Cover Page The handle http://hdl.handle.net/23372 holds

Cover Page
The handle http://hdl.handle.net/1887/23372 holds various files of this Leiden University
dissertation.
Author: Wamelen, Daniel Johannes van
Title: Hypothalamic pathology in Huntington's disease
Issue Date: 2014-02-04
Chapter 9
Nederlandse Samenvatting
140 Chapter 9
Nederlandse Samenvatting 141
In de afgelopen jaren is het toenemend duidelijk geworden dat de hypothalamus, een
kleine hersenstructuur met vele onderling verbonden kernen, is aangedaan bij de ziekte
van Huntington (ZvH) (Aziz et al, 2007; Morton et al, 2005; Pallier et al, 2007; 2009; van der
Burg et al, 2008). Desondanks bleef de hypothalamus zelf grotendeels onbestudeerd bij
patiënten met de ZvH en de onderzoeken die wel waren verricht, beperkten zich met name
tot de laterale hypothalamus (Aziz et al., 2008; Petersen et al., 2005) en de tuberolaterale
kern (Kremer et al, 1990 en 1991). Het doel van dit proefschrift was dientengevolge om een
aantal andere hypothalamuskernen bij patiënten met de ZvH te bestuderen, te weten de
suprachiasmatische (SCN), paraventriculaire (PVN), infundibulaire (INF) en tuberomamillaire
(TMN) kern alsmede een aantal van de hersengebieden waar deze kernen op projecteren.
Indien mogelijk werden klinische kenmerken van patiënten gekoppeld aan afwijkingen
binnen de hiervoorgenoemde kernen. In het tweede deel van dit proefschrift komt aan
de orde of de waargenomen afwijkingen in de hypothalamus bij patiënten met de ZvH
vergelijkbaar waren met observaties bij veelgebruikte transgene diermodellen voor deze
ziekte (hoofdstuk 1). De resultaten van deze onderzoeken zijn hieronder kort worden samengevat.
De veranderingen die werden gevonden bij patiënten met de ZvH in de biologische klok,
de SCN, werden beschreven in hoofdstuk 2. In de SCN werd een sterk gereduceerd aantal
immunoreactieve neuronen voor vasoactief intestinaal polypeptide (VIP) en arginine vasopressine (AVP) gevonden. De mRNA niveaus van deze peptiden waren echter onveranderd,
wijzend op een posttranslationeel of posttranscriptioneel defect in de SCN van ZvH patiënten. Ook het aantal neuronen dat de melatonine (MT) receptoren MT1 en MT2 tot expressie
bracht, was onveranderd in de SCN. Dit suggereert dat zelfs in het eindstadium van de
ziekte melatonineafgifte ongewijzigd blijft. Deze bevindingen ondersteunen de aanname
dat de verstoringen in het 24-uurs circadiane ritme bij patiënten met de ZvH (Goodman en
Barker, 2010) voortkomen uit afwijkingen in de SCN.
In de INF, waar neuropeptiden tot expressie komen die een belangrijke rol spelen bij de
regulatie van voedselinname en energiemetabolisme, werd een significante afname van
het aantal neuropeptide Y (NPY) neuronen gevonden, alsook een afname van de hoeveelheid NPY in vezels die projecteren naar de PVN. Daarentegen waren NPY mRNA niveaus
drievoudig verhoogd, wat, gecombineerd met een ongewijzigde totaal aantal INF neuronen, suggereert dat een posttranslationeel of posttranscriptioneel defect bestaat voor
NPY bij patiënten met de ZvH. Het aantal neuronen dat a-melanocyte stimulerend hormoon, agouti-related peptide en cocaïne-en amphetamine-regulated transcript (CART) tot
expressie bracht, was onveranderd bij patiënten met de ZvH (hoofdstuk 3). De verandering
in NPY expressie zou een gedeeltelijke verklaring kunnen vormen voor een verstoring in de
142 Chapter 9
hypothalamus-hypofyse-schildklieras en afwijkingen in energiemetabolisme bij patiënten
met de ZvH (Aziz et al., 2010). Het is echter niet aannemelijk dat de subtiele veranderingen
in de INF een aangrijpingspunt kunnen vormen voor een behandeling van ongewild gewichtsverlies bij patiënten.
