EWTOPIA75 Ezetimibe Lipid LoWering Trial On PreventIon of Atherosclerosis in 75 or Older 高LDLコレステロール血症を有するハイリスク高齢患者 （75歳以上）に対するエゼチミブの脳心血管イベント発症 抑制効果に関する多施設共同無作為化比較試験 ＜主催＞ 日本老年医学会 財団法人パブリックヘルスリサーチセンター （生活習慣病臨床研究支援事業） ＜協力＞ 日本動脈硬化学会 1 選択基準 選択基準 75歳以上（登録時の年齢） 外来通院可能 高LDLコレステロール血症患者 （血清LDLコレステロール≧140mg/dL） 男女は問わない 7つのうちの少なくとも １つを満たす 1. 糖尿病を有する患者 2. 高血圧を有する患者 3. 低HDL-C血症を有する患者 4. 高TG血症を有する患者 5. 喫煙 6. 脳梗塞の既往を有する患者 （発症時に有症候性、画像で確認） 7. 末梢動脈疾患を有する患者 ・空腹時採血 ・脂質異常症治療薬は、 4週間以上服用していない 状況で検査 ・スタチン ・フィブラート ・プロブコール（8週） ・ニコチン酸 ・陰イオン交換樹脂（レジン） ・エゼチミブ（ゼチーア） ・Friedewaldの式 LDL-c=TC-（HDLc+TG/5） ・TG400mg/dL以上は除外。 2 除外基準 ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ TGが400mg/dL以上 心筋梗塞の既往 冠血行再建術（PCI、CABG）の治療歴 治療が必要な狭心症（狭心症確定診断） 脳卒中発症後6ヵ月未満 重篤な腎障害 （血清クレアチニン値3.0mg/dL以上） 重篤な肝障害 悪性腫瘍（悪性腫瘍既往5年未満） 認知症 家族性高コレステロール血症 心房細動（発作性心房細動については登録前1年以内に症状があった場合） エゼチミブに対する過敏性 他の治験に参加中 その他、本研究に不適当と担当医が判断した患者 （甲状腺機能低下症治療中、ネフローゼ症候群 など） 3 試験デザイン ・75歳以上（登録時の年齢） ・外来通院可能 ・高LDLコレステロール血症患者 （血清LDLコレステロール≧140mg/dL） ・男女は問はない 割付調整因子 （最小化法） 1. 施設 2. 年齢 3. 男／女 4. LDL-Cレベル 多施設共同、前向き、ランダム化 オープン、評価者盲検、試験 PROBE 食事指導は、動脈硬化性疾患予防ガ イド ラ イ ン 2007 （ 日本動脈硬化学会 ） Step1に準じる ランダム化 【非投薬群】 【投薬群】 食事指導 食事指導 ＋ エゼチミブ10mg/日 最長7年追跡 原則として、高LDL コ レ ス テ ロ ー ル 血 症に対する治療法の変更はおこなわ ない。治療上やむをえないと担当医が 判断した場合、エゼチミブ以外の脂質 異 常症治療薬の追加投与をお こな う ことは認める。 他の併存疾患に対する治療は、 十分におこなう。 主要評価項目 副次評価項目 4 試験期間、予定症例数 登録期間：2009年1月より2012年12月まで 追跡調査終了時：最終登録症例の試験開始から3年後 （2015年12月終了） 追跡期間：2009年1月より追跡調査終了時まで （最短3年間、最長7年間） 【目標症例数】 6000例 参加予定施設 700施設 投薬群：食事指導＋エゼチミブ10mg/日 非投薬群：食事指導 3000例 3000例 【設定の根拠】 登録期間：2年、追跡期間：3年（試験期間は合計5年） ハザード比：0.75（相対リスク減少25%） 非投薬群での主要エンドポイント発症率：3%/年 追跡打ち切り率：全体で20% Alpha：0.05（両側） 検出率：90% 5 調査項目・時期 1年目、2年目、3年目、4年目、５年目、６年目、７年目 随時 ●必須： 血清総コレステロール、HDLコレステロール、 トリグリセリド、ALT、AST、γ-GTP、クレアチニン、CPK、 空腹時血糖、LDLコレステロール（計算）、 non-HDLコレステロール（計算） ●必須： 