7
Vorming en secretie van speeksel
E.C.I. Veerman en A.J.M. Ligtenberg
2.1
Inleiding – 8
2.1.1
2.1.2
Speekselklieren – 8
Histologie – 8
2.2
Speekselsecretie – 11
2.2.1
2.2.2
2.2.3
2.2.4
2.2.5
Globaal overzicht – 11
Synthese en secretie van eiwitten – 12
Secretie van water en ionen – 12
Moleculaire details van het ionen- en watertransport – 12
Aquaporines: watertransporterende eiwitten – 14
2.3
Veranderingen tijdens de passage door het afvoerkanaal – 15
2.3.1
2.3.2
2.3.3
2.3.4
Acinaire vloeistof (primair speeksel) – 15
Veranderingen in het afvoerkanaal – 15
Secretiesnelheid en elektrolytconcentraties – 15
Fysiologische betekenis van veranderingen in de speekselsamenstelling – 16
2.4
Regulatie van het secretieproces – 17
2.4.1
2.4.2
2.4.3
2.4.4
2.4.5
Neuronale regulatie van de speekselsecretie – 17
Anatomische lokalisatie van sympathische en parasympathische centra – 17
Signaaloverdracht tussen zenuwcellen en speekselkliercellen – 18
Cellulaire processen na sympathische signaaloverdracht – 19
Cellulaire processen na parasympathische prikkeling – 19
2.5
Concluderende opmerkingen – 19
Literatuur – 21
2
2
8
Hoofdstuk 2 t̓7PSNJOHFOTFDSFUJFWBOTQFFLTFM
2.1
Inleiding
Speeksel speelt een zeer belangrijke rol bij de bescherming van
de tanden en slijmvliezen. Dit komt vooral tot uiting wanneer
de vorming en secretie van speeksel zijn verstoord. Onder die
omstandigheden neemt de kans op het ontstaan van tandcariës
en infecties van de orale mucosa sterk toe. Het gebit van patiënten bij wie de speekselklieren niet meer werken, kan binnen enkele maanden volledig te gronde gaan, tenzij uitgebreide
preventieve maatregelen worden genomen. Bovendien ontwikkelt zich bij deze patiënten vaak candidiasis, ook wel bekend als
spruw of mondbranden, een schimmelinfectie die wordt veroorzaakt door Candida albicans. Gebrek aan speeksel leidt ook
tot problemen bij spreken, kauwen en slikken. Om de oorzaak
van een verstoorde speekselsecretie te kunnen begrijpen, is het
noodzakelijk inzicht te hebben in de processen die plaatsvinden
in de speekselklieren. In dit hoofdstuk wordt ingegaan op de
anatomie van de speekselklieren, de processen die ten grondslag
liggen aan de productie en secretie van speeksel, en de neuronale
regulatie van deze processen.
2.1.1
Speekselklieren
. Figuur 2.1 De ligging van de drie grote speekselklieren van de mens:
1 oorspeekselklier (gl. parotis), 2 onderkaakspeekselklier (gl. submandibularis) en 3 ondertongspeekselklier (gl. sublingualis) (naar: F.H. Netter,
Digestive System, 1966).
Anatomie
Speeksel, gedefinieerd als de vloeistof die wordt uitgescheiden
door de speekselklieren, is afkomstig uit drie paar grote speekselklieren, de gl. submandibulares, de gl. parotis en de gl. sublinguales en een groot aantal kleine speekselkliertjes. De mondvloeistof bevat daarnaast bestanddelen die afkomstig zijn uit de
creviculaire vloeistof, het dieet en de mondflora. Alleen speeksel
van personen die edentaat zijn of van personen met een extreem
goede mondhygiëne bevat vrijwel geen creviculaire vloeistof. De
eiwitsamenstelling van de creviculaire vloeistof lijkt op die van
plasma. Wanneer het aandeel creviculaire vloeistof verhoogd is,
bijvoorbeeld bij ontstoken tandvlees, zien we in de mondvloeistof dan ook een toename van plasma-eiwitten, zoals albumine
en immuunglobulinen.
De grootste bijdragen aan speeksel leveren drie paar grote
speekselklieren:
5 de oorspeekselklieren (gl. parotis);
5 de onderkaakspeekselklieren (gl. submandibulares);
5 de speekselklieren onder de tong (gl. sublinguales). De ligging van deze speekselklieren is weergegeven in . öHVVS̓2.1.
Verder zijn zeer veel kleine accessoire speekselklieren aanwezig
in de mucosa van de tong (linguale speekselklieren), de wangen
(buccale speekselklieren), de lippen (labiale speekselklieren) en
het verhemelte (palatinale speekselklieren). Het totale aantal accessoire speekselklieren wordt geschat op 450-750. . 'JHVVS̓2.2
toont de ligging van de speekselkliertjes in het verhemelte.
Speekselklieren worden geclassificeerd op basis van het
speeksel dat ze uitscheiden. De parotisklieren en de speekselkliertjes op de tong zijn sereuze klieren. Dit zijn klieren die speeksel
uitscheiden met een waterige consistentie. Mukeuze speekselklieren, zoals de gl. sublingualis en de labiale speekselkliertjes,
scheiden speeksel uit dat rijk is aan mucinen, zeer grote, sterk
geglycosyleerde eiwitten, die de vloeistof een slijmerig, viskeus
karakter geven. De gl. submandibularis is een voorbeeld van een
seromukeuze klier. Deze bevat sereuze acini, (ongeveer 90% van
de klier) en mukeuze acini. De viscositeit van submandibularisspeeksel ligt tussen die van parotis- en sublinguaal speeksel in.
In . UBCFM̓2.1 zijn de kenmerken van de verschillende soorten
speekselklieren samengevat.
2.1.2
Histologie
Speekselklieren zijn opgebouwd uit lobben met de volgende
compartimenten: klierbesjes (acini), schakelstukjes (intercalated
ducts, ID), gestreepte afvoerkanalen (striated ducts, SD), en de
grote afvoerkanalen (excretory ducts, ED), zie . öHVVS̓ 2.3 en
. öHVVS̓2.4.
In . öHVVS̓ 2.5 is het histologische verschil tussen humane
parotis-, submandibulaire en subliguale speekselklieren goed
te zien. De gl. parotis bevat alleen sereuze acini, terwijl de gl.
submandibularis voor 90% bestaat uit sereuze acini met daarin
verspreid clusters van mukeuze acini. De gl. sublingualis bevat
voornamelijk mukeuze acini, die enige sereuze cellen bevatten,
de zogenoemde halvemaancellen. Deze zijn in weefselcoupes
zichtbaar als een kap of halve maan die boven op de mukeuze
acinus ligt (zie intermezzo 2.1). De acini en de afvoerkanaalcellen zijn aan de basale zijde omgeven door myo-epitheelcellen.
Deze kunnen contraheren, zodat speeksel sneller door de afvoerkanalen in de mondholte gestuwd wordt (. öHVVS̓2.6). Deze
contractie is soms voelbaar in de oorspeekselklier, wanneer we
9
2.1̓t̓*OMFJEJOH
. Figuur 2.3 Scanningelektronenmicroscopische opname van een
secretie-eenheid van de gl. submandibularis van de rat: A = acinus; ID =
intercalated duct (Brocco en Tamarin, Anat. Rec. 1979;194:445-60).
schakelstukjes
. Figuur 2.2 Anatomische ligging van de vele palatinale speekselkliertjes. Zij secreteren seromukeus speeksel. 1 hard palatum, 2 palatinale speekselklieren, 3 zacht palatum (naar: F.H. Netter, Digestive System, 1966).
