TEXT ON VALIDATION OF ANALYTICAL 分析法バリデーションに関するテキスト（実施項目） PROCEDURES 1. Introduction １．はじめに This document presents a discussion of the 本テキストは，日本，アメリカ合衆国及びヨーロッパ連合 characteristics for consideration during the validation of の三極内における医薬品の承認申請に含まれる分析法につ the analytical procedures included as part of registration いて，バリデーションを行う際に検討が必要な分析能パラ applications submitted within the EC, Japan and USA. メータについて記載したものである。三極以外の地域にお This document does not necessarily seek to cover the ける医薬品の承認又はそれらの地域への医薬品の輸出に必 testing that may be required for registration in, or export 要とされる試験には，必ずしも本テキストの適用を求める to, other areas of the world. Furthermore, this text ものではない。また，本テキストは，用語及び定義集であ presentation serves as a collection of terms, and their り，分析法バリデーションを行う方法を示唆するものでは definitions, and is not intended to provide direction on ない。ここに示した用語及び定義によって，日本，アメリ how to accomplish validation. These terms and カ合衆国及びヨーロッパ連合の種々の公式文書や規制の間 definitions are meant to bridge the differences that often にしばしば存在する相違が埋められることが期待される。 exist between various compendia and regulators of the EC, Japan and USA. The objective of validation of an analytical procedure is 分析法バリデーションの目的は，医薬品の試験に用いる分 to demonstrate that it is suitable for its intended 析法が，使用される意図にふさわしいことを立証すること purpose. A tabular summation of the characteristics にある。確認試験，純度試験及び定量法において評価が必 applicable to identification, control of impurities and 要な分析能パラメータは，表にまとめられている。本テキ assay procedures is included. Other analytical ストに上記以外の分析法を追加することについては今後の procedures may be considered in future additions to this 課題である。 document. 2. Types of Analytical Procedures to be Validated ２．バリデーションを行うべき分析法のタイプ The discussion of the validation of analytical procedures 本テキストでは，通常最もよく行われる次の４つのタイプ is directed to the four most common types of analytical の試験法に用いられる分析法を対象としている。 procedures: - Identification tests. −確認試験 - Quantitative tests for impurities' content. −純度試験における不純物の定量試験 - Limit tests for the control of impurities. −純度試験における不純物の限度試験 - Quantitative tests of the active moiety in samples of −原薬若しくは製剤中の有効成分又は製剤中の特定成分の drug substance or drug product or other selected 定量法 component(s) in the drug product. Although there are many other analytical procedures, 上記以外にも，例えば，製剤の溶出試験や原薬の粒子径の such as dissolution testing for drug products or particle 測定等のような試験があるが，分析法バリデーションに関 size determination for drug substance, these have not する最初のテキストである本テキストではこれらの試験は been addressed in the initial text on validation of 扱われていない。これらは，本テキストに収められた試験 analytical procedures. Validation of these additional に劣らず重要なものであり，将来考慮の対象となると考え analytical procedures is equally important to those listed られる。 herein and may be addressed in subsequent documents. A brief description of the types of tests considered in this 本テキストで対象としている各タイプの試験法について， document is provided below. その目的などを簡単に次に示す。 - Identification tests are intended to ensure the identity −確認試験は，試料中の分析対象物をその特性に基づいて of an analyte in a sample. This is normally achieved by 確認することを目的としている。通常，試料の特性（スペ comparison of a property of the sample (e.g., spectrum, クトル，クロマトグラフィーにおける挙動，化学的反応性 chromatographic behavior, chemical reactivity, etc) to 等）を標準物質のそれと比較することにより行われる。 that of a reference standard. - Testing for impurities can be either a quantitative test −純度試験は，試料中の不純物の存在の程度を正しく把握 or a limit test for the impurity in a sample. Either test is することを目的としており，定量試験と限度試験がある。 intended to accurately reflect the purity characteristics 定量試験と限度試験では評価の必要な分析能パラメータが of the sample. Different validation characteristics are 異なる。 required for a quantitative test than for a limit test. - Assay procedures are intended to measure the analyte −定量法は，試料中に存在する分析対象物の量を正確に測 present in a given sample. In the context of this 定することを目的としており，原薬の場合には主要成分を， document, the assay represents a quantitative また，製剤の場合には有効成分又は特定成分を定量するこ measurement of the major component(s) in the drug とを意味する。