した。割り付け時の患者のままを解析すると動物試験の見方［効果と毒性のバランス］いう時にはオール・ランダマイズド・サブジ谷田：あとでディスカッションはあるのでェクトという言い方の方がより分かりやすいすが、言葉の問題とかテクニックなこととかかもしれません。（その後 1998 年、ICH 統一ガわからないこととか、是非とも聞きたいことイドラインで用語が統一された）とか、一つ二つお受けしたいと思います。ろくろう浜六郎医薬ビジランスセンター JIP 代表、医薬品・治療研究会（TIP）副代表、内科医近藤：（医師、放射線科）医薬品に関して名郷：（医師）見分け方ということで確認欧米（日本以外）で行われた臨床試験での結なのですが、第 1 にランダム割付け、第 2 に二果を日本で適用することの是非と、その理屈重盲検法、第 3 に ITT 解析となっていますが、づけをどう考えていらっしゃるか教えてくだこれは Evidence-Based Medicine を始めたサケッさい。ト氏らのガイドによれば、第 1 が解析時の無作はま大阪大学医学部卒業後、同附属病院、大阪府衛生部を経て、1977 年から阪南中央病院内科勤務。1997 年 3 月退職し、医と薬の監視機関として、医薬ビジランスセンター JIP を設立。大阪大学医学部公衆衛生学非常勤講師。主な研究分野は、医薬品の安全かつ適切な使用に関する研究、医薬品の評価（系統的レビューを含む）、医療経済的研究、薬害の発生要因に関する総合的研究など。著書『クスリへの告発状』（共著）エール出版社、『薬害はなぜなくならないか』日本評論社、『抗生物質治療ガイドライン』（翻訳監修）医薬ビジランスセンター発行など。津谷：海外の結果を日本人に外挿できるか、為化の維持、インテンション・トゥ・トリーという話ですね。実は昨日お話したインタートとフォローアップ率が高いかどうかというナショナル・カンファランス・オン・ハーモのが第 1 のポイントになっていて、二重盲検法ナイゼーション（ICH ： International conference ある物質が薬として使えるかどうかを見分けは第 2 のガイドになっていると思います。ITT on Harmonization）で、もう 5 年ほど議論しているためには、最初からヒトで行うわけにはいき効果が大きくて危険性が少ないのが薬の候補と解析の一番大きな効果というのは、解析時のますが、なかなかガイドラインがまとまらなません。だから初めは動物で検討する。その検なる資格が与えられて、人での臨床試験が実施無作為化をずっと守っている、ということ。い分野です。基本的には、内的要因と外的要討をどのようにするのかという問題です。しばされることになるわけですね。この段階で危つまり割付けた時に無作為化というとと解析因とに分かれます。内的要因は遺伝的要素にしば動物実験で良い結果が出たらそれが強調さ険／益比が大きいものはそもそも、人で試験す時にも無作為化が守られていることがセットより代謝活性が民族によって違うであろう、れる、特に製薬企業のパンフレットでは動物実る「候補」となる資格もない。しかし、薬害でになっていて、はじめて無作為割り付け臨床などということ。外的要因は、食事や生活習験でこんなによい結果が出たということが、あ問題になったものを振り返ってみると、この段試験と認識するのがいいと思うのです。慣、物の考え方とかが違うということ。これたかも人間でも良い結果が出たかのように宣伝階を通過して、「候補」となったこと自体が問題第 1、第 2 は、ランダム割り付けと、インテをどう解決したらよいか。ブリッジング・スされます。だったとしか言いようのないものが結構ありまンション・トゥ・トリート、追跡率が高いとタディというコンセプトがあります。例えば毒性については逆に、いくつかやった実験のいうこと、そのつぎのポイントが二重盲検とある国臨床試験で作られたデータセットと別中で、毒性が目立たないものが選ばれるわけでしたほうが誤解がないのではないかと思うのの国のデータセットとでブリッジしたらいいす。一度出た結果が都合が悪いと、別の動物でですが。のではないか。しかし、このブリッジング・やってメーカーに都合のよい結果がでればそれスタディは現時点ではまだ世界に 1 つもないのをまた公表するというようにして、製薬企業にです。いろんな医薬品のグループについて、都合のよい毒性は少ないのだという情報が重点津谷：おっしゃる通りだと思いますが、実はインテンション・トゥ・トリートの定義は語では危険／便益比（危険／益比）と訳されて的に流されることになります。います。人でやる前に、まず動物実験をして、すので、その見分け方を知っておくことは非常に大切なことです。