. Tabel 2.1
celtypen.
Indeling van de speekselklieren naar hun secretoire
speekselklieren
type
gewicht
per klier
aantal
gl. parotis
sereus
14-28 g
2
gl. submandibularis
seromukeus
7-15 g
2
gl. sublingualis
mukeus
3g
2
accessoire
speekselklieren
palatinale
seromukeus
< 10 mg
450-750
labiale
mukeus
buccale
seromukeus
linguale (tong)
(Von Ebner)
sereus/mukeus
bijvoorbeeld iets proeven dat extreem zuur is. Vanuit de verschillende lobben van de speekselklier voegen de gestreepte afvoerkanalen zich samen tot grotere interlobulaire afvoerkanalen, die uitmonden in een grote afvoergang. De afvoergang van
de gl. parotis, de ductus van Stensen genoemd, heeft een lengte
van circa 5 cm. De afvoergang van de gl. submandibularis, de
afvoerbuizen
met een
secretoire functie
gestreepte
afvoerkanalen
. Figuur 2.4 Tekening van een lengtedoorsnede van de verschillende
compartimenten van een speekselklier en dwarsdoorsneden van de verschillende compartimenten.
ductus van Wharton, heeft een lengte van 4-5 cm en een doorsnee van ongeveer 1,8 mm. De afvoergang van de gl. sublingualis (de ductus van Bartholin) mondt bij veel mensen uit in de
afvoergang van de gl. submandibularis. Behalve deze hoofdafvoergang heeft de gl. sublingualis een aantal kleine afvoergangen die rechtstreeks in de mucosa van de mondbodem uitmonden. Deze kleine afvoergangen worden de ducti van Rivinus
genoemd.
2
10
Hoofdstuk 2 t̓7PSNJOHFOTFDSFUJFWBOTQFFLTFM
2
. Figuur 2.5 Histologische coupes van de humane gl. parotis (a), gl. submandibularis (b) en gl. sublingualis (c). De gl. parotis bevat alleen sereuze acini. In
de gl. submandibularis is het merendeel van de acini sereus (90%), met verspreide clusters van mukeuze acini (10%). De gl. sublingualis bevat voornamelijk
mukeuze acini. De sereuze halvemaancellen (Eng.: demilune cells) zijn als een kap aanwezig op de mukeuze acini (met dank aan dr. J.E. van der Wal).
. Figuur 2.6 Myo-epitheelcellen vormen een mandje rondom secretie-eenheden, zoals getoond voor de gl. sublingualis van ratten. De acinaire en
ductale cellen zijn omgeven door uitlopers van myo-epitheelcellen. Deze kunnen contraheren, en stuwen speeksel naar de mondholte (Murakami et al.,
Archs Oral Biol. 1991;36:511-17).
sereuze
halvemaancel
a
mukeuze cel
sereuze cel
Intermezzo 2.1 Halvemaancellen: een fixatieartefact
b
schakelstukjes
. Figuur 2.7 Effect van fixeren op de positie van sereuze cellen in
mukeuze acini. a) Snelle fixatie waarbij de oorspronkelijke morfologie
bewaard blijft. b) Conventionele fixatie, waarbij mukeuze cellen opzwellen
en sereuze cellen uit de acinus worden gedrukt.
Histologische coupes van mukeuze acini van de gl. submandibularis en de gl. sublingualis laten sereuze cellen
zien die als een halve maan boven op de mukeuze cellen
liggen (demilune cells), en geen contact hebben met het
lumen (.̓öHVVS̓2.5). Opvallend is dat de kernen in de
mukeuze cellen afgeplat tegen het basale membraan liggen. De halvemaancellen en afgeplatte kernen zijn waarschijnlijk fixatieartefacten (.̓öHVVS̓2.7). Wanneer coupes
worden gefixeerd met een techniek die de membranen
11
2.2̓t̓4QFFLTFMTFDSFUJF
. Figuur 2.8 a) Gl. sublingualis van muizen (×500): mukeuze acini zijn gevuld met lichtgekleurde secretieblaasjes; SD-cellen (Eng.: striated-ductcellen)
bevatten geen secretieblaasjes. b) Gl. submandibularis van muizen (×500): de acini bevatten lichtgekleurde (seromuceuze) en de GCT-cellen (Eng.: granular
convoluted tubules) bevatten donkergekleurde (sereuze) secretieblaasjes.
intact laat, zitten sereuze en mukeuze cellen naast elkaar in
één acinus rondom het lumen en zijn geen halvemaancellen te zien. De mucinen zijn dan compact opgeslagen in
secretiegranula in het cytoplasma. Het afwijkende beeld in
de standaard gefixeerde coupes wordt veroorzaakt doordat
bij het fixeren mucinebevattende secretiegranula stukgaan,
waardoor mucinen vrijkomen in het cytoplasma en zich ontvouwen. Mucinen nemen veel ruimte in beslag en trekken
bovendien water aan. Cellen die mucinen in het cytoplasma
hebben zwellen op en drukken sereuze cellen, die geen
mucinen bevatten, uit de acinus weg. Deze sereuze cellen
komen als een halvemaanvormige kap boven op de acinus
te liggen.
. Figuur 2.9 Scanningelektronenmicroscopische opname van een
seromukeuze acinus van de gl. submandibularis van ratten, gevuld met
secretieblaasjes (Espinal et al., Acta Anat. 1983;117:15-20).
Speekseleiwitten worden gesynthetiseerd in de secretoire cellen, die in groepen tot acini gerangschikt zijn rond een centrale holte (lumen), waaraan ze hun secretieproducten afgeven
. öHVVS̓ 2.8). De secretieproducten (eiwitten en anorganische
verbindingen) zijn in de acinaire cellen opgeslagen in blaasjes
die door een membraan omsloten zijn, de zogenoemde secretieblaasjes. De ID-cellen van de gl. submandibularis bevatten ook
een klein aantal secretieblaasjes. De secretieblaasjes zijn geconcentreerd in het apicale gedeelte van de cel, dat aan het lumen
grenst . öHVVS̓2.9). Met behulp van scanningelektronenmicroscopie is aangetoond dat in rust de secretieblaasjes een acinaire
cel bijna geheel opvullen (. öHVVS̓2.10).
2.2
Speekselsecretie
2.2.1
Globaal overzicht
Bij speekselsecretie kunnen twee processen worden onderscheiden: de secretie van eiwitten en de secretie van vloeistof
met daarin opgeloste ionen. Deze processen vinden gelijktijdig plaats, maar verlopen via verschillende routes en worden
op verschillende manieren neuronaal gereguleerd, zodat hun
individuele bijdrage kan wisselen. Vrijwel alle speekselklieren
zijn dubbel geïnnerveerd; dat wil zeggen, dat elke individuele
cel wordt aangestuurd door zowel sympathische als parasympathische zenuwbanen, elk met hun eigen signaalmoleculen
(zie 7 QBS̓ċč).
Sympathische activatie stimuleert vooral de secretie van
eiwitten, parasympathische activatie vooral die van water en
ionen. Op sympathische activatie reageert een cel door blaasjes die secretie-eiwitten bevatten naar het apicale membraan te
transporteren. Ze versmelten hiermee, zodat hun inhoud, voornamelijk bestaande uit eiwitten en een beetje vloeistof, vrijkomt
buiten de cel in het lumen. Dit proces wordt exocytose genoemd.
