significante verbetering waargenomen in de pijnscores (door gebruik te maken van de Brief Pain
Inventory, BPI) na 4 weken en bij ieder daaropvolgend tijdstip tijdens het onderzoek (afbeelding 1).
De pijnscore voor zoledroninezuur lag stelselmatig lager dan de uitgangswaarde en de pijnafname ging
vergezeld met een trend in lagere analgesiescores.
Afbeelding 1. Gemiddelde veranderingen in BPI-scores ten opzichte van de uitgangswaarde.
Statistisch significante verschillen zijn gemarkeerd (*p < 0,05) voor vergelijking tussen de
behandelingen (zoledroninezuur 4 mg versus placebo)
Resultaten van klinisch onderzoek in de behandeling van TIH
Klinische onderzoeken bij tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) toonden aan dat het effect van
zoledroninezuur wordt gekenmerkt door een afname in serumcalcium en de uitscheiding van calcium
in de urine. In fase I dosisbepalende onderzoeken bij patiënten met milde tot matige tumorgeïnduceerde hypercalciëmie (TIH), werden effectieve doses getest in het bereik van ongeveer
1,2-2,5 mg.
Om de effecten van zoledroninezuur versus 90 mg pamidronaat te beoordelen, werden de resultaten
van twee multicenter kernonderzoeken bij patiënten met TIH gecombineerd in een vooraf geplande
analyse. De gecorrigeerde serumcalciumspiegel werd sneller genormaliseerd op dag 4 voor 8 mg
zoledroninezuur en op dag 7 voor 4 mg en 8 mg zoledroninezuur. De volgende responspercentages
werden waargenomen:
Tabel 5: Percentage patiënten met volledige respons per dag in de gecombineerde TIH-onderzoeken
Dag 4
Dag 7
Dag 10
Zoledroninezuur 4 mg (N=86)
45,3% (p=0,104)
82,6% (p=0,005)* 88,4%( p=0,002)*
Zoledroninezuur 8 mg (N=90)
55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*
Pamidronaat 90 mg (N=99)
33,3%
63,6%
69,7%
*p-waarden vergeleken met pamidronaat.
De mediane tijd tot normocalciëmie was 4 dagen. De mediane tijd tot recidief (opnieuw toename van
albumine gecorrigeerd serumcalcium ≥ 2,9 mmol/l) was 30 tot 40 dagen voor patiënten die met
zoledroninezuur werden behandeld versus 17 dagen voor patiënten die met pamidronaat 90 mg werden
behandeld (p-waarden: 0,001 voor 4 mg en 0,007 voor 8 mg). Er waren geen statistisch significante
verschillen tussen de twee zoledroninezuurdoses.
In klinische onderzoeken werden 69 patiënten met een recidief of die refractair waren voor de eerste
behandeling (zoledroninezuur 4 mg, 8 mg of pamidronaat 90 mg) opnieuw behandeld met 8 mg
zoledroninezuur. Het responspercentage bedroeg bij deze patiënten ongeveer 52%. Aangezien
dezepatiënten alleen met de dosis van 8 mg opnieuw werden behandeld, waren er geen gegevens
waarmee een vergelijking kon worden gemaakt met de dosis van 4 mg.
In klinische onderzoeken bij patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH), was het
algemene veiligheidsprofiel van de drie behandelingsgroepen (4 en 8 mg zoledroninezuur en 90 mg
pamidronaat) gelijksoortig wat betreft type en ernst.