動物実験を見る場合に、人での危険を予知できるものは、ふつうは毒性試験と考えられてい非常に混乱しているのです。微妙にずれてい情報が蓄積されていけば、経験的な判断でもるので、インテンション・トゥ・トリートとって、エビデンスではないですが、きっとこますが、実はそれだけではありません。薬理作いう用語は止めましょうという議論が起きてれは日本にもいいだろう、そういう議論が今用も単に効果を見るだけではなく、ヒトにとっいます。臨床試験は現場の科学なので、いろ進んでいる最中です。（これも 1998 年にガイドんなことが起きています。例えば、前立腺肥ラインが出された）私たちは、そのような偏った情報にいつもさて危険な兆候と読みとれるものもあります。らされているわけで、公表された文献情報の中たとえば、胃潰瘍に使う薬を狙っているとし谷田：これで臨床試験とは何を意味するかから、本当の情報をどう選ぶのか。効果の面とても、神経に対してどういう作用があるか、心くることがあります。データの誤りでしょう。を少なくとも理解されたと思います。詳しい毒性・危険の面の情報をどういうふうに見分け臓の機能、たとえば心拍は増加するのか、心筋また、割付けられた薬を 1 回も服用しない患者ディスカッションは後ほど行います。次は、るかが非常に大事なことです。狙った効果、薬の収縮力はどうか、血管は収縮するのか拡張すさんのデータはどうするか、などいろいろあ動物試験の見方、効果と毒性のバランスにつ理作用がどの程度にあるか。毒性はどの程度にるのか、血圧は上がるのか下がるのか、尿は出ります。そこで、ITT 解析を少しゆるめた full いて。浜さんお願いいたします。出るかを検討します。この物質が使えるかどうるようになるのか、少なくなるか、解熱作用はかは、狙った効果と毒性のバランスで決まってあるかないか、気管支の筋肉は弛緩するのか緊来ますね。英語で言えば、risk-benefit ratio、日本張するのか、眠気はどうかとか、いろんな生理大の臨床試験に女性の患者のデータが入って analysis set（FAS）解析という考えが出てきま 206 207 医薬品評価の方法その (1) │ ︵Ｇ・Ｈ︶的な影響を調べます。その中にはヒトにとってのようにして薬理学的あるいは毒性学的に表し不都合なものもあるからです。このような実験ているかを説明します。が、一般薬理試験です。この中に人でも当然不その前に、用量反応曲線というものについて都合な作用、害が生じる可能性を読み取れるこ説明します。図-1 を見て下さい。たとえば、ことがあります。れを喘息の薬に使う気管支拡張剤という薬と考えてみて下さい。ここでは、実際にあったものではありませんが、考え方を整理するための例ねらった効果が発現する量（濃度）と、危険なとして、仮定での用量−反応曲線です。ある化徴候、不都合な徴候が現れる量（濃度）とが重学物質が喘息に使う気管支拡張効果があるかどなっていないか、接近していないかをよく見てうかは、気管支あるいは気管の平滑筋を取り出おく必要があります。これは非常に重要なことしまして、筋肉の緊張が緩むとこれは気管支をです。実際臨床の場で使い物にならないと結論広げる作用を持っているとします。それで、A と付けられたものの中には、効果が発現する量で、いう物質を見てみると、その濃度を上げていくすでに明瞭な毒性が現れているもの、毒性が出に従って、気管支が広がります。濃度を上げてない量では都合のよいと考えられる効果も出て行ってもはじめのうちはあまり強く反応してきいない、という物が結構あるからです。そのよませんが、段々と広がる反応が強くなり、中間うな、危険と益とのバランスを動物実験の段階点で反応の勾配（傾き）が強くなり、さらに濃最も典型的な方法は、効果の用量−反応曲線からよく検討する必要があるということです。度を濃くすると今度はどれだけ量を増やしてもの真ん中の濃度と、害の方の用量−反応曲線の結果として、危険がこれまでの薬と比べて同それ以上には反応しなくなります。逆に反応が真ん中の点の濃度とを比較する方法です。用程度で便益、良い面が大きい、あるいは都合の低下してくるということもあります。B がそうで量−反応曲線の傾きと幅が同じなら、真ん中の良い面は同じだが危険が小さいという場合に、す。C は濃度の上昇に伴う増加が緩やかですが、薬となり得る可能性が高いということになります。では、狙った効果、都合の良い面と危険をど ▲図-3 点どおし（ED 50 と TD 50）が離れているほど、効 E は急激に反応が増加します。D は最大の反応が ▲図-2 果と危険の曲線が重なる部分が少なくなります。