De eiwitten die bestemd zijn voor secretie zijn dus al gesynthetiseerd en liggen in secretieblaasjes opgeslagen, klaar voor
secretie. Het secretieproces is een energieconsumerend proces.
De benodigde energie wordt verkregen uit de afbraak van intracellulair opgeslagen glycogeen.
Wanneer een speekselkliercel geprikkeld wordt door parasympathische signaalmoleculen, reageert deze door ionen naar
2
12
Hoofdstuk 2 t̓7PSNJOHFOTFDSFUJFWBOTQFFLTFM
2
. Figuur 2.10 a) Geïsoleerde secretieblaasjes uit de seromukeuze acini van de gl. submandibularis van muizen; deze bevatten onder andere mucinen als
draadvormige structuren (×45.500). b) Geïsoleerde secretiegranules uit de sereuze acini van de gl. parotis van muizen; deze zijn egaal zwart gekleurd onder
de elektronenmicroscoop, doordat ze rijk zijn aan eiwitten zoals α-amylase en prolinerijke eiwitten (PRP’s).
het lumen te transporteren. Gelijktijdig stroomt vanuit de ruimte tussen de cellen vloeistof naar het lumen.
2.2.2
Synthese en secretie van eiwitten
De synthese van secretie-eiwitten vindt plaats op ribosomen die
gebonden zijn aan het ruwe endoplasmatische reticulum (ER),
een door membranen omsloten netwerk van kanaaltjes. De Nterminus van de eiwitten, die het eerst wordt gesynthetiseerd,
bevat een signaalsequentie van ongeveer 20 aminozuren. Deze
wordt herkend door de transporteiwitten op het ER, die vervolgens de groeiende eiwitketen het endoplasmatisch reticulum
binnensluizen. Via de kanalen van het endoplasmatisch reticulum worden de eiwitten naar het golgiapparaat getransporteerd.
Tijdens dit transport kan de eiwitketen nog chemisch gemodificeerd worden, onder meer door aanhechting van suikerketens, fosfaat- en/of sulfaatgroepen. Ten slotte worden secretieeiwitten verzameld in grote vacuolen, waarna ze in het apicale
deel van de cel worden geconcentreerd in rijpe secretieblaasjes
(. öHVVS̓2.11). Na zenuwprikkeling versmelten de blaasjes met
het celmembraan, waardoor de inhoud in het lumen wordt uitgescheiden (. öHVVS̓2.12).
2.2.3
Secretie van water en ionen
Cellen zijn niet in staat rechtstreeks water naar buiten te pompen, maar doen dit indirect door eerst ionen de cel uit te pompen. Door het osmotisch drukverschil dat hierdoor ontstaat,
wordt water de cel uit getransporteerd.
In de secretie van water door speekselklieren worden verschillende fasen onderscheiden:
1. Actief transport van Cl–-ionen vanuit de weefselvloeistof de
cel in. Gevolg is dat in rust de concentratie van Cl–-ionen
binnen de cel hoger is dan buiten de cel.
2. Na prikkeling gaan Cl–-kanalen aan de apicale kant van de
cel open. Cl–-ionen diffunderen passief (met de gradiënt
mee) het lumen in. De concentratie Cl–-ionen in het lumen
is dan hoger dan in de interstitiële vloeistof. Verder is er nu
in het lumen een overschot aan negatieve lading. Er ontstaat dus zowel een osmotisch drukverschil als een elektrisch
potentiaalverschil tussen het interstitium en het lumen.
3. De osmotische en elektrische potentiaalverschillen drijven
het transport van respectievelijk water en Na+-ionen uit het
interstitium naar het lumen.
In . öHVVS̓2.13 staat een schematisch overzicht van deze processen. In de volgende paragrafen volgt een gedetailleerde behandeling.
2.2.4
Moleculaire details van het ionen- en
watertransport
1. Cl–-transport vanuit de interstitiële vloeistof naar de cel.
In het basolaterale membraan van acinaire cellen bevinden
zich eiwitten die Na+-ionen uitwisselen tegen K+-ionen, de
zogenoemde Na+-/K+-exchangers. Deze eiwitten pompen
Na+-ionen de cel uit en K+-ionen de cel in. Dit is een actief,
ATP-gedreven, transport dat leidt tot de vorming van een
binnenwaarts gerichte gradiënt van Na+-ionen. Chloride
transportsystemen gebruiken deze gradiënt om Cl–-ionen
de cel in te transporteren.
Het belangrijkste transportsysteem voor Cl– is de Na+/
K+-cotransporter. Dit eiwit transporteert Na+-, K+- en 2 Cl–
-ionen de cel in, met als drijvende kracht de binnenwaarts
13
2.2̓t̓4QFFLTFMTFDSFUJF
cAMP
regulatoire
unit
1
r
ke
proteïne
kinase A
3
katalytische
unit
?
n
2
. Figuur 2.11
Secretie van eiwitten door de acinaire cel na adrenerge prikkeling.
. Figuur 2.12 Versmelting van een secretieblaasje met het plasmamembraan bij exocytose.
gerichte Na+-gradiënt. Eindresultaat is dat Cl– en K+ ophopen in de speekselkliercel.
Het resultaat van deze transportprocessen is dat de Cl–
-concentratie in een niet-secreterende cel vijf keer hoger is
dan in de omringende weefselvloeistof.
2. Cl–-transport uit de cel naar het lumen.
Parasympathische prikkeling van de acinaire cel resulteert
in het openzetten van Cl–-kanalen aan de luminale kant van
de cel. Cl–-ionen diffunderen met de concentratiegradiënt
mee door de Cl–-kanalen heen, het lumen in. Om te voorkomen dat er een netto-overschot aan positieve lading in de
cel ontstaat, gaan tegelijkertijd K+-kanalen aan de basolaterale (weefsel)kant van de cel open. Hierdoor stromen
K+-ionen naar buiten, naar de interstitiële weefselvloeistof.
Eindresultaat is dat Cl–- en K+-ionen de cel uitstromen en
de intracellulaire concentraties van Cl–- en K+-ionen dalen. Doordat Cl– en K+ in verschillende compartimenten
(respectievelijk lumen en interstitiële vloeistof) worden
afgegeven, ontstaat tussen deze gebieden een elektrisch
potentiaalverschil. Onder invloed van dit potentiaalverschil
stromen Na+-ionen vanuit de interstitiële vloeistof naar het
lumen.
Net als Cl– wordt ook HCO3– (bicarbonaat) de cel binnengepompt, en bij parasympathische prikkeling aan de luminale kant uitgescheiden. De details van dit proces zijn nog
niet bekend. HCO3–-secretie is ook een drijvende kracht
voor watersecretie.
2
14
Hoofdstuk 2 t̓7PSNJOHFOTFDSFUJFWBOTQFFLTFM
water
weefsel
2
2K+
3Na+
ATP
ADP
lumen
Na+
1
2
Na+
2 ClK+
water
ClNa+
ClK+
Ca2+
3
Na+
. Figuur 2.13 Vloeistoftransport door de acinaire cel na cholinerge prikkeling.
1 Actieve uitwisseling van Na+ tegen K+, wat leidt tot de vorming van een binnenwaarts gerichte gradiënt van Na+-ionen. Chloride transportsystemen
gebruiken deze gradiënt om Cl--ionen de cel in te transporteren.
