PSICOFARMACOLOGÍA: PASADO, PRESENTE Y FUTURO Julio Moizeszowicz Prof. Adjunto Salud Mental. UBA. www.juliomoizeszowicz.com.ar http://es.wikipedia.org/wiki/Julio_Moizeszowicz …Quizás el futuro nos enseñe a influir en forma directa, por medio de sustancias químicas específicas, sobre los volúmenes de energía y sus distribuciones dentro del aparato anímico… (1890) Eric Kandel Premio Nobel de Medicina 2000 … la percepción inconsciente del temor activa el núcleo basolateral de la amígdala en proporción directa a la ansiedad del sujeto… podría ser un indicio de cómo los sucesos neurales originan un suceso mental que ingresa a la conciencia… (2000) Adultos Tr. Mentales “puros” Esquizofrenia Tr. Bipolar I Tr. Ansiedad (pánico, PTSD, fobias) Mecanismos genéticos ADN 98.8% Sin maternaje Con maternaje mRNA 1,2% Mecanismos moleculares Desarrollo psicosocial Epigenética Tr. Mentales “mixtos” Esquizofreniformes Tr. Bipolares II Tr. Ansiedad (seeking behaviors) Adolescentes ↓ Competencia social, ↑ Agresividad Neonatos ↑ Emoción negativa ↓Actividad PREVENCIÓN ENFERMEDAD MANIFESTACIONES CLÍNICAS TRATAMIENTOS Prevención de los tr. mentales Nuevas técnicas de Psicoterapias y de Psicoeducación Predicción de efectividad de tratamientos Determinaciones genéticas Neuroimágenes La depresión La enf. de Alzheimer Nuevos antidepresivos farmacogenómicos y métodos de estimulación somáticos (ej. EMTr.; EVM). Vacunas anti-amiloideas. La esquizofrenia y el retraso mental Los medicamentos de diseño genético. Las adicciones Vacuna anti-nicotina, anti-cocaina Steve Jobs: “…Hay una vieja cita de Wayne Gretzky que me encanta: Steve Jobs (1955-2011) Wayne Gretzki: “…yo patino hacia donde el disco va a estar, no donde ha estado. …” Wayne Gretzki (1961-) Ch. Nemeroff Estudio controlado para el tratamiento del escorbuto James Lind 1716-1794 GRUPO 1: 250 cc de sidra/d GRUPO 2: 2 cucharadas de vinagre 3/d GRUPO 3: media pinta (0.568 l) de agua/d GRUPO 4: 25 gotas de vitriolo (solución acuosa de acido sulfúrico)/d GRUPO 5: purga 3/d GRUPO 6: 2 naranjas y 1 limón /d n: 430, 10 semanas de navegación, 80 fallecidos 1949 Carbonato de Litio 1950 GABA 1951 Reserpina 1952 Clorpromazina IMAO Iproniazida MAO Psicofármacos y Neurotransmisores CRONOLOGIA 1958 Dopamina Haloperidol Clozapina Serotonina 1954 Mepobramato 1974 Fluoxetina 1955 Imipramina 2000 Genética de Transport.: 1957 Clordiazepóxido SerT, DAT 2001 Escitalopram 1959 Diazepam 1993 Venlafaxina 2004 Agomelatina Hamilton Depression Rating Scale MECANISMOS DE RECOMPENSA (Reforzadores del núcleo accumbens vía Dopamina) Comida (“chatarra”; chocolate: anandadina) Agua Actividad sexual Sustancias tóxicas (alcohol; nicotina; adrenérgicos: cocaína, anfetamina, efedrina; etc.) Actividad física Logros Reconocimiento del otro …con deseos de buscar nuevas sensaciones…: Sensation Seeking Behavior (conductas desinhibidas con riesgos innecesarios) …con deseos de buscar nuevos placeres o emocionaes…: Emotion Seeking Behavior (conductas sin riesgos para sí o terceros) ANTIPSICÓTICOS 1970 Clozapina Estudios de mortalidad: hematológicos 1970-Actualidad 1994 Risperidona Estudios de efectos extrapiramidales 1996 Antipsicóticos Atípicos CRONOLOGIA Olanzapina Estudios de mortalidad: metabólicos 1996-Actualidad 1996 Sertindol 1997 Quetiapina Estudios de mortalidad: oculares 1997-Actualidad 2001 Zyprasidona Estudios de mortalidad cardiológicos (Zodiac): 2002-2005, 10.000 pacientes 2005 Aripiprazole 2007 Sertindol Estudios de mortalidad (Epos, Eses, NCCS, Pem): 1999-2005, 21.536 pacientes. 