白血球数、赤血球数、ヘモグロビン、血小板数、 血清アルブミン、BUN、尿酸、尿蛋白（定性） 6 主要評価項目 主要評価項目 複合脳心血管イベント 心突然死 致死性心筋梗塞 非致死性心筋梗塞 冠血行再建術(PCIまたはCABG) 致死性脳卒中（脳梗塞+脳出血） 非致死性脳卒中（脳梗塞+脳出血） 7 副次評価項目 副次評価項目-1 複合心イベント（心突然死、または、致死性心筋梗塞、 または、非致死性心筋梗塞） 心突然死 全心筋梗塞 致死性心筋梗塞 非致死性心筋梗塞 冠血行再建術(PCIまたはCABG) 全脳卒中（脳梗塞＋脳出血） 致死性脳卒中 非致死性脳卒中 全脳梗塞 致死性脳梗塞 非致死性脳梗塞 TIA 全脳出血 致死性脳出血 非致死性脳出血 頸動脈血行再建術(CASまたはCEA) 末梢動脈血行再建術(PPIまたはバイパス術) 大動脈解離 大動脈瘤破裂 大動脈瘤手術 8 副次評価項目 副次評価項目-2 全死亡 脳心血管死（心突然死、または、致死性心筋梗塞、 または、致死性脳卒中） 非脳心血管死 悪性腫瘍死 全入院（入院日数も調査） 脳心血管疾患による入院（原因を調査） 非脳心血管疾患による入院（原因を調査） 新規の悪性腫瘍診断 大腿骨頸部骨折 認知症の診断 ADL（老研式活動能力指標） 認知機能、うつ状態(MMSE、GDS15)（一部の施設） 施設入所 経済効果（入院病名、日数を使用） 9 老年病専門医更新単位の認定 日本老年医学会のポイントが付与されます 1症例＝1ポイント （追跡調査完了時にさらに1ポイント） ※詳細は学会事務局、学会ホームページにて ご確認ください。 10 11 サブスタディ EWTOPIA75-Kyushu 目的：コレステロール吸収と合成マーカー、 炎症マーカー、酸化脂質などを測定し、エ ゼチミブ投与との関連及び脳心血管イベン ト発症抑制効果との関連を明らかにする 対象： EWTOPIA75の対象患者のうち本サ ブスタディに同意を得られた患者 国際医療福祉大学大学院 福岡治験管理室 EWTOPIA75-Kyushu試験事務局 TEL：092-711-1126 FAX：092-739-4343 E-mail：[email protected] EWTOPIA75-Kyushu 測定項目及びスケジュール（全て集中測定、ＳＲＬ他） 1）測定項目 ①コレステロール吸収・合成マーカー：シトステロール、カ ンペステロール、コレスタノール、ラソステロール ②炎症マーカー：高感度CRP、総ビリルビン ③リポ蛋白：LDL-C（直接法）、TC, HDL-C, TG、RLPコレ ステロール、Small dense LDL、酸化リン脂質、 酸化コレステロール, アポＡ－1, アポB ④心機能： NT-proBNP ⑤安全性：ALT (GPT), AST (GOT), 血清クレアチニン, CPK ⑥糖代謝：IRI (沖縄のみ） 2）採血時期 治療開始前と6ヶ月後の2回 国際医療福祉大学大学院 福岡治験管理室 EWTOPIA75-Kyushu試験事務局 TEL：092-711-1126 FAX：092-739-4343 E-mail：[email protected] EWTOPIA75-Kyushu 3. 評価項目 ● エゼチミブ投与との関連 ● 脳心血管イベント発症予防効果との関連 国際医療福祉大学大学院 福岡治験管理室 EWTOPIA75-Kyushu試験事務局 TEL：092-711-1126 FAX：092-739-4343 E-mail：[email protected] EWTOPIA75-Kyushu 4. 症例数 1000例 （500エゼチミブ、500エゼチミブ無投与） 5. IRB：国際医療福祉大学 6. データ解析担当 古野 純典 教授 九州大学大学院医学研究院 予防医学分野 国際医療福祉大学大学院 福岡治験管理室 EWTOPIA75-Kyushu試験事務局 TEL：092-711-1126 FAX：092-739-4343 E-mail：[email protected]
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