2 Cel wordt hypertoon ten opzichte van de weefselvloeistof.
3 Cholinerge prikkeling leidt tot toename van de Ca2+-concentratie in het cytoplasma. Onder invloed van Ca2+ openen Cl--transportkanalen zich aan de
lumenzijde en K+-kanalen aan de basale zijde. Cl- en K+ stromen de cel uit (passieve diffusie). Onder invloed van het potentiaalverschil bewegen Na+-ionen
transcellulair naar het lumen. Dit wordt hypertoon ten opzichte van de weefselvloeistof. Onder invloed van de osmotische gradiënt beweegt water uit de
weefselvloeistof naar het lumen.
De concentratie van ionen in het lumen is nu hoger dan in
de cel en de weefselvloeistof.
3. Watertransport naar het lumen.
Door het verschil in ionenconcentratie tussen het lumen en
de weefselvloeistof ontstaat een osmotisch drukverschil tussen deze compartimenten. Onder invloed hiervan beweegt
water vanuit de weefselvloeistof langs en door de cellen
naar het lumen. Het eindproduct is primair speeksel, een
vloeistof waarvan de Na+-, K+- en Cl–-concentraties vergelijkbaar zijn met die van weefselvloeistof of plasma.
Cruciaal voor dit proces is dat watermoleculen de epitheliale barrière kunnen oversteken. Dit gebeurt via twee routes:
paracellulair, langs de cellen, en transcellulair, door de cel
heen. Het celmembraan bevat aan de basale en apicale zijde
van de cel specifieke waterdoorlatende eiwitten (aquaporines). Het transcellulaire watertransport wordt verzorgd
door de aquaporines.
getransporteerd (3). In eerste instantie worden de Ca2+ionen in het cytoplasma aangevuld uit de intracellulaire
opslagplaatsen zoals het endoplasmatisch reticulum (2).
Deze worden op hun beurt weer bijgevuld door Ca2+-influx
over het basolaterale membraan (1). Ca2+-ionen worden dus
over de cel getransporteerd, terwijl de Ca2+-concentratie
in het cytoplasma laag blijft. Op deze manier worden geen
Ca2+ afhankelijke signaalprocessen geactiveerd. De Ca2+concentratie in speeksel is vergelijkbaar met die in bloed.
De fosfaatconcentratie in speeksel is daarentegen vele
malen hoger dan die in bloed. Fosfaationen worden actief
in de cel getransporteerd tegen de concentratiegradiënt in
(4). Secretie van fosfaationen uit de cel gebeurt door passief
transport (5).
2.2.5
Intermezzo 2.2 Transport van calcium en fosfaat door
de acinaire cel
Calciumionen spelen niet alleen een sleutelrol als intracellulaire signaalstof bij de secretie van vloeistof, samen met
fosfaat zijn ze in speeksel van wezenlijk belang voor de
remineralisatie van het gebit. Hoewel tandmineraal slecht
oplosbaar in water is, zou het op den duur toch oplossen als
speeksel geen calcium- en fosfaationen zou bevatten. Behalve Na+-, K+- en Cl--ionen scheiden de speekselklieren ook
Ca2+- en fosfaationen uit (.̓öHVVS̓2.14). Ca2+-ionen worden
via een calciumtransporteiwit actief uit de cel in het lumen
Aquaporines: watertransporterende
eiwitten
Biologische membranen zijn slecht doorlaatbaar voor watermoleculen en hydrofiele verbindingen zoals ionen. Toch blijken van
een aantal cellen de membranen goed doorlaatbaar voor water.
Dit komt door de aanwezigheid van aquaporines, membraaneiwitten die specifiek water doorlaten. Aquaporines komen in tal
van organen voor, onder andere de nieren, het oog, en de longen.
Er bestaan minstens 10 isovormen, die vaak specifiek zijn voor een
bepaald celtype. In het apicale membraan van de acinaire speekselkliercellen zit aquaporine-5 (AQP5). AQP5 faciliteert vooral
het snelle watertransport dat optreedt wanneer de secretie door
2
15
2.3̓t̓7FSBOEFSJOHFOUJKEFOTEFQBTTBHFEPPSIFUBGWPFSLBOBBM
weefsel
lumen
. Tabel 2.2 Vergelijking van ionen- en eiwitsamenstelling van
plasma, acinaire secretievloeistof en mondvloeistof.
3
component
bloedplasma
acinaire
cellen
acinaire
secretievloeistof
mondvloeistof
Na+ (mM)
145
10
136
47 ± 35
K+
4
157
8
42 ± 13
1,2
5 × 10–4
0,6
2±1
120
36
112
23 ± 8
25
25
25–30
2-30
70
?
?
1-2
2
Ca2+
Ca2+
Ca2+
ATP
ADP
5
1
(mM)
Ca2+
Cl–
(mM)
(mM)
Pi
HCO3
– (mM)
eiwit (mg/ml)
Bron: naar Schneyer et al., Physiol. Rev. 1972;52:720.
ATP
ADP
4
+
Na
Pi
. Figuur 2.14 Voorgesteld mechanisme van
door de acinaire cel.
2.3.2
Ca2+-
en fosfaattransport
bijvoorbeeld een smaakprikkel wordt gestimuleerd. Wanneer het
AQP5-gen in muizen wordt uitgeschakeld, neemt de gestimuleerde speekselsecretie met 60% af. Dit suggereert dat watertransport
via AQP5 vooral optreedt wanneer de speekselsecretie wordt gestimuleerd. In rust is de AQP-onafhankelijke route blijkbaar snel
genoeg. Opvallend is verder dat de inbouw van aquaporines hoger
is bij jongeren dan bij ouderen en diabetespatiënten.
2.3
Veranderingen tijdens de passage door
het afvoerkanaal
2.3.1
Acinaire vloeistof (primair speeksel)
Bij een lage speekselsecretiesnelheid worden vooral Na+- en
Cl–-ionen zeer sterk geresorbeerd, de concentraties daarvan
dalen respectievelijk van ongeveer 140 naar 2 mM en van 110
naar 25 mM (. öHVVS̓2.15). HCO3–-ionen worden in absolute zin
wat minder geresorbeerd, de concentratie daalt van ongeveer 24
naar ongeveer 2 mM. De Ca2+- en fosfaatgehaltes blijven tamelijk constant. Als gevolg van al deze secundaire veranderingen
is mondvloeistof sterk hypotoon ten opzichte van bloedplasma
(. UBCFM̓2.2). Behalve ionen kunnen ook eiwitten worden gesecreteerd door de ductuscellen. In knaagdieren worden bijvoorbeeld de groeifactoren EGF en NGF gesecreteerd door de GCTcellen en kallikreïne door SD-cellen.