2010 2013 Asenapina Lurasidona TRATAMIENTO DISCONTINUO vs. PERMANENTE Recurrencia (%) con antipsicóticos convencionales 60 % de las tasas de recaídas al 50 año 40 30 “Long treatment…”. Kane APA, Annual Meeting S. Francisco, 2003 20 10 0 Carpenter 1990 Hertz 1990 Tratamiento Discontínuo Tratamiento Permanente Jooley 1990 Pletzcker 1993 Schooler 1993 Ocupación de Receptores Dopamina y Serotonina por AA en comparación con Haloperidol 100 Ocupación (%) 80 EFECTO EXTRAPIR. EFECTO Aps. 60 Dop/Haloperidol 40 Dop/AA 20 5HT2A /AA 0 0 50 100 150 200 250 300 Concentración sérica ATÍPICOS VS. HALOPERIDOL (Antiparkinsonianos, n: 7.245) USO DE ANTIPARKINSONIANOS Beasley et al (1996) Beasley et al (1997) Tollefson et al (1997) Olanzapine pooled: r=-0.35; n=2694 Olanzapina Arvanitis et al (1997) Link et al (1996) Peuskens and Link (1997) (vs.chlorp.) Quetiapine pooled: r=-0.38; n=758 Quetiapina NO USO DE ANTIPARKINSONIANOS “Efficacy and extrapiramidal side effects of the new Antipsychotics…”L Chouinard et al (1993) Marder and Meibach (1994) Peuskens et al (1995) Claus et al (1992) Ceskova and Svestka (1993) Hoyberg et al (1993) (vs. perphenazin) Huttunen et al (1995) (vs. zuclopenthi.) Risperidone pooled: r=0.12; n=1938 Risperidona Zimbroff et al (1997) Sertindole: r=0.34; n=424 eucht; 1999; 35: 51-68 Sertindole -0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 Geedes Davis Leucht (Inglaterra) (EE.UU.) (Alemania, EE.UU) n: 12.649 n: 21.020 n: 7.245 §Los atípicos tienen una eficacia levemente superior a los convencionales. §Son mejor tolerados que los convencionales por sus menores efectos extrapiramidales. §Los atípicos tienen una eficacia superior a los convencionales sobre los síntomas. §Los atípicos tienen una eficacia levemente superior a los convencionales con menores efectos extrapir., comparados con los convencionales en dosis bajas. ANSIOLÍTICOS BENZODIAZEPINAS GABA Eugene Roberts Clordiazepóxido Leo Sternbach 1908-2005 Ro 5-0690: “La sustancia posee efectos hipnóticos y sedantes en los ratones, similares a los del meprobamato. En los gatos es dos veces más potente en lo relativo a la relajación muscular y diez veces más potente en el bloqueo del reflejo muscular flexor...” JAMA Marzo, 1960 Vol 172, No. 11 ACCIONES CLÍNICAS EN HUMANOS DE LAS BENZODIAZEPINAS Acciones clínicas Sedante Ansiolítica Anticonvulsiva Miorrelajante Hipnófora Amnésica Acción deshinibidora de conductas estresantes Acción anti-agresiva Receptor GABA Corteza, hipotálamo Amígdala Hipocampo Corteza SRA SRA SRA, hipocampo Corteza Corteza Review Trends in Pharmacological Sciences November 2012, Vol. 33, No. 11 Feature Review Anxioselective anxiolytics: on a quest for the Holy Grail Phil Skolnick Division of Pharmacotherapies and Medical Consequences of Drug Abuse, National Institute on Drug Abuse, National Institutes of Health, 6001 Executive Boulevard, Suite 4123, Bethesda, MD 20892, USA % pac. con puntajes aumentados en las Escalas “Escalas psicométricas de automedición y técnicas Proyectivas de la personalidad del enfermo coronario” Aptecar, Vazquez, Moizeszowicz 1977, 45: 295-306 Controles (n=40) Coronarios estables (n=77) Coronarios inestables (n=57) 25-40% IAM 40 35 30 25 20 