審査用資料【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. 糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシスのある患者［アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。］ 3. 高度又は症状を呈する徐脈、房室ブロック（Ⅱ、Ⅲ度）、洞房ブロック、洞不全症候群のある患者［これらの症状が悪化するおそれがある。］ 4. 心原性ショックのある患者［心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある。］ 5. 肺高血圧による右心不全のある患者［心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある。］ 6. うっ血性心不全のある患者［心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある。］ 7. 低血圧症の患者［心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある。］ 8. 重度の末梢循環障害のある患者（壊疽等）［症状が悪化するおそれがある。］ 9. 未治療の褐色細胞腫の患者［「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照］作成：2012 年 4 月目　次製品特性 1 標準品との比較 2 PTP シートの材質と寸法 4 規格及び試験方法 5 添加物 6 生物学的同等性試験 7 安定性試験 9 包装、貯法、使用期限等 11 製造販売会社情報　ファイザー株式会社概要 12 供給に関する情報「医薬品インタビューフォーム」に掲載している引用文献ご要望への対応について 13 14 製品特性製品特性 1 製品特性 2 製品特性 3 1 日 1 回の投与で効果が持続する。高い心臓選択性を示す。親水性が高い。製品特性 4 本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していないが、アテノロールの重大な副作用として、徐脈、心不全、心胸比増大、房室ブロック、洞房ブロック、失神を伴う起立性低血圧、呼吸困難、気管支痙攣、喘鳴、血小板減少症、紫斑病等が報告されている。 1 標準品との比較項　目商品名ファイザー製品標準品セーブテンス錠 25mg セーブテンス錠 50mg ファイザー株式会社製造・販売元効能・効果本態性高血圧症（軽症～中等症）狭心症頻脈性不整脈（洞性頻脈、期外収縮）用法・用量 25mg 錠通常成人には 2 錠（アテノロールとして 50mg）を 1 日１回経口投与する。なお、年齢、症状により、適宜増減できるが、最高量は１日１回 4 錠（100mg）までとする。 50mg 錠通常成人には１錠（アテノロールとして 50mg）を１日１回経口投与する。なお、年齢、症状により、適宜増減できるが、最高量は１日１回 2 錠（100mg）までとする。剤形・規格・薬価 ●錠 25mg 外形直径 6.1mm、厚さ 3.2mm、重量 100.0mg 上面下面側面色調等白色、フィルムコート錠薬価 1 錠 13.4 円剤形白色、フィルムコート錠薬価 1 錠 57.2 円 ●錠 50mg 外形直径 8.6mm、厚さ 3.5mm、重量 200.0mg ●錠 50 外形直径約 8.2mm、厚さ約 4.0mm、重量約 0.21g 上面下面側面色調等白色、割線入り、フィルムコート錠薬価 1 錠 26.8 円 2 ●錠 25 外形直径約 6.6mm、厚さ約 3.1mm、重量約 0.11g 有効成分の含量 25mg 錠：1 錠中、アテノロール 25.0mg 50mg 錠：1 錠中、アテノロール 50.0mg 添加物カルナウバロウ、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、マクロゴール 6000、ラウリル硫酸ナトリウム剤形白色、フィルムコート錠薬価 1 錠 96.6 円トウモロコシデンプン、炭酸マグネシウム、ゼラチン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、グリセリン、酸化チタン項　目商品名ファイザー製品セーブテンス錠 25mg セーブテンス錠 50mg ファイザー株式会社製造・販売元安定性標準品 ●錠 25mg ●錠 25 最終包装製品を用いた加速試験（40℃、相対湿度 75％、6 ヵ室温、60 ヵ月、PTP の保存条件下で変化なし月）の結果、外観及び含量等は規格の範囲内であり、セーブ 40℃ /RH75%、6 ヵ月、PTP の保存条件下で変化なしテンス錠 25mg は通常の市場流通下において 3 年間安定で（温度）あることが推測された。