2.3.3
De vloeistof die door de acinaire cellen is uitgescheiden in het
lumen wordt primair speeksel genoemd. De ionensamenstelling
van primair speeksel lijkt sterk op die van plasma. Ze wordt
gekenmerkt door een hoge Na+- en Cl–-concentratie en een lage
K+-concentratie (. UBCFM̓ 2.2). Primair speeksel is vrijwel isotoon met plasma. Bij de passage door de afvoerkanalen treden
grote veranderingen op in de ionensamenstelling, doordat de
ductale cellen actief ionen opnemen. Omdat membranen van
ductale cellen vrijwel ondoorlaatbaar zijn voor water, kan niet
tegelijkertijd (osmotisch-gedreven) resorptie van water optreden. Door de resorptie van ionen in de afvoerkanalen is speeksel, zoals dat uiteindelijk in de mond komt, een hypotone vloeistof. Een ander gevolg is dat de ionensamenstelling van speeksel
varieert met de secretiesnelheid. Bij een lage secretiesnelheid
is de verblijftijd in de afvoerkanalen lang, zodat veel resorptie
optreedt. Bij een hoge secretiesnelheid is de verblijftijd in de
kanalen veel korter, zodat minder resorptie optreedt. De ionenconcentraties tussen in rust opgevangen speeksel en gestimuleerd opgevangen speeksel verschillen daarom aanzienlijk
(. öHVVS̓2.15).
Veranderingen in het afvoerkanaal
Secretiesnelheid en elektrolytconcentraties
. 'JHVVS̓2.16 toont het effect van de secretiesnelheid op de sa-
menstelling van parotisspeeksel. De concentraties van Na+- en
HCO3–-ionen nemen nagenoeg evenredig toe met de secretiesnelheid. De Cl–-concentratie daalt bij lage secretiesnelheden
en stijgt weer bij verdere toename van de secretiesnelheid. Als
gevolg hiervan variëren de concentraties van deze ionen meer
dan tienvoudig, afhankelijk van de mate van stimulatie. De K+-,
Ca2+-, Mg2+- en de fosfaatconcentratie dalen tot een laag niveau
en blijven op dat niveau, ook bij hoge secretiesnelheden.
. 'JHVVS̓ 2.17 laat zien dat de eiwitconcentratie in humaan
parotisspeeksel aanvankelijk met toenemende secretiesnelheid
sterk afneemt. Bij verdere toename in de secretiesnelheid blijft
deze nagenoeg constant. De output van eiwit, dit is de totale
hoeveelheid eiwit die per minuut wordt gesecreteerd, neemt dus
bij hogere secretiesnelheden recht evenredig toe met de secretiesnelheid. Ook de mucineconcentratie in submandibularisspeeksel neemt aanvankelijk af met de secretiesnelheid van 100 tot 40
μg/ml, en blijft daarna constant (. öHVVS̓2.18). Bij hogere secretiesnelheden neemt de output van mucine dus rechtevenredig
toe met de secretiesnelheid.
16
Hoofdstuk 2 t̓7PSNJOHFOTFDSFUJFWBOTQFFLTFM
lumen
Na+............145
K+..................4
Cl–.............100
HCO3–.........24
2
mM
Na+
60
Cl–
40
HCO3–
K+
20
P
Ca
Na+
0,5
1,0
secretiesnelheid (ml/min)
K+
Mg
1,5
Cl–
uitgang
. Figuur 2.16 Effect van secretiesnelheid op de ionensamenstelling van
parotisspeeksel (naar: Ferguson et al., Archs Oral Biol. 1973;18:1155-73).
HCO3–
Na+.................2
K+.................25
Cl– ................23
HCO3–...........1
μg eiwit/ml
(–)
. Figuur 2.15 Secretie en resorptie van enkele elektrolyten in een secretoire eenheid van de speekselklier. Tijdens het transport van het primaire
speeksel van de acinus naar de mondholte worden ionen onttrokken c.q.
uitgescheiden door de ductcellen.
2.3.4
Fysiologische betekenis van veranderingen
in de speekselsamenstelling
De HCO3–-concentratie, pH en het zuurneutraliserend vermogen (buffercapaciteit) van ongestimuleerd speeksel is relatief
laag. De pH van parotisspeeksel dat ongestimuleerd is opgevangen, kan zelfs een waarde van 6,0 hebben. In rust zijn de parotisklieren weinig actief en dragen ze in kwantitatieve zin weinig
bij aan het zuurneutraliserend vermogen van totaalspeeksel. Bovendien heeft parotisspeeksel dat in rust wordt gesecreteerd een
lage pH en lage buffercapaciteit.
De pH van gecombineerd opgevangen submandibularis- en
sublingualisspeeksel is minder afhankelijk van de secretiesnelheid dan die van parotisspeeksel. Dit komt mogelijk omdat de
afvoerkanalen van met name de gl. sublinguales korter zijn,
waardoor minder resorptie kan optreden. In rusttoestand draagt
HCO3– in totaalspeeksel voor ongeveer 50% bij aan de buffercapaciteit. In de slaap bestaat de mondvloeistof voornamelijk
uit submandibularisspeeksel. Doordat ook de gl. sublingualis
blijft secreteren is de mucineconcentratie in speeksel gedurende
de nacht hoog. De hoeveelheid vloeistof die de gl. sublingualis secreteert is weliswaar klein, maar deze heeft een zeer hoge
mucineconcentratie. Opmerkelijk is dat ondanks een zeer lage
secretiesnelheid van 0,01 ml/min, de pH van sublingualisspeeksel relatief hoog is, gemiddeld 7,3, variërend van pH 6,9 tot 7,4.
μg eiwit/min
(---)
1500
1200
1000
800
400
500
0,25
0,5
0,75
secretiesnelheid (ml/min)
1,0
. Figuur 2.17 Relatie tussen de secretiesnelheid en de eiwitconcentratie
(μg/ml) en gesecreteerde hoeveelheid eiwit per tijdseenheid (μg/min) van
humaan parotisspeeksel.
Bij hogere secretiesnelheid nemen de eiwit- en mucineconcentratie in speeksel af, doordat ze meer verdund worden.
In absolute zin neemt de output echter toe (. öHVVS̓ 2.17 en
. öHVVS̓2.18). Dit draagt bij aan de bescherming van orale weefsels tegen zuurinwerking en microbiële kolonisatie. Overdag in
rust zijn voornamelijk de gl. submandibularis en de gl. sublingualis actief. Het gecombineerde secreet is rijk aan mucinen, die
een rol spelen bij de lubricatie en bescherming van de harde en
zachte weefsels in de mond (zie 7 )̓Đ).
17
2.4̓t̓3FHVMBUJFWBOIFUTFDSFUJFQSPDFT
μg siaalzuur/ml
(–)
μg siaalzuur/min
(---)
50
100
75
25
50
intensiteit van de prikkel, kan de speekselafgifte bij gezonde personen variëren van 0 tot 6 ml per minuut.
Wanneer een speekselkliercel zodanig geprikkeld wordt dat
alle secretieblaasjes zijn afgegeven, duurt het 6 tot 24 uur voordat de voorraad weer volledig is aangevuld. Een belangrijk deel
van de afgifte van vloeistof en elektrolyten vindt paracellulair
plaats vanuit de interstitiële vloeistof. Zolang de waterhuishouding van het lichaam dit toelaat, kan de secretie van vloeistof
doorgaan. Is de waterhuishouding verstoord, bijvoorbeeld in
geval van hoge koorts en diarree, dan treden vaak ook klachten
van monddroogte op.
25
2.4.1
0,25
0,5
0,75
secretiesnelheid (ml/min)
1,0
. Figuur 2.18 Relatie tussen de secretiesnelheid en de siaalzuurconcentratie (μg/ml) en de gesecreteerde hoeveelheid siaalzuur per tijdseenheid
(μg/min) in humaan submandibularisspeeksel. Siaalzuur, dat eindstandig
gebonden is aan de koolhydraatketens van mucinen, is een maat voor de
mucineconcentratie (zie 7)̓Đ
2.4
Regulatie van het secretieproces
De afgifte van speeksel wordt door verschillende prikkels en
condities beïnvloed, bijvoorbeeld:
5 smaak- en reukprikkels. Zure, zoete, zoute, bittere en mentholbevattende voedingsstoffen prikkelen de speekselklieren tot afgifte van speeksel.