15 10 5 0 E. Depresión de Zung E. Ansiedad de Taylor (de autoadministración) (de autoadministración) ANTIDEPRESIVOS 1er. Estudio clínico antidepresivo IRSS en el largo plazo de Prevención de la recaída Sertralina 100 % Probabilidad acumulada de Prevención de la Recaída “Sertraline in de prevention of depression” Doogan 1992; 160: 217-222 (n:185) 90 87 % 80 27 % 70 60 54 % 50 Placebo 40 (n:110) 30 20 10 0 0 28 56 84 112 140 168 Días de tratamiento 196 224 252 280 308 DEPRESIÓN RESISTENTE (n:31, tratados con ISSR + AA) : EN ADULTOS MAYORES AUMENTO DEL BDNF 3 N.S. p=0,0367 2 (ng/mL) BDNF 2,5 1,5 1 0,5 0 No Respondedores Antes de potenciación con AA Respondedores Después de potenciación con AA Yoshimura R.: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2010; 34: 308-312 META-ANÁLISIS DE DUALES Vs. IRSS N=17,036 Todos (n:17.036) Venlafaxina Duales (n:8.659) Irss Duloxetina (n:2.143) Milnacipran (n:1.083) Are Antidepressant Drugs That Combine Serotonergic and Noradrenergic Mechanisms of Action More Effective Than the Selective Serotonin Reuptake Inhibitors in Treating Major Depressive Disorder? A Meta-analysis of Studies of Newer Agents George I. Papakostas, Michael E. Thase, Maurizio Fava, J. Craig Nelson, and Richard C. Shelton BIOL PSYCHIATRY 2007;62:1217–1227 Mianserina (n:1.292) Mirtazapina (n:2.653) Moclobemida (n:1.207) 0 20 40 60 Tasa de Respuesta Pacientes (%) 80 Los enantiómeros tienen propiedades físico-químicas idénticas, excepto que desvían el plano de vibración de la luz polarizada en uno u otro sentido (a la derecha: dextrógiros; a la izquierda: levógiros) (del griego kiros = manos) Mano izquierda + guante derecho Mano derecha + guante izquierdo Átomo de carbono “Centro quiral” Antidepresivos clasificados por su estereoisomería Racémicos • Fluoxetina (1974) Sólo 1 de los isómeros se convierte en norfluoxetina • Fluvoxamina (1975) • Citalopram (1976) • Mianserina • Mirtazapina • Reboxetina • Venlafaxina • Milnacipram Enantiómeros puros • Paroxetina (1973) • Sertralina (1979) El isómero es un inhibidor de la recaptación dopaminérgica • Escitalopram (2001) • Duloxetina (2006) Aumento de la secreción de Hormona de Crecimiento (GH) con Agomelatina durante la fase de sueño en sujetos normales de edad madura (n:8, 51-76 años) GH (µg/l) 8 GH (µg/l) 8 Placebo 6 6 4 4 2 2 0 14 0 14 18 22 02 06 10 Agomelatina 14 HORAS DEL DÍA 18 22 02 06 10 14 …Pacientes con depresión mayor presentaron un decremento de la GH a expensas del período nocturno... GH: Secreción pulsátil diaria en Depresivos Mayores (n:10) y Normales (n:4) (Fiasche, Fideleff, Moizeszowicz, Frieder, Pagano, Holland, Psiconeuroendocrinology 1995) GH ng/24 hs 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 Nocturna Diurna ANTIDEPRESIVOS clasificación por acción farmacológica ISRS (Irss) ISRS-NA (Duales) Inhibidores Selectivos Recaptación Serotonina Citalopram Fluoxetina Escitalopram Fluvoxamina Paroxetina Sertralina *Vilazodone Vortioxetine Agonistas Melatoninérgicos (M1, M2) Agomelatina SARI Inhibidores Selectivos Recaptación Ser/NA Desvenlafaxina *Levomilnacipran Venlafaxina Duloxetina Milnacipran SSRE Potenciadores de Serotonina y Dopamina (Selective Serotonin Reuptake Enhancer) Tianeptina Moduladores de la Serotonina (Serotonin-2 Antagonist-Reuptake Inhibitors) Nefazodone “PRIMERA LÍNEA” ISRDA-NA Trazodone Inhibidores de la Recaptación