シトルリン化フィブリノーゲンにおける 関節リウマチの自己抗原部位の同定 1 1 1,2 1 3 3 ○菅野栄美 ，鈴木亜香里 ，山田亮 ，大竹（山中）美弥子 ，瀧澤泰伸 ，沢田哲治 ，山本一彦 1 2 理研・遺伝子多型研究センター・関節リウマチ関連遺伝子研究チーム 3 京大・医・ゲノム医学研究センター 東大院・医・アレルギー ・リウマチ内科 1, 3 Peptiydylarginine deiminases（PADIs）と関節リウマチ（RA） SKQFTSSTSY NRGDSTFESK SYKMADEAGS arginine citrulline NH2 NH2 C= NH2 + PADIs シトルリン化されるタンパク C= O NH NH CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 ・フィラグリン ・ケラチン ・ヒストン ・ビメンチン ・フィブリノーゲン/フィブリン CH2 + HCNH3 COO － HCNH+ 3 － COO RA患者において、シトルリン化されたタンパクは、抗シトルリン 化ペプチド抗体に対する自己抗原となる可能性が考えられる。 Fibrinogen Aαchain中の合成ペプチド 1 ADSGEGDFLA EGGGVRGPRV VERHQSACKD SDWPFCSDED WNYKCPSGCR MKGLIDEVNQ DFTNRINKLK NSLFEYQKNN α‐16 81 α‐23 KDSHSLTTNI MEILRGDFSS ANNRDNTYNR VSEDLRSRIE VLKRKVIEKV QHIQLLQKNV RAQLVDMKRL EVDIDIKIRS 161 CRGSCSRALA REVDLKDYED QQKQLEQVIA 241 ELERPGGNEI TRGGSTSYGT GSETESPRNP SSAGSWNSGS SGPGSTGNRN PGSSGTGGTA TWKPGSSGPG STGSWNSGSS α‐252 321 KDLLPSRDRQ HLPLIKMKPV PDLVPGNFKS QLQKVPPEWK ALTDMPQMRM α‐289 GTGSTGNQNP GSPRPGSTGT WNPGSSERGS AGHWTSESSV SGSTGQWHSE SGSFRPDSPG SGNARPNNPD WGTFEEVSGN α‐348 401 VSPGTRREYH TEKLVTSKGD KELRTGKEKV TSGSTTTTRR SCSKTVTKTV IGPDGHKEVT KEVVTSEDGS DCPEAMDLGT α‐406,407 481 LSGIGTLDGF RHRHPDEAAF FDTASTGKTF PGFFSPMLGE FVSETESRGS ESGIFTNTKE SSSHHPGIAE FPSRGKSSSY α‐491 561 α‐528 SKQFTSSTSY NRGDSTFESK SYKMADEAGS EADHEGTHST KRGHAKSRPV RGIHTSPLGK PSLSP α‐572 Native FibrinogenとCitrullinated fibrinogenの抗体価 (A) Native fibrinogen (B) Citrullinated fibrinogen p=0.01 p=0.006 6 9 8 7 relative units relative units 5 4 3 2 1 6 5 4 3 2 1 0 -1 0 -2 RA Non-RA normal RA Non-RA normal Sensitivity: 65% Specificity: 97% RA(117人）、Non-RA（37人）、Normal（46人） Native fibrinogen peptideとCitrullinated fibrinogen peptideの抗体価 α-１６ EGGGVRGP (A) Native fibrinogen peptide (B) Citrullinated fibrinogen peptide p=0.00000147 9 4 8 3 7 2 relative units relative units 6 5 4 3 2 1 0 -1 -2 1 0 -3 RA normal RA normal Sensitivity: 77% Specificity: 100% Citrullinated Fibrinogen PeptideのELISA結果 Citrullinated fibrinogen peptide RA mean ± SD normal mean ± SD α－16 α－23 1.527±1.078 * 0.655±0.704 * -0.639±0.811 -1.429±1.016 α－252 α－289 1.211±2.008 0.875±1.142 * -1.914±2.445 -0.268±1.019 α－348 α－406,407 α－491 2.825±2.682 * 0.419±0.630 * 0.563±3.367 * -0.954±1.975 -0.395±0.631 -0.995±4.166 α－528 α－572 1.442±0.988 * 1.150±3.684 * -0.349±1.367 -1.109±7.127 Fibrinogen Aα * 結論 フィブリノーゲンとシトルリン化フィブリノーゲンを用いて ELISAを行った結果、RA患者ではシトルリン化フィブリ ノーゲン抗体価の上昇が確認された。 フィブリノーゲンのシトルリン化部位の合成ペプチドを 用いてELISAを行った結果、ＲＡ患者では７ヶ所におい て、シトルリン化フィブリノーゲン抗体価の上昇が確認 された。 フィブリノーゲンのシトルリン化部位は、RA患者におい て抗シトルリン化ペプチド抗体に対する自己抗原となる 可能性が考えられる。
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