5 mechanische prikkels. Bewegingen in het orofaciale gebied,
bijvoorbeeld tijdens het spreken of het kauwen op hard
voedsel of kauwgom, werken stimulerend op de secretie
van speeksel.
5 pijn- of drukprikkels. Pijnsensatie in de mond, bijvoorbeeld
bij tandvleesontsteking, een tandheelkundige behandeling
of druk door een slecht passende prothese stimuleren secretie van speeksel.
5 hormonale condities. Veranderingen in hormoonspiegels
kunnen de speekselsecretie beïnvloeden. Zo kan er in de
overgang een verlaging van de speekselsecretie optreden.
5 psychische factoren. Stress kan de speekselsecretie remmen.
Een bekend voorbeeld is de droge mond, waardoor sprekers in het openbaar of studenten tijdens een mondeling
examen nogal eens worden geplaagd. Opwinding en woede
werken juist stimulerend (schuimbekken).
5 farmacologische prikkels. Geneesmiddelen die inwerken op
het autonome zenuwstelsel, zowel de sympathische (adrenerge) als de parasympathische divisie (cholinerge), hebben
bijwerkingen op de speekselsecretie (zie 7 )̓Ċđ).
Doordat we voortdurend blootstaan aan prikkels van verschillende aard, kunnen schommelingen optreden in de secretiesnelheid van speeksel. Afhankelijk van de persoon en van de
Neuronale regulatie van de
speekselsecretie
Speekselsecretie staat onder controle van het autonome zenuwstelsel. Dit is het deel van het perifere zenuwstelsel dat een groot
aantal onbewust optredende lichaamsprocessen regelt zoals
ademhaling, spijsvertering, vernauwen en verwijden van bloedvaten en ook de secretie van speeksel. Het autonome zenuwstelsel kan worden onderverdeeld in twee takken: het sympathische
en parasympathische zenuwstelsel. Het sympathische zenuwstelsel is geassocieerd met processen die activiteit bevorderen,
zoals het stimuleren van de hartslag, verhogen van de bloeddruk
etc. Het parasympathische zenuwstelsel is geassocieerd met activiteiten die herstel stimuleren, zoals spijsvertering, vorming
van urine, verwijding van bloedvaten etc. Onder normale omstandigheden werken het sympathische en parasympathische
zenuwstelsel samen bij de regulatie van deze lichaamsprocessen.
In extreme stresssituaties, wanneer direct lichamelijke actie is
vereist (fight-or-flight), domineert het sympathische systeem en
is het parasympathische systeem geremd. In volkomen ontspannen toestand domineert het parasympathische systeem en is het
sympathische systeem geremd.
2.4.2
Anatomische lokalisatie van sympathische
en parasympathische centra
Op anatomisch verschillende plaatsen in het ruggenmerg zijn
speekselcentra aanwezig, de zogenoemde nuclei salivatori. Deze
zetten via efferente (afvoerende) zenuwbanen de speekselklieren aan tot secretie. Het parasympathische speekselcentrum is
gelokaliseerd in het verlengde ruggenmerg en kan worden onderverdeeld in de nucleus superior, de nucleus inferior, en een
tussenliggende zone. Vanuit de nucleus superior lopen zenuwbanen naar de gl. submandibulares en de gl. sublinguales, vanuit
de nucleus inferior lopen zenuwbanen naar de gl. parotis. Vanuit
de tussenliggende zone lopen zenuwbanen naar zowel de gl. submandibulares als de gl. parotis (. öHVVS̓2.19).
De sympathische speekselcentra zijn gelegen in het bovenste
gedeelte van het ruggenmerg, hun exacte positie is niet bekend.
De speekselkernen in de hersenstam en het bovenste gedeelte
van het ruggenmerg zijn betrokken bij reflexmatige speekselsecretie, die optreedt bij kauw- en smaakstimuli.
2
18
Hoofdstuk 2 t̓7PSNJOHFOTFDSFUJFWBOTQFFLTFM
afferent
efferent
mentale prikkel
gl. parotis
2
gl. submandibularis
VII
visuele prikkel
reukprikkel
smaakprikkel
gl. sublingualis
VII
IX
IX
dorsale
achterhoorn
ganglion submandibulare
oorganglion
ganglion cervicale
. Figuur 2.19 Neuronale controle van de speekselsecretie. Smaak- en kauwstimuli activeren speekselkernen in het ruggenmerg en het verlengde ruggenmerg. Vanuit het ruggenmerg lopen efferente sympathische zenuwbanen (via het ganglion cervicale) naar de gl. submandibulares, gl. sublinguales en
gl. parotis. Vanuit het verlengde ruggenmerg lopen efferente parasympathische zenuwbanen via het ganglion submandibulare naar de gl. submandibulares en gl. sublinguales. Via het oorganglion lopen efferente parasympathische zenuwbanen naar de gl. parotis.
Bron: naar Smith P (7̓XXXTIBODPDLTMUEDPVLXSJHMFZXSJHMFZ@PIQQEG In de mondholte zijn mechanosensoren, smaakreceptoren
en pijnreceptoren aanwezig, die via afferente zenuwbanen communiceren met de parasympathische en sympathische speekselkernen. Wanneer bijvoorbeeld een smaakreceptor geprikkeld
wordt door zuur, stuurt deze via zijn afferente zenuwbaan een
signaal in de vorm van een actiepotentiaal naar de speekselcentra. Deze reageren hierop door via hun efferente zenuwbanen
een signaal te sturen naar de speekselklieren, dat deze aanzet tot
secretie. De activiteit van speekselklieren wordt door beide takken van het autonome zenuwstelsel aangestuurd. Als vuistregel
kan men hanteren dat secretie van vloeistof en daarin opgeloste
ionen vooral wordt geregeld door parasympathische zenuwbanen, terwijl de secretie van eiwit wordt geregeld door sympathische zenuwbanen (. UBCFM̓2.3). Enige nuancering kan hierbij
worden gemaakt: er zijn aanwijzingen dat de secretie van mucine door de gl. sublinguales vrijwel uitsluitend parasympathisch
wordt gereguleerd. Aan de andere kant stimuleert sympathische
prikkeling ook de secretie van vloeistof enigszins. Terwijl elders
in het lichaam sympathische en parasympathische prikkeling
vaak antagonistisch werken (bijv. het verkleinen of vergroten
van de pupil), werken ze bij de secretie van speeksel samen. Behalve langs deze zuiver reflexmatige weg kan speekselsecretie
beïnvloed worden door activiteit van de hogere hersencentra.
Vanuit deze hersencentra, waarin onder andere zintuiglijke indrukken worden geïnterpreteerd, lopen ook zenuwbanen naar
de speekselcentra. Processen in hogere hersencentra kunnen de
activiteit van speekselcentra remmen of stimuleren, en zo indirect de speekselsecretie beïnvloeden. Een voorbeeld van een
remmend effect dat door hogere hersencentra wordt geproduceerd, is de monddroogte die optreedt bij stress, bijvoorbeeld
tijdens spreken in het openbaar of bij hevige schrik, bijvoorbeeld
bij een auto-ongeluk. In deze stressvolle omstandigheden sturen de hersencentra remmende prikkels naar de speekselcentra,
zodat deze niet langer de speekselklieren aanzetten tot secretie.