de Dopamina y Noradrenalina NaSSAs Moduladores de Serotonina y Noradrenalina (Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressives) Amineptino Bupropión Mirtazapina TRICÍCLICOS Y CUATROCÍCLICOS IMAO Inhibidores selectivos irreversibles / reversibles de MAO A/B Amitriptilina, Clorimipramina, Doxepina, Desimipramina, Imipramina, Maprotilina, Nortriptilina Fenelzina, Isocarboxazida, L-deprenyl, Moclobemida, Rasigilina, Tranilcipromina * en venta en el extranjero ANTIDEPRESIVOS EN DESARROLLO (clasificación por acción farmacológica) FÁRMACO Mifepristone LABORATORIO MEC. DE ACCIÓN FASE CLASIFICACIÓN Corcept Therapeutics ACTH III AZD6765 AstraZeneca NMDA IIb GLYX-13 Naurex NMDA (glicina) II RG1578 Roche mGluR2 II RG7090 Roche II Esketamine Janssen mGluR5 NMDA Bicifadine Dov NA, 5-HT, DA II Teosofensine Neurosearch NA, 5-HT, DA III Aprepitant Merck Neurokinina1 (sustancia P) II ANTAGONISTAS NEUROKININA 1 Mecamylamine Targacept Antagonista nicotínico II ANTAGONISTAS NICOTÍNICOS ANTI-GLUCOCORTICOIDES ANTIGLUTAMATÉRGICOS II INHIBIDORES DE TRIPLE REUPTAKE (NA, 5-HT, DA) Nature Reviews. Drug Discovery, Volume 12, June 2013, 415 FORMULACIONES GALÉNICAS DE EFECTOS PROLONGADOS Liberación sostenida [RS], Liberación prolongada [ER, XR,XL], Liberación controlada [CR] El ingrediente activo está: - Incrustado: en una matriz de sustancia insoluble (acrílicos, sustancias patentadas) - Encerrado: en tabletas basadas en polímeros con un agujero perforado con láser en un lado y una membrana porosa en el otro lado. - Microencapsulado: produce perfiles de disolución complejos. A través de revestimiento de un ingrediente farmacéutico activo en torno a un núcleo inerte Anticonvulsivantes….. “Estabilizadores del ánimo” ¿Por qué son útiles los Estabilizadores del ánimo? Disminuyen el umbral a la excitabilidad del sistema límbico. Disminuyen el kindling por “traumas emocionales” del desarrollo infantil. ESTABILIZADORES DEL ÁNIMO (Anticiclantes y Anticonvulsivantes) 1. Sales de Litio Ceglution®, Eskalit XR 450® 2. Anticonvulsivantes Pregabalina (Lyrica®) Carbamazepina Clonazepam Gabapentin Lamotrigina Oxcarbazepina Topiramato Valproato (Tegretol®) (Rivotril®) (Neurontin®) (Lamictal®) (Trileptal®) (Topamac®) (Valcote®) Impulsividad, Ira R.Interpersonales,ira R.Interpersonales, depresión Epigenética estudio de cambios heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN CAPÍTULO 18. PABLO GEJMAN: Principios epidemiológicos y moleculares de la genética de las enfermedades mentales Pág. 18-1 Introducción 1097 18-2 Metodología epidemiológica 1097 18-3 Concepto de enfermedad multifactorial 1100 18-4 Método de investigación genética molecular 1101 18-5 Genética de la esquizofrenia: Un paradigma de la genética de las enfermedades mentales 1105 18-6 Genética del trastorno bipolar 1110 18-7 Ética de la aplicación del conocimiento genético 1110 18-8 Glosario de términos y abreviaturas en psiquiatría genética 1111 Dr. Pablo Gejman, Profesor de Psiquiatría, Director del Centro de Psiquiatría Genética, Northwestern University, I. of Neuroscience, Chicago, EE.UU. Plasticidad neurogénesis en el cerebro adulto Dr. Alejandro Schinder, Director del Laboratorio de Plasticidad Neuronal del Instituto Leloir, Bs.As “Neuronal Differentiation in the Adult Hippocampus Recapitulates Embryonic Development”. Journal of Neuroscience 2005; 25, 10074-10086 