両者とも評価の必要な分析能パラメータは substance. For the drug product, similar validation 同じである。その他の定量的試験法（例えば，溶出試験） characteristics also apply when assaying for the active or に用いられる分析法についても評価が必要な分析能パラメ other selected component(s). The same validation ータは同じとして差し支えない。 characteristics may also apply to assays associated with other analytical procedures (e.g., dissolution). The objective of the analytical procedure should be 評価が必要な分析能パラメータを決定するためには，分析 clearly understood since this will govern the validation 法の目的が十分に理解されていなければならない。典型的 characteristics which need to be evaluated. Typical な分析能パラメー夕は，次のとおりである。 validation characteristics which should be considered are listed below: Accuracy 真度 Precision 精度 Repeatability 併行精度 Intermediate Precision 室内再現精度 Specificity 特異性 Detection Limit 検出限界 Quantitation Limit 定量限界 Linearity 直線性 Range 範囲 Each of these validation characteristics is defined in the 各分析能パラメータは，「用語解説」の中で定義されてい attached Glossary. The table lists those validation る。それぞれのタイプの試験法に用いられる分析法のバリ characteristics regarded as the most important for the デーションにとって最も重要な分析能パラメータが表に示 validation of different types of analytical procedures. されている。この表は，典型的な場合について示したもの This list should be considered typical for the analytical であり，一律に適用することを求めるものではなく，必要 procedures cited but occasional exceptions should be に応じて変更しても差し支えない。表には頑健性 dealt with on a case-by-case basis. It should be noted （Robustness）が記載されていないが，頑健性は，分析法 that robustness is not listed in the table but should be の開発段階で検討する必要がある。 considered at an appropriate stage in the development of the analytical procedure. Furthermore revalidation may be necessary in the 次のような場合には再バリデーションが必要である。 following circumstances: - changes in the synthesis of the drug substance; −原薬の製造方法を変更する場合 - changes in the composition of the finished product; −製剤の組成を変更する場合 - changes in the analytical procedure; −分析法を変更する場合 The degree of revalidation required depends on the 再バリデーションの方法は，どのような変更を行うかで決 nature of the changes. Certain other changes may められる。上記以外の変更でも再バリデーションが必要な require validation as well. 場合もある。 GLOSSARY 用語解説 1. ANALYTICAL PROCEDURE １．分析法 The analytical procedure refers to the way of performing 分析法とは，分析を行うために必要な，詳細に記述された the analysis. It should describe in detail the steps 一連の手順のことである。手順の中には，例えば次のよう necessary to perform each analytical test. This may なものが挙げられる：試料，試薬及び標準物質の調製法， include but is not limited to: the sample, the reference 機器の使用，検量線の作成法，測定値を得るための計算式 standard and the reagents preparations, use of the 等。 apparatus, generation of the calibration curve, use of the formulae for the calculation, etc. 2. SPECIFICITY ２．特異性 Specificity is the ability to assess unequivocally the 特異性とは，共存が予想される不純物，分解物，配合成分 analyte in the presence of components which may be 等の存在下で，分析対象物を正確に測定できる能力のこと expected to be present. Typically these might include である。 impurities, degradants, matrix, etc. Lack of specificity of an individual analytical procedure 個々の分析法が特異性に欠ける場合には，関連する他の分 may be compensated by other supporting analytical 析法によって補うことができる。 procedure(s). This definition has the following implications: 各試験法において，特異性とは，次のようなことを意味する。 Identification: to ensure the identity of an analyte. 確認試験：分析対象物を誤りなく確認できる能力 Purity Tests: to ensure that all the analytical procedures 純度試験：試料中の不純物，即ち，類縁物質，重金属，残 performed allow an accurate statement of the content of 留溶媒等の含量を正確に示す能力 impurities of an analyte, i.e. related substances test, heavy metals, residual solvents content, etc. Assay (content or potency): to provide an exact result 定量法（含量又は力価）：試料中の分析対象物の含量又は which allows an accurate statement on the content or 力価を正確に示す能力 potency of the analyte in a sample. 3. ACCURACY ３．