Pediatrische patiënten
Klinische testresultaten voor de behandeling van ernstige osteogenesis imperfecta bij pediatrische
patiënten van 1 tot 17 jaar
De effecten van intraveneus toegediend zoledroninezuur bij de behandeling van pediatrische patiënten
(in de leeftijd van 1 tot 17 jaar) met ernstige osteogenesis imperfecta (type I, III en IV) werden
vergeleken met intraveneus pamidronaat in één internationaal, multicenter, gerandomiseerd, openlabel onderzoek met respectievelijk 74 en 76 patiënten in iedere behandelingsgroep. De
onderzoeksbehandeling werd uitgevoerd over een periode van 12 maanden en werd voorafgegaan door
een screeningperiode van 4 tot 9 weken, waarin gedurende ten minste 2 weken supplementaire
vitamine D en elementaire calcium werd gebruikt. In het klinische programma kregen de patiënten van
1 tot < 3 jaar elke 3 maanden 0,025 mg/kg zoledroninezuur (tot een maximale enkele dosis van
0,35 mg); de patiënten van 3 tot 17 jaar kregen iedere 3 maanden 0,05 mg/kg zoledroninezuur (tot een
maximale enkele dosis van 0,83 mg). Er werd een uitbreidingsonderzoek uitgevoerd naar de algemene
en renale veiligheid op lange termijn in geval van een-of tweemaal per jaar zoledroninezuur gedurende
de 12 maanden verlengde behandeling bij kinderen die in het kernonderzoek al één jaar waren
behandeld met zoledroninezuur of pamidronaat.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was het percentage verandering ten opzichte van de
uitgangswaarde in de minerale botdichtheid (BMD) van de lumbale wervelkolom na een behandeling
van 12 maanden. De geschatte behandeleffecten op BMD leken sterk op elkaar, maar de
onderzoeksopzet was niet robuust genoeg om de niet-inferieure werkzaamheid voor zoledroninezuur
vast te stellen. Er was met name geen duidelijk bewijs van de werkzaamheid op de incidentie van
fracturen of pijn. Bijwerkingen in de vorm van fracturen van lange botten in de onderste ledematen
werden gemeld bij ongeveer 24% (femur) en 14% (tibia) van de patiënten met ernstige osteogenesis
imperfecta die met zoledroninezuur werden behandeld versus 12% en 5% van de patiënten die met
pamidronaat werden behandeld, ongeacht het type van de aandoening en de oorzaak. De totale
fractuurincidentie was vergelijkbaar voor de patiënten die zoledroninezuur en pamidronaat hadden
gekregen: 43% (32/74) versus 41% (31/76). De interpretatie van het fractuurrisico wordt verstoord
door het feit dat fracturen vaak voorkomen bij patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta als
gevolg van het ziekteproces.
Het type bijwerkingen dat in deze populatie werd waargenomen was vergelijkbaar met de
bijwerkingen die eerder werden gezien bij volwassenen met gevorderde maligniteiten waarbij het bot
aangetast is (zie rubriek 4.8). De bijwerkingen staan naar frequentie gerangschikt in Tabel 6. Daarbij is
de volgende conventionele classificatie gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms
(≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), en niet bekend (kan met
de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 6: Bijwerkingen bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta1
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Hoofdpijn
Hartaandoeningen
Vaak:
Tachycardie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Misselijkheid, braken
Vaak:
Buikpijn
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Pijn in ledematen, artralgie, pijn in skeletspieren
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Koorts, vermoeidheid
Vaak:
Acutefase-reacties, pijn
Onderzoeken
Zeer vaak:
Hypocalciëmie
Vaak:
Hypofosfatemie
1
Bijwerkingen met een frequentie < 5% werden medisch geëvalueerd en er werd aangetoond dat deze
consistent zijn met het uitgebreid vastgestelde veiligheidsprofiel van zoledroninezuur (zie rubriek 4.8)
Bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta lijkt zoledroninezuur, in vergelijking
met pamidronaat, geassocieerd te zijn met een uitgesproken risico op acutefase-reacties,
hypocalciëmie en onverklaarde tachycardie, maar dit verschil nam na vervolginfusies af.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met het zoledroninezuurbevattende referentieproduct in alle subgroepen van
pediatrische patiënten voor de behandeling van tumor-geïnduceerde hypercalciëmie en de preventie
van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het
bot(zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Enkel- en meervoudige 5 en 15 minuten durende infusen van 2, 4, 8 en 16 mg zoledroninezuur bij
64 patiënten met botmetastasen leverden de volgende farmacokinetische gegevens op, die
dosisonafhankelijk bleken te zijn.
Na starten van de zoledroninezuurinfusie steeg de plasmaconcentratie van zoledroninezuur snel, een
piek bereikend aan het einde van de infusieperiode, gevolgd door een snelle daling tot < 10% van de
piek na 4 uur en < 1% van de piek na 24 uur, gevolgd door een verlengde periode van erg lage
concentraties die niet hoger waren dan 0,1% van de piekwaarden vóór de tweede infusie van
zoledroninezuur op dag 28.