Bevindingen bij patiënten met de ZvH in de PVN, het integratiecentrum van autonome en
neuroendocriene processen in de hypothalamus, werden beschreven in hoofdstuk 4. In de
PVN werd waargenomen dat het merendeel van de onderzochte neuropeptidepopulaties
niet beïnvloed lijken te worden door het ZvH proces. De expressie van de neuropeptiden
AVP, oxytocine en thyrotropin releasing hormoon was onveranderd. Hoewel het aantal
corticotropin releasing hormoon (CRH) neuronen onveranderd was, was CRH mRNA expressie significant toegenomen bij patiënten met de ZvH. Het aantal CART neuronen was
afgenomen zonder dat dit statische significantie bereikte. Deze bevindingen duiden op
subtiele veranderingen in de PVN bij patiënten die kunnen interfereren met de normale
neuroendocriene en autonome functies van de PVN en de hypothalamus. Een voorbeeld
hiervan zou de verstoring van de hypothalamus-hypofyse-schildklieras kunnen zijn.
Bij patiënten met de ZvH werd een aanzienlijke toename gevonden in de expressie van het
enzym L-histidine decarboxylase (HDC), het snelheidsbeperkende enzym voor de productie
van histamine in de hypothalame TMN. Het volume ingenomen door de HDC neuronen en
het aantal neuronen in de TMN waren echter ongewijzigd. Deze bevindingen, samen met
de toename van het enzym verantwoordelijk voor histamineafbraak, histamine N-methyltransferase (HMT), en de toename van de histamine H1 en H3 receptoren in de inferieure
frontale gyrus suggereerden een toename van de expressie van neuronaal histamine bij
patiënten met de ZvH. Daarnaast bleek bij analyse van de histaminereceptorexpressie in
de nucleus caudatus (CN) dat de expressie van de H2 en H3 receptor daar onveranderd
was, terwijl de expressie van HMT en de H1 receptor was verminderd. Dit was waarschijnlijk
te wijten aan de sterke degeneratie van deze hersenstructuur bij patiënten met de ZvH
(hoofdstuk 5). Aangezien neuronaal histamine een belangrijk anorexigeen (dat wil zeggen
leidend tot gewichtsafname) neuropeptide is en een rol heeft in cognitief functioneren,
zouden verstoringen van histamine een rol kunnen spelen bij een aantal belangrijke kenmerken van de ZvH, zoals cognitieve achteruitgang en gewichtsverlies (Haas et al., 2008).
Bovendien biedt dit een aangrijpingspunt voor het gebruik van histaminereceptorantagonisten als mogelijke symptomatische behandeling van patiënten.
In hoofdstuk 6 werd een mogelijke verklaring gegeven voor de consistente observatie dat
een discrepantie aanwezig was tussen mRNA en eiwitniveaus in de beoordeelde hypothalame kernen bij patiënten met de ZvH. In de INF en PVN van patiënten werd een afname
Nederlandse Samenvatting 143
gevonden van het aantal neuronen dat twee belangrijke prohormoon convertases, PC1 /
3 en PC2, tot expressie brengt. Deze prohormone convertases zijn cruciaal betrokken bij
de omzetting van propeptiden, zoals proNPY en proCRH, naar hun respectievelijke actieve
peptidevormen. De expressie van beide prohormone convertases in de SCN was onveranderd, evenals in de inferieure frontale gyrus. Deze veranderingen zouden niet alleen een
verklaring kunnen vormen voor neuropeptide veranderingen in de hypothalamus van
patiënten met de ZvH, maar zouden ook een nieuw aangrijpingspunt kunnen bieden voor
het ontwikkelen van nieuwe behandelingen bij deze patiënten. Zo zou normalisatie van
cortisolafgifte verstoorde hypothalame PC expressie kunnen verbeteren aangezien corticosteroïden PC expressie in verscheidene hypothalame kernen kunnen beïnvloeden (Erkut et
al., 2002) en basale cortisolspiegels verhoogd zijn bij patiënten met de ZvH (Aziz et al., 2008;
van Duijn et al., 2010).