真度 The accuracy of an analytical procedure expresses the 分析法の真度は，真値として認証又は合意された値と実測 closeness of agreement between the value which is 値との間の一致の程度のことである。 accepted either as a conventional true value or an accepted reference value and the value found. This is sometimes termed trueness. Trueness ともいう。 4. PRECISION ４．精度 The precision of an analytical procedure expresses the 分析法の精度は，均質な検体から多数回採取して得られた closeness of agreement (degree of scatter) between a 複数の試料について，記載された条件に従って測定して得 series of measurements obtained from multiple sampling られた一連の測定値間の一致の程度（又はばらつきの程度） of the same homogeneous sample under the prescribed のことである。精度には，併行精度，室内再現精度及び室 conditions. Precision may be considered at three levels: 間再現精度の３つのレベルがある。 repeatability, intermediate precision and reproducibility. Precision should be investigated using homogeneous, 精度は，信頼できる均質な検体を用いて評価されなければ authentic samples. However, if it is not possible to obtain ならない。均質な検体が入手困難な場合には，均質とみな a homogeneous sample it may be investigated using せるように調製した検体（訳注：例えば，大量の錠剤を粉 artificially prepared samples or a sample solution. 砕し均質とみなせるまで混合して調製した検体）又は溶液を用いても差し支えない。 The precision of an analytical procedure is usually 精度は，通常，一連の測定値の分散，標準偏差又は変動係 expressed as the variance, standard deviation or 数（相対標準偏差）で表わされる。 coefficient of variation of a series of measurements. 4.1. Repeatability ４．１．併行精度 Repeatability expresses the precision under the same 併行精度とは，短時間の間に同一条件下で測定する場合の operating conditions over a short interval of time. 精度のことである。Intra-assay precision ともいう。 Repeatability is also termed intra-assay precision. 4.2. Intermediate precision ４．２．室内再現精度 Intermediate precision expresses within-laboratories 室内再現精度とは，同一施設内において，試験日，試験実 variations: different days, different analysts, different 施者，器具，機器等を変えて測定する場合の精度のことで equipment, etc. ある。 4.3. Reproducibility ４．３．室間再現精度 Reproducibility expresses the precision between 室間再現精度とは，異なった施設間で測定する場合の精度 laboratories (collaborative studies, usually applied to のことである。（通常，分析法を標準化する際の共同研究 standardization of methodology). において評価が必要とされる。） 5. DETECTION LIMIT ５．検出限界 The detection limit of an individual analytical procedure 分析法の検出限界とは，試料中に存在する分析対象物の検 is the lowest amount of analyte in a sample which can be 出可能な最低の量のことである。ただし，このとき必ずし detected but not necessarily quantitated as an exact も定量できる必要はない。 value. 6. QUANTITATION LIMIT ６．定量限界 The quantitation limit of an individual analytical 分析法の定量限界とは，適切な精度と真度を伴って定量で procedure is the lowest amount of analyte in a sample きる，試料中に存在する分析対象物の最低の量のことであ which can be quantitatively determined with suitable る。定量限界は，試料中に存在する低濃度の物質を定量す precision and accuracy. The quantitation limit is a る場合の分析能パラメータであり，特に，不純物や分解生 parameter of quantitative assays for low levels of 成物の定量において評価される。 compounds in sample matrices, and is used particularly for the determination of impurities and/or degradation products. 7. LINEARITY ７．直線性 The linearity of an analytical procedure is its ability 分析法の直線性とは，（一定の範囲内で）試料中の分析対 (within a given range) to obtain test results which are 象物の濃度（量）と直線関係にある測定値を与える能力の directly proportional to the concentration (amount) of ことである。 analyte in the sample. 8. RANGE ８．範囲 The range of an analytical procedure is the interval 分析法の範囲とは，分析法が適切な精度，真度及び直線性 between the upper and lower concentration (amounts) of を与える試料中の分析対象物の上限及び下限の濃度（量） analyte in the sample (including these concentrations) の間隔のことである。（上限値及び下限値は，範囲に含ま for which it has been demonstrated that the analytical れる。） procedure has a suitable level of precision, accuracy and linearity. 9. ROBUSTNESS ９．頑健性 The robustness of an analytical procedure is a measure of 分析法の頑健性とは，分析法の条件を小さい範囲で故意に its capacity to remain unaffected by small, but deliberate 変動させたときに，測定値が影響を受けにくい能力のこと variations in method parameters and provides an であり，通常の作業状態における分析法の信頼性の指標と indication of its reliability during normal usage. なる。