MDS

het myelodysplastisch syndroom
Arjan A. van de Loosdrecht
Department of Hematology
VU University Medical Center
Cancer Center Amsterdam (CCA)
Amsterdam, The Netherlands
Oncologie dagen 2014
Ede, Reehorst
Wat is MDS?
• Inefficiënte hematopoïese
• Gekenmerkt door: Cytopenieën (anemie, trombopenie en/of
neutropenie)
• Bij ongeveer 1/3e van de patiënten evolueert MDS naar AML
Van de Loosdrecht AA et al., Ned Tijdschr Hematol. 2013;10:3-14
www.hematologienederland.nl
Epidemiologie (1)
•
•
•
•
•
Piekincidentie: 60–90 jaar
Mediane leeftijd: 74 jaar (EU-MDS registratie)
Gemiddeld: 3,6–4,1 per 100.000 p/jaar;
Ouder dan 70 jaar: > 20 per 100.000 p/jaar
500 nieuwe patiënten per jaar in NL
Van de Loosdrecht AA et al., Ned Tijdschr Hematol. 2013;10:3-14.
IKC Kankerregistratie (www.cijfersoverkanker.nl)
Jaarlijkse incidentie
per 100.000 personen
Epidemiologie (2)
35
30
25
20
15
10
5
0
< 30
30–40
40–50
50–60
60–70
leeftijdscategorie (jaren)
Germing U, et al. Haematologica. 2004;89:905-10
Jädersten M, Helström-Lindberg E. J Intern Med. 2009;265:307-28
Van de Loosdrecht A et al. Ned Tijdschr Hematol. 2013;10:3-14
70–80
80–90
Risicofactoren
• Bij de meeste patiënten onbekend
• Aangeboren afwijkingen
- Fanconi-anemie
- Familiaal MDS
•
•
•
•
•
•
Immunologische disfunctie
Onvoldoende DNA-herstel
Chemotherapie
Omgeving/beroep
Tabak (benzeen)
Ioniserende straling
Lee RG, MM Wintrobe et al.,Wintrobe´s Clinical Hematology 2003;2207
Pederson-Bjergaard et al.,Hematology 2007;392-397
Klinische presentatie
• Bleek, vermoeid en kortademig
• Frequent recidiverende (bacteriële) infecties
• Verhoogde neiging tot bloedingen
Diagnostiek
• Anamnese
• (Poly)farmacie
• Lichamelijk onderzoek
• laboratoriumonderzoek
• Beenmerg biopt en aspiraat
Van de Loosdrecht AA et al., Ned Tijdschr Hematol. 2013;10:3-14
www.hematologienederland.nl
Diagnostiek anno 2014
Diagnostic tool
Diagnostic value
Peripheral blood smear
Bone marrow aspirate
• Evaluation of dysplasia in one or more cell lines
• Enumeration of blasts
• Evaluation of dysplasia in one or more myeloid cell
lines
• Enumeration of blasts
• Enumeration of ring sideroblasts
Priority
Mandatory
Mandatory
Bone marrow biopsy
• Assessment of cellularity, CD34+ cells, and fibrosis
Mandatory
Cytogenetic analysis
• Detection of acquired clonal chromosomal
abnormalities that can allow a conclusive diagnosis and
also prognostic assessment
Mandatory
FISH
• Detection of targeted chromosomal abnormalities in
interphase nuclei following failure of standard G-banding
Recommended
Flow cytometry
immunophenotype
• Detection of abnormalities in erythroid, immature
myeloid, maturing granulocytes, monocytes, immature
lymphoid compartments
SNP-array
• Detection of chromosomal defects at a high resolution
in combination with metaphase cytogenetics
Mutation analysis of
candidate genes
• Detection of somatic mutations that can allow a
conclusive diagnosis and also reliable prognostic
evaluation
Recommended*
If according to ELN
guidelines
Suggested (likely to
become a diagnostic
tool in the near
future)
Suggested (likely to