Een gedetailleerde vergelijking van de bevindingen met betrekking tot hypothalame veranderingen bij patiënten met de ZvH en bij transgene diermodellen van deze ziekte werd
gegeven in hoofdstuk 7. De belangrijkste conclusie van deze vergelijking was dat, behalve
met betrekking tot het neuropeptide orexine, geen vergelijkbare veranderingen werden
waargenomen bij patiënten en transgene ZvH muizen. Zo waren CRH mRNA niveaus in de
PVN bijvoorbeeld aanzienlijk toegenomen bij patiënten met de ZvH (hoofdstuk 4), maar
waren deze met meer dan 60% in het R6 / 2 muis-model afgenomen (van der Burg et al.,
2008). Bovendien waren het aantal overlappende analyses tussen patiënten en transgene
muismodellen beperkt en bleven veel neuropeptiden en hypothalame kernen (grotendeels) onbestudeerd bij ZvH transgene muismodellen. De kleine hoeveelheid data die kon
worden vergeleken tussen patiënten en muismodellen doet de vraag rijzen of de ZvH transgene knaagdierenmodellen op dit moment een goed weerspiegeling zijn van hypothalame
afwijkingen bij patiënten met deze ziekte. Daardoor kan men zich tevens afvragen of de
ZvH transgene diermodellen geschikt zijn om het effect van therapeutische strategieën te
bestuderen die gericht zijn op het herstellen van hypothalame afwijkingen bij patiënten
met de ZvH.
Referenties
Aziz NA, Swaab DF, Pijl H, Roos RA. Hypothalamic dysfunction and neuroendocrine and metabolic alterations in
Huntington’s disease: clinical consequences and therapeutic implications. Rev Neurosci 2007;18: 223-51.
Aziz A, Fronczek R, Maat-Schieman M, Unmehopa U, Roelandse F, Overeem S, van Duinen S, Lammers GJ, Swaab
D, Roos R. Hypocretin and melanin-concentrating hormone in patients with Huntington disease. Brain Pathol
2008;18(4):474-83.
Aziz NA, Anguelova GV, Marinus J, Lammers GJ, Roos RA. Sleep and circadian rhythm alterations correlate with
depression and cognitive impairment in Huntington’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2010:16(5):345-50.
144 Chapter 9
Aziz NA, Anguelova GV, Marinus J, van Dijk JG, Roos RA. Autonomic symptoms in patients and pre-manifest
mutation carriers of Huntington’s disease. Eur J Neurol. 2010;17(8):1068-74.
Erkut ZA, Gabreëls BA, Eikelenboom J et al. Glucocorticoid treatment is associated with decreased expression of
processed AVP but not of proAVP, neurophysin or oxytocin in the human hypothalamus: are PC1 and PC2
involved? Neuro Endocrinol Lett 2002;23(1):33-44.
Goodman AO, Barker RA. How vital is sleep in Huntington’s disease? J Neurol 2010;257(6):882-97.
Haas HL, Sergeeva OA, Selbach O. Histamine in the Nervous System. Physiol Rev. 2008;88: 1183-1241.
Kremer HP, Roos RA, Dingjan G, Marani E, Bots GT. Atrophy of the hypothalamic lateral tuberal nucleus in
Huntington’s disease. J Neuropathol Exp Neurol. 1990;49(4):371-82.
Kremer HP, Roos RA, Dingjan GM, Bots GT, Bruyn GW, Hofman MA. The hypothalamic lateral tuberal nucleus and the
characteristics of neuronal loss in Huntington’s disease. Neurosci Lett 1991;132(1):101-4.
Morton AJ, Wood NI, Hastings MH, Hurelbrink C, Barker RA, Maywood ES. Disintegration of the sleep-wake cycle
and circadian timing in Huntington’s disease. J Neurosci 2005;25(1):157-63.
Petersén A, Gil J, Maat-Schieman ML, Björkqvist M, Tanila H, Araújo IM, Smith R, Popovic N, Wierup N, Norlén P, Li JY,
Roos RA, Sundler F, Mulder H, Brundin P. Orexin loss in Huntington’s disease. Hum. Mol. Genet. 2005;14(1):39-47.
Pallier PN, Maywood ES, Zheng Z et al. Pharmacological imposition of sleep slows cognitive decline and reverses
dysregulation of circadian gene expression in a transgenic mouse model of Huntington’s disease. J Neurosci
2007;27(29):7869-78.
Pallier PN, Morton AJ. Management of sleep/wake cycles improves cognitive function in a transgenic mouse model
of Huntington’s disease. Brain Res 2009;1279:90-98.
van der Burg JM, Bacos K, Wood NI et al. Increased metabolism in the R6/2 mouse model of Huntington’s disease.
Neurobiol Dis 2008;29(1):41-51.
van Duijn E, Selis MA, Giltay EJ, Zitman FG, Roos RA, van Pelt H, van der Mast RC. Hypothalamic-pituitary-adrenal
axis functioning in Huntington’s disease mutation carriers compared with mutation-negative first-degree
controls. Brain Res Bull. 2010;83(5):232-7.

Download Report