他のものよりも弱く、しかも最大反応に達したが必要ということですが、気管支を広げる反応そして曲線の真ん中がもっとも安定して比較しら逆に減少します。の、用量−反応曲線とよく似たカーブになりまやすいのでこの方法がよく用いられます。しかつぎに、都合のよい薬理活性だけでなく、不す。気管支を広げる作用が起こる濃度よりも、し、この方法は大きな欠点があります。都合の害についても比較する必要があります。心拍を早くする濃度の方が多ければ多いほど、少し考えてみて頂くとわかりますが、図-2 の心臓への影響、とくに心拍を早める作薬として安全に使える可能性があるということように曲線が立っている場合にはよいのですが、用は、心拍の遅い人にとっては好都合になります。突然死や心筋梗塞といった重篤な図-3 のように用量−反応曲線の勾配（傾き）がなことですが、喘息の人には必要があ害反応が生じるのはもっと大量を投与した場合ゆるやかな場合です。図-3 ではそうではありまりませんし、長期に使用するのには不に現れることがありますから、その用量−反応せんが、極端な場合には、60 ％程度にしか効果都合です。狭心症を持っているような曲線はもっと右に T2 として表しています。が現れていないのに、40 ％にはもう害が現れてしまうようにさえなります（図-4）。人には必要ないどころか、極めて不都す。図-2 で説明しますと、E の曲線が気管支拡張の用量−反応曲線です。気最も安全なのは、たとえば、図-2 のＥと T2 の管支拡張作用が現れるよりも濃度を上曲線のように（T 2 が軽い害反応として）、100 ％げていきますと、心臓の拍動数が増えに効果が現れる用量を使っても、まったく不都てくる。それを T 1 の曲線で示してい合な作用が現れない場合です。しかし実際にはます。そのような理想的なものは滅多にありません。気管支を広げる作用よりも心拍を増 ▲図-1 208 加させる作用の方が右、つまり多い量医薬品なことは 5 ％からせいぜい 10 ％程度以下に抑え評価られていないと、薬としてはなかなか使いづらの方いですね。そのように考えると、動物でも、法 80 ％くらいの動物に都合の良い反応が現れて、そのせめて、不都合の反応は 10 ％程度以下にしてお (1) いて欲しいと思うのは当然でしょう。そして、 │ ︵Ｇ不都合の反応はできるだけ少ない方がよいと思・Ｈいます。︶人でも、80 ％程度の人に効果があり、不都合合な作用で、あってはならないほどでそこで、いろいろの方法で安全性を比較検討します。 209 ● ● そのベロテックの気管支拡張作用と、心拍をテロール（ベロテック）は 250 ％増えている。心何万人に 1 人出ても不都合です。そういうことも増加させる作用を比較した実験を図-4 に示しま臓の刺激作用が非常に強いと言われていたイソ想定すると、先にも述べたように、70 ∼ 80 ％のす。横軸がβ作動剤の濃度です。縦軸が、気管プロテレノールでもせいぜい 150 ％で、ベロテッ効果が出る量と 10 ％に害がでる量の比率をとっ支拡張作用とか心拍数です。ベロテックの場合、クよりもはるかに少ないのです。て比較する必要があるということになります。 ● ● ● ● ● 気管支拡張をする濃度と心拍を増加する濃度がしかも、もう一つ見ておかなければいけない ● ほとんど同じということが分かると思います。のは、用量や濃度の上昇に比べた、反応の強さ ● 図-5 と図-6 は、心筋の収縮力の増加率を種々の上がり方です。心臓の力が強まるということそのような動物実験での差が人ではどのようの濃度で実施します。ここで Iso というのはイソは強心剤として使う時には、効果、都合の良いに現れるのかについてみてみましょう。図-7 は、プロテレノールという古いタイプの心臓刺激の反応ですが、喘息に使う場合は、心臓への刺激喘息患者に、ベロテックとサルブタモールの吸非常に強いβ作動剤です。真ん中の Fen というのが強ければ酸素の消費を高めますから、喘息患入をした場合のランダム化比較試験の結果です。がベロテックです。右端にあるのがサルブタモ者さんが酸素不足になったときに、余計に酸素呼吸機能の改善には差はありませんでしたが、でなければなりません。図-2 ではそのようになールという心臓への刺激が最も少ない部類のβ 不足になりやすい。ですから心臓の筋肉が壊死、サルブタモールは気管支が拡張して酸素の供給っていますが、図-3 ではどうでしょうか。図-3 作動剤です。部分的に潰れることが起こります。そういうこも良くなったためもあって、心拍は減少してい ● ● ● ● ● ▲図-4 そうすると、TD10 が ED80 よりも右（大きい値）は TD50 と ED50 の比較では、図-2 よりも離れてい図-5 は心臓の刺激作用について比較しているとで不都合な反応です。