become a diagnostic
tool in the near
future)
Malcovati L, et al., ELN guidelines. Blood 2013;122:2943-64; Greenberg P et al., J Nat Compr
Netw Canc 2013;11:838-74; *Westers TM, et al., Leukemia 2012;26:1730-41
WHO 2008
Nieuwe categorie
Ziekte en bloedmetingen
BM beeld
RCUD
Refractaire cytopenieën met unilineaire dysplasie (<
1% perifere blasten)
RA (refractory anemia), RN (refractory neutropenia,
RT (refractory thrombocytopenia)
< 1% blasten
≥ 10% cellen in 1 cellijn
< 15% van de erythroïde voorlopercellen zijn
ringsideroblasten
RARS
RARS (geen perifere blasten)
< 5% blasten
≥ 15% van de erythroïde voorlopercellen zijn
ringsideroblasten)
RCMD
Cytopenieën (< 5% perifere blasten)
Geen Auerse staven
< 5% blasten
± 15% ringsideroblasten
Dysplasie in ≥ 10% van de cellen in ≥ 2 myeloide lijnen
RAEB-1
Patiënten met < 5% perifere blasten
Geen Auerse staven
5-9% blasten
RAEB-2
Patiënten met 5–19% perifere blasten
Auerse staven
10-19% blasten
MDS-U
Cytopenie(ën)
< 1% perifere blasten
< 5% blasten
Cytopenie(ën) met <10% cellen in 1 of meer cellijnen en typische
chromosomale afwijkingen die bij MDS patiënten kunnen
voorkomen
MDS del(5q)
Anemie, normale of toegenomen aantal
bloedplaatjes, geen of zelden blasten (< 1% )
< 5% blasten
Geïsoleerde del(5q) cytogenetische abnormaliteit
Geen Auerse staven
Brunning RD. et al., WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid tissues 2008;chapter 5
Totale overleving en risico op evolutie naar AML, ingedeeld
volgens WHO 2001/8
Leukemie-vrije overleving
RA/RARS
RCMD/RCMD-RS
RAEB-1
RAEB-2
AML
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
20
40
60
80
100
Overlevingstijd (maanden)
Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7594-603
120
140
Cumulatieve proportie overlevenden
Cumulatieve proportie overlevenden
Totale overleving
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
RA/RARS
RCMD/RCMD-RS
RAEB-1
RAEB-2
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
20
40
60
80
100
Overlevingstijd (maanden)
120
140
Internationaal prognostisch scoringssysteem (IPSS) voor
myelodysplastische syndromen
Score
Prognostische variabele
0
0,5
<5
5–10
Cytogenetica
Goed
Intermediair
Cytopenieën*
0–1
2–3
Blasten (%) in beenmerg
1,0
11–20
Risicogroep
Score
Laag
0
Intermediair 1
0,5 – 1,0
Intermediair 2
1,5 – 2,0
Hoog
≥ 2,5
*Hb < 10 g/dl; 6,2 mmol/l; trombocyten < 100 x 109/l; ANC < 1,8 x 109/l
Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88
1,5
Slecht
2,0
Cumulatieve overleving van MDS-patiënten op basis
van IPSS
Evolutie naar AML
Overleving
Overleving
(%)
Laag (n = 267)
Int-1 (n = 314)
Int-2 (n = 179)
Hoog (n = 56)
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18
Tijd (jaren)
Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Evolutie naar AML
(%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Laag (n = 235)
Int-1 (n = 295)
Int-2 (n = 171)
Hoog (n = 58)
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18
Tijd (jaren)
Verfijningen van de IPSS in de IPSS-‘refined’
• Nieuwe categorieën beenmergblasten
- ≤2, >2 - <5, 5 - 10, >10 - 30%
• Verfijnde cytogenetische afwijkingen en risicogroepen