Nuevos diseños psicofarmacológicos Exámenes para predecir eficacias de tratamientos psicofarmacológicos Predicción de tratamiento con el Poliformismo del Transportador de NoradrenalIna G1287 ANET G1287A (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale Yoshida K.: American J Psychiatry 2004; 161; 1575-1580 Capítulo 5 Factor de Crecimiento Neuronal (Nerve Growth Factor) dendritas BDNF Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (Brain-Derived Neurotrophic Factor) PSICOFÁRMACOS: - ANTIDEPRESIVOS (Irss/Irss-Na) - ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS pueden proteger las neuronas ( apoptosis) Neurotrofinas (NT1,3,4) Factores pro-apoptóticos (Bad- Associated Death promoter) Factor de crecimiento epidérmico RESPUESTA A PSICOFÁRMACOS (RMNf) Activación de la amígdala derecha, estriado y corteza cingulada: Activación de corteza cingulada: Predicción de mala respuesta Predicción de buena respuesta Fu C.: “Predictive neural biomarkers of clinical response in depression …“ Neurobiology of Disease 2013; (52) 75–83 Tratamiento de los deterioros cognitivos DETERIOROS COGNITIVOS Tratamientos Farmacológicos Tratamientos Preventivos 1/Inhibidores de la A.colinesterasa • Donepezil • Galantamina • Rivastigmina Vacunas Anti-Alzheimer 2/ Antagonistas del Glutamato (receptor NMDA: N-Metil-D-Aspartato) • Memantina 3/Precursores Aminérgicos (Imao-B+Inh.AchE): • Ladostigil® 4/ Tratamiento de los síntomas conductuales (Antipsicóticos, Antidepresivos, Anticiclantes, etc.) (Anti- Proteína Amiloidea) Affiris Affitope; Merck MK-8931; Novartis CAD-106 Roche Crenezumab Yarumal, Antioquia PET para medir la ocupación del transportador de dopamina (DAT) en primates no humanos. Antes y después de inyectar cocaína La vacuna dAd5GNE, basada en el GNE análogo de cocaína vinculada a las proteínas de la cápside del adenovirus serotipo 5 (diseñados para evocar anticuerpos anti-cocaína que secuestran cocaína en la sangre, impidiendo el acceso al SNC). Cocaína IV 1mg/kg Aminomethylnicotine conjugado con Pseudomonas recombinante (exoproteína A AmNic-rEPA, Nabi Biopharmaceuticals, Rockville). Tiene alta afinidad por la nicotina y prolonga su eliminación Sobre genes, genomas, lo heredado y lo adquirido. Dr. Alberto Kornblihtt, Depto. de Fisiología, Biología, IFIBYNE-CONICET, Fac. de Ciencias Exactas y Naturales, UBA. 2006; 19:2365-2641 www.fundopsi.comar Dra. C. Lupo Dr. C. Morra POSTERS 2014 www.inhn.org 1976; 45: 301-303 2006; 21: 139-149 En nuestro medio, donde existe un “marco Psi”, la subjetividad médico-paciente, puede mejorar la adherencia del tratamiento (compliance), en contraste con la prescripción automática de que “todo los psicofármacos y/o potenciadores son similares”. Conclusiones El Psiquiatra, en un futuro cercano, podrá recurrir a Guías de Tratamiento y estudios complementarios que lo ayudarán a orientar y “educar” a sus pacientes sobre los peligros de la no- y si- medicación para pautar y decidir el tratamiento “caso” por “caso”. Estas evidencias médicas, deberán ser trasladadas al paciente del “Mundo Real”, para efectuar una “traducción y transferencia” apropiada. PSICOFARMACOLOGÍA: PASADO, PRESENTE Y FUTURO Muchas gracias!!!!! Julio Moizeszowicz Prof. Adjunto Salud Mental. UBA. www.juliomoizeszowicz.com.ar http://es.wikipedia.org/wiki/Julio_Moizeszowicz
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