Door stress veroorzaakte monddroogte is dus geen gevolg van
. Tabel 2.3 Regulatie van de speekselsecretie door
neurotransmitters.
neurotransmitter
receptor
second
messenger
celtype
secretiefunctie
noradrenaline
β-adrenerg
cAMP
acinair
eiwit,
weinig
vloeistof
acetylcholine
muscarinecholinerg
Ca2+
acinair
vloeistof en
ionen, weinig eiwit
een toename in sympathische prikkeling van de speekselklier
zelf, want deze wordt niet geïnnerveerd door zenuwbanen die
remmende signalen afgeven.
2.4.3
Signaaloverdracht tussen zenuwcellen en
speekselkliercellen
Signaaloverdracht binnen een zenuwvezel gebeurt door middel
van actiepotentialen die zich voortplanten over het membraan.
Omdat een zenuwcel geen direct contact maakt met zijn doelcel,
is directe elektrische signaaloverdracht van zenuw naar speekselklier niet mogelijk. Het signaal wordt van zenuw naar acinaire
kliercel doorgegeven door middel van chemische signaalstoffen
(neurotransmitters). Deze worden door de zenuwcel uitgescheiden in de synaptische spleet, zodra de actiepotentiaal het eind
van de zenuwvezel bereikt. De neurotransmitters binden aan
specifieke membraaneiwitten (receptoren) op het membraan
van de acinaire cel. Binding van een neurotransmitter aan zijn
receptor brengt in de cel een keten van processen op gang, die
uiteindelijk leidt tot de secretie van water en ionen of eiwitten.
2
19
2.5̓t̓$PODMVEFSFOEFPQNFSLJOHFO
2.4.4
Cellulaire processen na sympathische
signaaloverdracht
ACh
Ca2+
Sympathische zenuwbanen die de speekselklieren aansturen,
scheiden als signaalstof vooral noradrenaline (norepinefrine)
uit. Ze worden daarom aangeduid met adrenerge zenuwbanen.
Er zijn verschillende typen receptoren die noradrenaline binden,
afhankelijk van celtype en weefsel. Op de speekselkliercellen van
de mens zitten vooral β-adrenerge receptoren, en in veel geringer aantal, α-adrenerge receptoren. We bespreken hier globaal
de signaaltransductie nadat β-receptoren op de speekselkliercel
zijn geactiveerd.
1. Door binding van noradrenaline aan de β-adrenerge receptor wordt het membraangebonden enzym adenylcyclase
geactiveerd. Dit enzym zet adenosinetrifosfaat (ATP) om in
cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP).
2. cAMP is de intracellulaire boodschapper (second messenger) die op zijn beurt een serie fosforylerende enzymen
(fosfokinases) activeert.
3. Een van deze fosfokinases koppelt een fosfaatgroep aan
eiwitten die deel uitmaken van de microfilamenten. De
microfilamenten worden hierdoor actief en transporteren
vervolgens secretieblaasjes naar het luminale plasmamembraan. Een klein eiwit van het secretiegranulemembraan
(VAMP8) maakt contact met een plasmamembraaneiwit
(syntaxin-4), waarna de secretiegranule versmelt met het
plasmamembraan en de inhoud vrijkomt in het lumen.
Sympathische stimulatie heeft het meeste effect op de secretie van eiwitten uit de acini. De inhoud wordt hierbij uitgescheiden in het lumen.
De transductie van de β-adrenerge prikkel in intracellulaire processen is schematisch weergegeven in . öHVVS̓2.20. β-adrenerge
prikkeling resulteert in de secretie van kleine volumes eiwitrijk
speeksel vanuit de acinaire cellen.
2.4.5
Cellulaire processen na parasympathische
prikkeling
Parasympathische zenuwbanen die de speekselklieren aansturen, scheiden acetylcholine uit als signaalstof. Ze worden daarom ook wel aangeduid met cholinerge zenuwbanen. Er bestaan
verschillende typen receptoren voor acetylcholine (ook wel aangeduid met muscarinereceptoren of M-type receptoren). In de
gl. parotis bevinden zich vooral cholinerge receptoren van het
M3-type, terwijl in de gl. sublingualis en de gl. submandibularis
M1- en M3-receptortypen voorkomen. Stimulatie van deze receptoren leidt uiteindelijk tot het opengaan van ionenkanalen in
het celmembraan (zie . öHVVS̓2.11). In proefdieren is aangetoond
dat cholinerge prikkeling ook de inbouw stimuleert van aquaporine in het apicale membraan. Het openen van ionenkanalen en
de inbouw van aquaporine zijn beide belangrijk voor het transport van water door de speekselkliercel. Wanneer acetylcholine
bindt aan haar receptor op de speekselkliercel treden in de kliercel de volgende processen op (. öHVVS̓2.21).
water
eiwit
cAMP
NA
. Figuur 2.20 Intracellulaire signaalroutes bij cholinerge (ACh) en adrenerge (NA) stimulatie van een acinaire cel.
1. Binding van acetylcholine aan haar receptor op het membraan van de speekselkliercel activeert signaalroutes in de
cel. Uiteindelijk leidt dit tot de vorming van de second messenger 1,4,5 inositoltrifosfaat (IP3).
2. IP3 verhoogt de calciumconcentratie in het cytoplasma op
twee manieren: (i) het maakt Ca2+-ionen vrij uit intracellulaire opslagplaatsen, zoals het endoplasmatisch reticulum
en mitochondriën, en (ii) het activeert calciumtransporteiwitten in het plasmamembraan, die actief calcium de
cel binnenpompen. Gevolg is dat de calciumconcentratie
in het cytoplasma binnen vijf seconden tot het viervoudige
stijgt.
3. Onder invloed van de verhoogde concentratie van Ca2+ in
het cytoplasma gaan Cl–-kanalen in het apicale membraan
en K+-kanalen in het basolaterale membraan open. Chloride-ionen en kaliumionen stromen de cel uit, respectievelijk
naar het lumen en de weefselvloeistof. Onder invloed van
het osmotisch drukverschil stroomt water naar het lumen
(zie 7 QBS̓ċċČ).
4. Calcium stimuleert tevens de versmelting van aquaporinebevattende blaasjes in het apicale membraan. Gevolg is een
toename van aquaporines in het apicale membraan.
2.5
Concluderende opmerkingen
5 Speeksel wordt geproduceerd door verschillende speekselklieren. Daarnaast bevat mondvloeistof een kleine hoeveelheid serumeiwitten, die via de creviculaire vloeistof in de
mondvloeistof terechtkomen.
5 De grootste bijdragen aan speeksel leveren de oorspeekselklieren (gl. parotis), de onderkaakspeekselklieren
(gl. submandibulares) en de speekselklieren onder de tong
(gl. sublinguales).
5 Anorganische bestanddelen variëren sterk, afhankelijk van
stimulatie; vooral Na+, K+, Cl– en HCO3–. Minder sterk
variëren Ca2+, Mg2+ en fosfaat.
5 De ionensamenstelling van primair speeksel lijkt op die van
bloedplasma: door resorptie in het afvoerkanaal worden
Na+- en HCO3–-ionen geresorbeerd en K+-ionen gesecreteerd. Gevolg van deze resorptieprocessen is dat de mondvloeistof hypotoon is ten opzichte van serum.