- 16 (versus 7) specifieke afwijkingen
- 5 (versus 3) subgroepen
• Evaluatie van diepte van cytopenieën
- klinisch en statistisch relevante afkappunten
• Inclusie van differentiërende [voorlopige] kenmerken*
- leeftijd, performance-status, serumferritine, LDH, bèta-2microglobuline**
• Prognostisch model met 5 (i.p.v. 4) risicocategorieën
- verbeterd voorspellend vermogen
Greenberg PL, et al., Blood 2012;120:2454-2465
De IPSS-‘refined’
Score
Prognostische variabele
0
Blasten (%) in beenmerg
Karyotype
Hemoglobine (mmol/L)
Trombocyten (x 109/L)
Neutrofielen(x 109/L)
≤2
0,5
-
1
1,5
2-5
-
2
2-5
3
4
> 10
-
Zeer goed
-
Goed
-
Intermediair
Slecht
Zeer
slecht
≥ 6,2
-
5 - 6,2
<5
-
-
-
50 - 100
< 50
-
-
-
-
<8
-
-
-
-
-
≥ 100
≥8
Greenberg PL, et al., Blood 2012;120:2454-2465
Risicogroep
Score
Zeer laag
≤ 1,5
Laag
1,5 – 3
Intermediair
3 – 4,5
Hoog
4,5 – 6
Zeer hoog
>6
Herzien Internationaal Prognostisch Scoringssysteem
(IPSS-R) voor MDS
Van de Loosdrecht AA et al., Ned Tijdschr Hematol. 2013;10:3-14
Greenberg PL, et al., Blood 2012;120:2454-2465
Compensatiemechanisme
Risicofactoren voor een tekortschietend compensatiemechanisme (bij met name ouderen):
•
•
•
•
•
Multimorbiditeit
Beperking van orgaanfuncties
Functionele beperkingen
Cognitieve stoornissen
Psychosociale omstandigheden
Fit of fragiel
MDS
Coping
Behandeling
Cognitie
Comorbiditeit
Psychiatrische
symptomen
Functionele status
Voeding
Therapietrouw
Leeftijd
Patiënt
Dementie
Aanwezigheid
en geschiktheid
van zorgverlener
Depressie
Delirium
Toegang tot
vervoer
Sociale
steun
Vallen
Verwaarlozing
of misbruik
Fried LP, et al. A Biol Sci Med Sci 2001;56:M146–56; Tinetti ME, Fried T. Am J Med 2004;116:179–85
Slaets JP. Med Clin North Am 2006;90:593–601; Gobbens RJ, et al. Tijdschr Gerontol Geriatr 2007;38:65–76
Ossenkoppele G.J. InFocus Myelodysplastisch syndroom. Alphen a/d Rijn, Van Zuiden Communications BV, 2010
Uitgangspunten behandeling van MDS
• Allogene stamceltransplantatie is nog steeds de enige
potentieel curatieve behandeling
• Aanbevolen wordt om een op het risico afgestemde
behandeling te kiezen:
– risicoscore (IPSS-R-score, Itzyksonscore)
– kenmerken patiënt
• leeftijd
• fit, kwetsbaar of fragiel
• kwaliteit van leven
Kurtin. J Adv Pract Oncol. 2010;1:119-129
Kurtin & Demakos, CJON. 2010
Van de Loosdrecht A, et al., NTvH 2013;10:43-53
Laag en intermediair-1 risico MDS
• Niet symptomatisch: expectatief
• Symptomatisch:
– Ondersteunende zorg
– Epo  G-CSF
– In studieverband: lenalidomide
– Immuunsuppressiva (ATG/ciclosporine)
– Allogene stamceltransplantatie
Van de Loosdrecht et al.,Ned Tijdschr Hematol 2013;10:3-14
MDS richtlijn – laag risico
Van de Loosdrecht et al.,Ned Tijdschr Hematol 2013;10:3-14
MDS richtlijn – intermediair-1 risico
Van de Loosdrecht et al.,Ned Tijdschr Hematol 2013;10:3-14
Transfusies en groeifactoren
Bloedtransfusies
Hemopoëtische groeifactoren
• Verbeteren symptomen van
anemie
• Positieve correlatie met
kwaliteit van leven
• Leiden uiteindelijk tot ijzeroverbelasting
• EPO  G-CSF kan anemie
verbeteren
• Beste respons bij patiënten met