その不都合の反応の上ます。しかし、ベロテックの方は心拍が増加しるので、この比を安全係数として用いる限りはのですが、イソプロテレノールは少量で心臓の昇の速度が、サルブタモールではゆるやかですています。このようにベロテックは気管支を拡安全なように見えます。しかし、ED 80 の方が拍動数を早めるし心筋の収縮力を強めます。フが、フェノテロールは急峻です。この傾きにつ張して酸素の供給が増えても、心臓への影響が TD 10 よりも右になっています。つまり、80 ％のェノテロールはもう少し濃度を濃くしないと拍いても十分見ておかなければなりません。強くて心拍が増加するのです。人でこのような効果を得ようとすると、10 ％以上の人に害が現動が増えません。ただし、ここでは気管支の拡れることになるのです。もしも T（毒性）が致死張作用がどれくらいかを比較していません。こ的なものであれば、薬の候補として、臨床試験れだけで単純には比較できないのですが、最大で、効果と安全を確かめようとすることがそもでどの程度まで心拍が増加するかを比較すると、大の反応の半分の効果を示す濃度で ED 50 と表しそも不適切ということになります。サルブタモールは最大投与しましても、フェノますが，単純にその値だけを見るわけにはいかテロールよりも増加の程度が少ない。ないのです。図-6 は、収縮力の増加率を見たものですが、現象が起きることは、動物実験の薬理作用を見ているだけでも、予測がつくわけです。 50 ％の動物がある反応を起こす、あるいは最いろいろな動物実験が行われますが、ヒトでは起こりえないような病態に対して効いたといなぜかと言うと、ヒトで使用した場合のことうことで、これが、効いた効いたと宣伝に使わこれがそれぞれの薬剤間で最も大きな差が現れをよく見ていなければならないからです。動物れるようなこともありますが、ヒトの病態、病ックはβ作動剤（β刺激剤）系の気管支拡張剤ます。この実験は、右心房の筋肉を取り出して、で 50 ％有効としても、その用量は薬として使え気の状態と同じようなもので再現されたものかの一つで、心臓への刺激が少ないタイプの安全その収縮力がどのくらい増えるかを調べたものる用量にはふつうはなりません。せめて 70 ∼ どうか、よく見てみないといけません。ある胃な気管支拡張剤ということになっていましたが、です。サルブタモールはいくら増やしても、最 80 ％に効いて欲しい。また害の方は、せめて潰瘍の薬と称するものでは、人では起こり得な最近、突然死など危険性が問題になっています。大 120 ％程度増えるだけです。ところが、フェノ 20 ％以下とか、10 ％以下とか、死亡する反応はいような潰瘍に効いたといって、それを、パン例えば、動物の臓器の一部を用いて、ベロテフレットに堂々と載せたりしていますが、これでは意味がありませんし、適切な動物実験とはいえません。 ▲図-5 210 ▲図-6 ▲図-7 （M. K. Tandon, CHEST, 77: 3, 1980）医薬品評価急性毒性というのは、1 回だけ投与したときに、の方半分の動物が死ぬ量がどうか、を見ます。これ法は一つの指標になります。亜急性毒性とか慢性その毒性試験は反復毒性試験とも言います。 (1) │ この反復毒性試験では、確実に中毒が起こる︵Ｇ量と全く何の毒性も現れない量が設定されてい・Ｈなければなりません。死亡が少数生じる量が含︶ 211 まれていなければならないのです。動物が死ぬと低い用量でも害が出るかも知れないのですが、比較しやすくするために、サルブタモールの安こうしてみてみると、ベロテックなどがサル場合には、どこに障害が現れて死ぬのかを知るそれが調べられていない。これも毒性を低く見全係数を 1 とした時の、他の薬剤の毒性係数の大ブタモールと比較していかに心毒性の強いものためです。人に使った場合にも、致死的な害がることにつながります。きさを「相対的な心毒性指数」として表しましかということがよく分かると思います。心拍数た。それも表-1 にまとめています。表-1 は、相を増やすことが、人での二重遮蔽法による無作対心毒性指数の大きさによって、4 段階に分類し為化比較試験できちんと証明されています（しています。かもこのような研究が二つもあります）。これでどのように現れるかの参考になるからです。往々にして日本の臨床試験には、この確実に毒性が生じるという用量が含まれていません。意図的にその量をはずしてあるとしか言いようサルブタモールの心毒性を 1 とした他の心毒性も、メーカーはまだフェノテロールは心毒性の少ない薬だとの宣伝をしております。