Intraveneus toegediend zoledroninezuur wordt geëlimineerd via een trifasisch proces: snel bifasisch
verdwijnen uit de systemische circulatie met halfwaardetijden van t½α 0,24 en t½β 1,87 uur, gevolgd
door een lange eliminatiefase met een terminale halfwaardetijd van t½γ 146 uur. Er was geen
accumulatie van zoledroninezuur in plasma na meerdere doses van het geneesmiddel elke 28 dagen.
Zoledroninezuur wordt niet gemetaboliseerd en wordt onveranderd via de nier uitgescheiden. In de
eerste 24 uur wordt 39 ± 16% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine, terwijl de rest
hoofdzakelijk gebonden wordt aan botweefsel. Het wordt zeer langzaam vrijgegeven uit het
botweefsel in de systemische circulatie en uitgescheiden via de nier. De totale lichaamsklaring
bedraagt 5,04 ± 2,5 l/uur, onafhankelijk van de dosis en niet beïnvloed door geslacht, leeftijd, ras of
lichaamsgewicht. Het verlengen van de infusietijd van 5 tot 15 minuten veroorzaakte een afname met
30% van de zoledroninezuurconcentratie aan het einde van de infusie, maar had geen effect op de
oppervlakte onder de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve.
Net als bij andere bisfosfonaten waargenomen, was de variabiliteit in farmacokinetische parameters
van zoledroninezuur tussen patiënten hoog.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor zoledroninezuur beschikbaar van patiënten met
hypercalciëmie of leverinsufficiëntie. Zoledroninezuur remt humane P450-enzymen in vitro niet,
vertoont geen biotransformatie en in dieronderzoek werd < 3% van de toegediende dosis
teruggevonden in de feces, hetgeen suggereert dat de lever geen belangrijke rol speelt bij de
farmacokinetiek van zoledroninezuur.
De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd met de creatinineklaring; de renale klaring
vertegenwoordigde 75 ± 33% van de creatinineklaring, welke gemiddeld 84 ± 29 ml/min (interval 22
tot 143 ml/min) was in de 64 bestudeerde kankerpatiënten. De analyse van de populatie toonde aan dat
voor een patiënt met een creatinineklaring van 20 ml/min (ernstige nierinsufficiëntie) of 50 ml/min
(matige insufficiëntie), de overeenkomstige voorspelde klaring van zoledroninezuur respectievelijk
37% of 72% zou bedragen van een patiënt met een creatinineklaring van 84 ml/min. Slechts beperkte
farmacokinetische gegevens van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
< 30 ml/min) zijn beschikbaar.
Zoledroninezuur vertoont geen affiniteit voor de cellulaire componenten van bloed en de binding aan
plasma-eiwitten is laag (ongeveer 56%) en onafhankelijk van de zoledroninezuur concentratie.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Beperkte farmacokinetische gegevens van kinderen met ernstige osteogenesis imperfecta suggereren
dat de farmacokinetiek van zoledroninezuur in kinderen van 3 tot 17 jaar vergelijkbaar is met die in
volwassenen bij een soortgelijk dosisniveau (mg/kg). Leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht en
creatinineklaring lijken geen effect te hebben op de systemische blootstelling aan zoledroninezuur.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit
De hoogste niet-letale eenmalige intraveneuze dosis was 10 mg/kg lichaamsgewicht in muizen en
0,6 mg/kg in ratten.
Subchronische en chronische toxiciteit
Zoledroninezuur werd goed verdragen na respectievelijk subcutane toediening bij ratten en
intraveneuze toediening bij honden tot 0,02 mg/kg dagelijks gedurende 4 weken. Toediening van
subcutaan 0,001 mg/kg/dag aan ratten en intraveneus 0,005 mg/kg eens per 2-3 dagen aan honden
gedurende maximaal 52 weken werd ook goed verdragen.
De meest frequente bevinding in de onderzoeken met herhaalde doses bestond bij bijna alle doses uit
een toename in primaire spongiosa in de metafyses van lange botten bij dieren in de groei. Deze
bevinding weerspiegelt de farmacologische anti-resorptieve activiteit van het middel.