20
Hoofdstuk 2 t̓7PSNJOHFOTFDSFUJFWBOTQFFLTFM
acetylcholine
Ca2+
2
calciumkanaal
R
Gp
PLC
G-eiwit
Ca2+
Ca2+
lek
IRC
p
pom
(1,4,5)IP3
cytoplasma
Ca2+
. Figuur 2.21 Cholinerge stimulering resulteert in activering van fosfolipase C (PLC), waarbij de second messenger IP3 wordt gevormd. Dit leidt tot een
verhoging van de intracellulaire Ca2+.
O
5 Speekselsecretie is een neuronaal gereguleerd proces. Secretie van eiwit door acinaire cellen wordt gestimuleerd door
adrenerge stimuli. Cholinerge stimuli zetten cellen aan tot
secretie van water en ionen.
O
O
R’
Intermezzo 2.3 Moleculaire details van cholinerge
signaaltransductie
Het cytoplasmatische deel van de cholinerge receptor is
geassocieerd met een G-eiwit dat als een moleculaire schakelaar functioneert. Wanneer de receptor onbezet is, staat
het G-eiwit in de ‘uit’-stand. Wanneer de receptor bezet is
door acetylcholine, verandert het G-eiwit van vorm, bindt
GTP (guanosinetrifosfaat) en wordt actief (‘aan’-stand).
Geactiveerde G-eiwitten zetten een cascade van processen in gang die begint met het activeren van het enzym
fosfolipase C (PLC). PLC breekt het membraanfosfolipide
fosfatidylinositol (PI) af tot diacylglycerol (DAG) en 1,4,5, inositoltrifosfaat (IP3) (.̓öHVVS̓2.22). DAG en IP3 zijn de second
messengers. IP3 stimuleert ook via een aantal andere second
messengers, waaronder stikstofmonoxide (NO) en cyclisch
guanosinemonofosfaat (cGMP), en de inbouw van waterkanalen (aquaporines) aan de luminale kant van de cel. De
volgende processen vinden plaats:
5 IP3 activeert proteïnekinase G (PKG);
5 PKG activeert nitric oxide synthetase (NO-synthetase);
5 NO-synthetase zet arginine om in citrulline en NO;
5 NO activeert onder andere guanylaatcyclase;
C
R
C
C
O
OH
C
C
OH
O
P
O
OH
OH
OH
OH
O
inositol-1-fosfaat
PI = fosfatidylinositol
. Figuur 2.22 Structuur van fosfatidylinositol (PI). Aan het C-1- en C-2atoom van glycerol is een vetzuur (acylgroep) gekoppeld, aan het C-3atoom is inositol-1-fosfaat gekoppeld. R = acylgroep.
5 Guanylaatcyclase zet GTP om in cyclisch GMP;
5 cGMP stimuleert transportsystemen die Ca2+-ionen de
cel inpompen.
Onder invloed van Ca2+ versmelten AQP5-bevattende blaasjes met het apicale plasmamembraan waardoor AQP5 ingebouwd wordt.
21
Literatuur
Literatuur
Amano O, Mizobe K, Bando Y, Sakiyama K. Anatomy and histology of rodent
and human major salivary glands -Overview of the Japan Salivary
Gland Society-Sponsored Workshop. Acta Histochem Cytochem.
2012;45:241–50.
Ambudkar IS. Polarization of calcium signalling and fluid secretion in salivary gland cells. Curr Med Chem. 2012;19:5774–81.
Bradley PJ, Guntinas-Lichius O. Salivary gland disorders and diseases: diagnosis and management. Stuttgart: Thieme. 2011:19–26.
Burgoyne RD, Morgan A. Secretory granule exocytosis. Physiol Rev.
2003;83:581–632.
Carpenter GH. The secretion, components, and properties of saliva. Ann Rev
Food Sci Technol. 2013;4:267–76.
Culp DJ, Guivey RG, Bowen WH, Fallon MA, Pearson SK, Faustoferri R. A
mouse caries model and evaluation of Aqp5-/-knockout mice. Caries
Res. 2005;39:448–54.
Dennett MR, Hand AR, Flagella M, Shull GE, Melvin JE. Severe impairment of
salivation in Na+/K+/2Cl- cotransporter (NKCC-1)-deficient mice. J Biol
Chem. 2000;275:26720–6.
Homann V, Rosin-Steiner S, Stratmann T, Arnold WH, Gaengler P, Kinnen RK.
Sodium-phosphate cotransporter in human salivary glands: Molecular
evidence for the involvement of NPT2b in acinar phosphate secretion
and ductal phosphate reabsorption. Archs Oral Biol. 2005;50:759–68.
Huang AY, Castle AM, Hinton BT, Castle JD. Resting (basal) secretion of
proteins is provided by the minor regulated and constitutive-like pathways and not granule exocytosis in parotid acinar cells. J Biol Chem.
2001;276:22296–306.
Ishikawa Y, Iida H, Ishida H. The muscarinic acetylcholine receptor-stimulated increase in aquaporine-5 levels in the apical plasma membrane in
rat parotid acinar cells is coupled with activation of nitric oxide/cGMP
signal transduction. Mol Pharmacol. 2002;61:1423–34.
Ishikawa Y, Cho G, Yuan Z, Inoue N, Nakae Y. Aquaporin-5 water channel in lipid rafts of rat parotid glands. Biochim Biophys Acta.
2006;1758:1053–60.
Luo W, Latchney LR, Culp DJ. G protein coupling to M1 and M3 muscarinic receptors in sublingual glands. Am J Physiol Cell Physiol.
2001;280:C884–C896.
McManaman JL, Reyland ME, EC Thrower. Secretion and fluid transport
mechanisms in the mammary gland: comparisons with the exocrine
pancreas and the salivary gland 2006. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2006;11:249–68.
Matsuo R, Garrett JR, Proctor GB, Carpenter GH. Reflex secretion of proteins
into submandibular saliva in conscious rats, before and after preganglionic sympathectomy. J Physiol. 2002;527:175–84.
Melvin JE, Arreola J, Nehrke K, Begenisich T. Ca2+-activated Cl- currents in
salivary and lacrimal glands. Curr Topics Membr. 2002;53:209–30.
Nieuw Amerongen A van. Speeksel: eigenschappen en functies. Analyse
2005;8:238–43.
Park K, Evans RL, Watson GE, Nehrke K, Richardson L, Bell SM, et al. Defective fluid secretion and NaCl absorption in the parotid glands of Na+/
H+ exchanger-deficient mice. J Biol Chem. 2001;276:27042–50.
Roussa E. H+ and HCO3– transporters in human salivary ducts. An immunohistochemical study. Histochem J. 2001;33:337–44.
Sugiya H, Mitsui Y, Michikawa H, Fujita-Yoshigaki J, Hara-Yokoyama M,
Hashimoto S, et al. Ca2+-regulated nitric oxide generation in rabbit
parotid acinar cells. Cell Calcium. 2001;30:107–16.
Wang C-C, Shi H, Guo K, Ng CP, Li J, Gan BQ, et al. VAMP8/Endobrevin as
a general vesicular SNARE for regulated exocytosis of the exocrine
system. Mol Biol Cell. 2007;18:1056–63.
Yamashina S, Tamaki H, Katsumata O. Fine structure of the exocrine cells of
rat sublingual gland revealed by rapid freezing and freezing substitution method. Eur J Morphol. 2002;38:213–8.
2