lage transfusiebehoefte en lage
EPOspiegel
• Andere groeifactoren die in
onderzoek zijn
Hellström-Lindberg E. ASH Education Book 2007
Gevalideerde voorspellers van de respons op behandeling
met groeifactor (EPO/G-CSF) bij
MDS met laag/intermediair-1 risico
Serum-EPO in U/l
< 100:
+2
100–500: +1
> 500:
−3
RBC-transfusie
< 2 units/maand: +2
 2 units/maand: −2
Hellström-Lindberg E, et al. Br J Haematol. 2003;120:1037-46
Score
Patiënten (n)
Respons
2
29
74%
1
31
23%
< −1
34
7%
EPO plus G-CSF treatment associated with better overall survival in
Low-/Int-1-risk MDS [n=121 vs n=237; cc from Italy]
≥ 2 U RBC/month
0.8
HR = 0.44
(95% CI, 0.29–0.69)
0.6
EPO-G
Untreated
0.4
0.2
p < 0.001
0
Probability of freedom
from AML
0
2
4
6
8
10
12
14
Years
HR = 0.87
(95% CI, 0.45–1.66)
0.6
EPO-G
Untreated
0.4
0.2
p = 0.67
0
0
2
4
6
8
10
Years
12
14
1.0
16
HR = 1.04
(95% CI, 0.57–1.89)
0.8
0.6
EPO-G
Untreated
0.4
0.2
p = 0.91
0
16
1.0
0.8
Probability of survival
1.0
0
Probability of freedom
from AML
Probability of survival
< 2 U RBC/month
2
4
6
8
10
12
14
16
Years
1.0
HR = 0.92
(95% CI, 0.28–3.03)
0.8
0.6
EPO-G
Untreated
0.4
0.2
p = 0.89
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Years
Jädersten M, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3607-13.
Immuunmodulerende therapie: lenalidomide
A Phase II randomized multicenter study to assess the
efficacy of lenalidomide with or without erythropoietin and
granulocyte-colony stimulating factor in patients with low
and intermediate-1 risk myelodysplastic Syndrome
(HOVON 89)
Current status and accrual HOVON89
43
Accrual HOVON 89 MDS
265
# Patients
1-11-2014
174
N=176
0
0
27may09
15sep14
Registration date
# Hospitals (>= 1 pat)
# Patients registered
expected accrual (50 pat/year)
Approximately 25% of patients on active treatment > 1 year:
 HI-E +/- Transfusion Independent
Inclusion and exclusion model HV89: MDS
implemented in amendement december 14, 2011
MDS low/int-1 risk
MDS-004 lenalidomide del5q Study;
TD low/int-1 risk; phase-3; pr. endpoint: TI ≥ 26 w
Plateau regarding Hb increase after 6 month
Fenaux P et al., Blood 2011;118:3765-3776
MDS-004 lenalidomide del5q Study; Overall survival
TD low/int-1 risk; phase-3; pr. endpoint: TI ≥ 26 w
Fenaux P et al., Blood
2011;118:3765-3776
Hoog risico MDS
• >65 – 70 jaar en WHO ≥2:
– Ondersteunende zorg (Itzykson score 4-5)
– Azacitidine (OCEAN-studie)
• ≤ 65-70 jaar, WHO 0-1:
– Allogene SCT
– Geen beschikbare donor
• Azacitidine (slecht risico cytogenetica)
• In studieverband Hovon 97: Inductie chemotherapie, gevolgd door
onderhoudsbehandeling met azacitidine
Van de Loosdrecht A, et al., NTvH 2013;10:43-53
MDS richtlijn – hoog risico
Van de Loosdrecht A, et al., NTvH 2013;10:43-53
Azacitidine
Geïndiceerd voor:
• Intermediair-2 en hoog-risico MDS (IPSS )
• CMML met 10%-29% blasten in het beenmerg zonder
myeloproliferatieve ziekte
• AML met 20–30% blasten en multilineage dysplasie (WHO)
Vidaza® SmPC november 2013
AZA-001: phase III study of azacitidine vs CCR in patients with
int-2/high-risk MDS
Azacitidine 75mg/m2/day x 7 days q.28d.