De veiligheidsmarges ten aanzien van de renale effecten waren klein in de dieronderzoeken met
herhaalde parenterale doses op lange termijn, maar de cumulatieve ‘no adverse event levels’
(NOAEL's) in onderzoeken met één enkele dosis (1,6 mg/kg) en onderzoeken met meerdere doses van
tot één maand (0,06-0,6 mg/kg/dag) duidden niet op renale effecten na doses die equivalent waren aan
of hoger dan de hoogst beoogde therapeutische humane dosis. Herhaalde toediening op langere termijn
bij doses die overeenkomen met de hoogste beoogde humane therapeutische dosis zoledroninezuur,
veroorzaakten toxicologische effecten in andere organen, waaronder het maag-darmkanaal, de lever,
de milt en de longen, en op de intraveneuze injectieplaatsen.
Reproductietoxiciteit
Zoledroninezuur was teratogeen bij ratten bij subcutane doses ≥ 0,2 mg/kg. Hoewel geen
teratogeniciteit of foetotoxiciteit werd waargenomen bij konijnen, werd maternale toxiciteit wel
waargenomen. Dystokie werd waargenomen bij de laagste dosis (0,01 mg/kg lichaamsgewicht) die bij
ratten werd getest.
Mutageniciteit en carcinogeen potentieel
Zoledroninezuur was niet mutageen in de uitgevoerde mutageniciteitstesten en de
carcinogeniciteitstesten gaven geen enkel bewijs van een carcinogeen potentieel.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421)
Natriumcitraat (E331)
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Om mogelijke onverenigbaarheden te vermijden, moet Zoledroninezuur Hikma worden verdund met
0,9% g/v natriumchloride of met een 5% g/v glucoseoplossing.
Zoledroninezuur Hikma mag niet worden gemengd met calcium of andere divalente kationbevattende
infuusoplossingen, zoals Ringer-lactaatoplossing en moet als een enkelvoudige intraveneuze oplossing
worden toegediend via een afzonderlijke infuuslijn.
Uit onderzoeken met glazen flessen en verschillende typen infuuszakken en infuuslijnen van
polyvinylchloride, polyethyleen en polypropyleen (vooraf gevuld met 0,9% g/v natriumchloride of 5%
g/v glucoseoplossing) is gebleken dat deze niet onverenigbaar zijn met zoledroninezuur.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
Na verdunning: vanuit microbiologisch standpunt dient de verdunde oplossing voor infusie
onmiddellijk te worden gebruikt. Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de
bewaartijden en de bewaarcondities voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de
gebruiker/bereider en dienen in het algemeen niet langer te zijn dan 24 uur bij 2 - 8 °C. De gekoelde
oplossing moet vóór toediening op kamertemperatuur worden gebracht.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van de gereconstitueerde oplossing voor infusie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Zoledroninezuur Hikma 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie wordt geleverd in
verpakkingen van 1, 4 of 10 injectieflacons.
Injectieflacon: type I transparante glazen injectieflacons van 5 ml met een fluorotec rubberen stop en
aluminium kap met plastic flip-off dop.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Vóór toediening moet 5,0 ml concentraat uit één injectieflacon of het vereiste concentraatvolume
verder worden verdund met 100 ml calciumvrije infuusoplossing (0,9% g/v natriumchloride of 5% g/v
glucoseoplossing).
Aanvullende informatie over de hantering van Zoledroninezuur Hikma, met inbegrip van advies over
de bereiding van gereduceerde doses, wordt weergegeven in rubriek 4.2.
Tijdens de bereiding van het infuus moet gebruik worden gemaakt van aseptische technieken.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Er mag uitsluitend een heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring worden gebruikt.
Gezondheidszorgmedewerkers wordt aangeraden om ongebruikt Zoledroninezuur Hikma niet via de
riolering af te voeren.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó 8, 8A e 8B – Fervença
2705-906 Terrugem SNT, Portugal
Tel.: +351 219608410
Fax: +351 219615102
e-mail: [email protected]
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 109914
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 november 2012
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 6.3: 7 april 2014

Download Report