のないのがたくさんあります。はっきりした中この点についても、最近、ベロテック（フェの比を相対心毒性比で、5 未満を弱心毒性群とし毒がどの臓器にどのような形で現れるかが分かノテロール）の関連でいろいろ調べたので、こました。マブテロール（ブロンコリン）が最もこれはほんの一例ですが、他でも動物実験でらないようにしてあります。私は、これまでにれを例に少し詳しく説明します。毒性が低く、ブリカニール、サルタノール、ベの毒性を少なく見積もるという手法が、臨床の毒性試験をかなり系統的に見てきました。集計まず、動物での最大無影響量と人の臨床用量ネトリン、ホクナリンなどが心毒性が一番弱い医師や薬剤師に届く情報には含まれておりますしたわけではありませんが、日本の毒性試験にの比をとってみます。これが大きいほど安全度群に属します。アストーンやメプチンが 5 ∼ 50 ので、元のデータに戻ってちゃんと検討するこはそのようなものが非常に多い傾向があるのがが高いと言えるわけです。どうしてもその比較未満の中間群、スピロペントが 50 ∼ 1000 未満のとをしないと、誤魔化されることになります。分かりました。死亡するよりも少し少なめの量ができない場合は、動物での最小中毒量の 1/5 の強心毒性群、レアノール、アトック、ベロテッ気をつけるようにして頂きたいと思います。薬を亜急性毒性試験では使うのだ、ということを用量を仮に最大無影響量として、臨床用量の比ク、イソプロテレノール（イソプレナリン、商の評価のさいには、臨床試験だけではなくて、品名種々）で 1000 以上の最強心毒性群でした。毒性試験も十分に見ておく必要がある、という申し合わせをしているのだそうです。それはをとってみました。よく安全係数を出すのに最「感じ」ではなくて、申し合わせているというこ小中毒量は人の用量の 10 倍とか 50 倍だから安全（編集部：イソプロテレノールに関するデータはとですから、それ以上の証拠はありません。確などといっているのがありますが、本当はその当時（1997 年 9 月）の段階では入手できていなか実な毒性や死亡は、亜急性毒性試験の予備試験 1/5 から場合によっては 1/10 が最大無影響量ですったが、その後入手できたので、そのデータをで調べているようです。そして、この予備試験から、安全係数は 1 ∼ 2 倍から 5 ∼ 10 倍にしか過合わせて示す）。の結果は報告書には、ほとんどの場合、数行まぎません。最小中毒量と比較しているのは信用でしか記載されませんので、詳しいことは何もできないと考えておいて下さい。わかりません。しかも、それは企業内で実施さそうすると心臓に対する安全係数（心安全係れますから、企業ではよく分かっているのです数）は表-1 のように、マブテロール（ブロンコが、外部の人間にはほとんど何も分からないのリン）が一番大きく、60000 倍、テルブタリンです。ことです。（ブリカニール）は 8000 倍、サルブタモール（サルタノール、ベネトリンなど）は 4000 倍、ツロブテロール（ホクナリンなど）は 1250 倍でした。もう一つは、亜急性毒性とか慢性毒性で、絶以上が 1000 倍以上のグループで最も安全な部類対に悪影響の出ない、そういう最大無影響量でした。100 から 1000 未満ではクロルプレナリン non-toxic dose あるいは non-efective dose と言いま（アストーン）が約 400、プロカテロール（メプすが、悪影響を全く起こさない量です。これはチン）は 500 倍で比較的安全な部類。クレンブテ絶対に調べておかないといけません。人での安ロール（スピロペントなど）が 40 台でした。最全な量を考える場合にはそういうことが調べらも安全係数が小さく、1 桁台（10 倍未満）は、ヘれていなければならないのです。ところが、こキソプレナリン（レアノール）3.3 倍、ホルモテれが調べられていない毒性実験が多いのです。ロール（アトック）9.4 ∼ 0.3 倍、フェノテロール毒性試験をみる場合にチェックして欲しい重要な点の一つです。ベロテック（フェノテロール）もそうですが、投与した最小量で既に心筋（ベロテック）3.3 ∼ 2.0 倍、イソプロテレノール（イソプレナリン：商品名アスプール、メジヘラ、イソパールＰなど）です。に線維化とか、何らかの障害が起きているので 1 を心安全係数で割った値が、心毒性係数となすが、それ以下の量が調べられていない。もっります。そして、それぞれの安全係数どおしを 212 医薬品評価の方法その (1) │ ︵Ｇ・Ｈ︶ ▲表-1 213