Screening/
central pathology review
Investigator CCR
treatment selection
CCR
Randomisation
• BSC only
• LDAC
• Std-CT
BSC was included in each arm
Treatment continued until unacceptable toxicity, relapse or disease progression
BSC = best supportive care; CCR = conventional care regimens
q.28d. = every 28 days; LDAC = low-dose cytarabine
Std-CT = standard chemotherapy
Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009;10:223–32
AZA-001: OS
Patients surviving (%)
100
Azacitidine (n=179)
CCR (n=179)
80
60
60
50.8% 24.5 months
15.0 months
40
26.2%
20
p=0.0001
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Time from randomisation (months)
Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009;10:223–32
Bijwerkingen
Meest voorkomende bijwerkingen:
• Hematologisch , met name eerste 2 cycli
– Belangrijk: patiënten instructie
• Gastro intestinaal
– Anti-emetica en zo nodig laxantia
• Algehele malaise en vermoeidheid
• Reactie op injectieplaats
Vidaza® SmPC november 2013
De meeste huidreacties en subcutane bijwerkingen
bestaan uit lokale reacties op de injectieplaats
Vidaza® SmPC november 2013
Allogene stamceltransplantatie
• Hoge directe behandelingsgerelateerde mortaliteit (30%)
• Conditioneringsschema’s met verminderde intensiteit
(RIC-schema’s) zijn minder toxisch, maar gaan gepaard
met een verhoogd risico op recidief
• Azacitidine wordt soms als inductietherapie gegeven,
maar daarvoor bestaat geen registratie
Platzbecker U. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:522-8
Conclusies MDS anno 2014
•
•
•
•
•
•
•
•
Zeer heterogeen ziektebeeld
Diagnostiek soms lastig
Classificatie volgens IPSS en IPSS-r noodzakelijk
Behandeling volgens richtlijnen afhankelijk van risico
classificatie
HOVON89 voor laag risico MDS
Azacitidine voor hoog risico MDS
Allogene stamcel Tx voor jonge fitte patient
Zorg afstemmen met verpleegkundig specialist
Gevolgen ijzerstapeling
•
•
•
•
•
•
Hartfalen
Hypothyreoïdie
DM
Levercirrose of fibrose
Hypogonadisme
Huidpigmentatie
Overweeg ijzerchelatie
• Regelmatig erytrocyten transfusie (minimaal 20-25
units)
• Ferritine > 1000-2000 mg/l
• Levensverwachting (op basis van IPSS/IPSS-R)
tenminste 3 jaar
• Bij respons op azacitidine?
IJzerchelatie-therapie
• Deferoxamine (Desferal®)
– Intraveneuze toediening met thuispomp gedurende 5 dagen (patiënt
moet een centrale lijn hebben) of subcutane toediening met
thuispomp gedurende 8-12 uur 5-7 dagen per week
• Deferasirox (Exjade®)
– dagelijks per os
• Deferipron (Ferriprox®)
– dagelijks per os
Bijwerkingen Deferasirox (Exjade ®)
•
•
•
•
•
Maagdarmklachten
Nierfunctiestoornissen
Leverfunctiestoornissen
Gehoor- en visusstoornissen
Huiduitslag

Download Report