なお、長期保存試験は継続中である。 40℃ /RH75%、3 ヵ月、ガラスびん（開栓）の保存条件下で変化なし（湿度）蛍光灯 1000 ルクス、50 日、PTP の保存条件下で変化なし（光） ●錠 50mg 最終包装製品を用いた長期保存試験（室温、3 年間）の結果、外観及び含量等は規格の範囲内であり、セーブテンス錠 50mg は通常の市場流通下において 3 年間安定であることが確認されている。 ●錠 50 室温、60 ヵ月、PTP の保存条件下で変化なし 40℃ /RH75％、6 ヵ月、無色透明ガラスびん（密栓）の保存条件下で 1 ヵ月保存した場合乾燥減量がわずかに増加したこと以外変化なし（温度） 40℃ /RH75％、3 ヵ月、PTP の保存条件下で変化なし品質再評価前長期保存試験：PTP、透明ピロー、紙箱包装、（温度）室温、4 年の試験期間で、すべての試験項目（性状、不純物 40℃ /RH82％、3 ヵ月、無色透明ガラスびん（開栓）の保（TLC）、崩壊試験、硬度、含量）について規格内の結果が得存条件下で 1 ヵ月保存した場合乾燥減量がわずかに増加られた。したこと以外変化なし（湿度）室内散光、3 ヵ月、PTP の保存条件下で変化なし（光）品質再評価後加速試験：PTP 包装、温度 40 ± 2℃、湿度蛍光灯 1000 ルクス、3 ヵ月、PTP の保存条件下で変化 75 ± 5％ RH、6 ヵ月の試験期間で、いずれの試験項目なし（光）（性状、硬度、溶出試験、含量）においても変化は認められなかった。＜参照：無包装時の安定性＞錠 25 を無包装状態で、40 ℃（遮光）あるいは 25 ℃ 品質再評価後長期保存試験：PTP 包装、室温、24 ヵ月の /75％ RH（遮光）の 3 ヵ月間保存あるいは 25℃ /60％試験期間で、すべての試験項目（性状、硬度、溶出試験、含 RH（60 万ルクス・時間の曝光）にて保存した場合、外観、量）について規格内の結果が得られている。含量、硬度及び溶出性に変化は認められなかった。錠 50 を無包装状態で、40℃（遮光）の 3 ヵ月間保存し以上の結果を総合的に判断して、セーブテンス錠 50mg はた場合、含量に変化（規格内）がみられた。また、25℃ 3 年間安定であると判断した。 /75％ RH（遮光）の 3 ヵ月間保存した場合の溶出性にも変化（規格外）がみられたが、その他変化は認められなかった。白色～微黄色の結晶性の粉末である。有効成分の性状使用期限 3年 5年貯　法室温保存湿気及び光を避けて室温保存包装単位錠 25mg：100 錠、500 錠（PTP）錠 50mg：100 錠、500 錠、1,000 錠（PTP）錠 25：［PTP］200 錠（10 錠 × 20）、500 錠（10 錠 × 50）、1000 錠（10 錠× 100）、［バラ］500 錠錠 50：[PTP]100 錠（10 錠 × 10）、500 錠（10 錠 × 50）、700 錠（14 錠× 50）、1000 錠（10 錠× 100）、［バラ］500 錠 3 PTPシートの材質と寸法項　目ファイザー製品商品名標準品セーブテンス錠錠 25mg PVC、アルミ錠 50mg ポリプロピレン、アルミニウム ● PTP シートの寸法錠 25mg、10 錠シート：縦 84.5mm、横 31mm 錠 50mg、10 錠シート：縦 94mm、横 37mm 錠 50mg 94mm 84.5mm 錠 25mg 6.1mm 8.6mm 31mm 37mm 4 規格及び試験方法 ●セーブテンス錠 25mg 試験項目規　格試験方法性　状白色のフィルムコーティング錠である。肉眼観察確認試験（1）＊ 225 ～ 229nm、274 ～ 278nm 及び日本薬局方一般試験法　確認試験（2）＊試料溶液及び標準溶液から得たスポットの日本薬局方一般試験法　製剤均一性適合（判定値は 15.0% を超えない）日本薬局方一般試験法溶出性適合日本薬局方外医薬品規格含　量＊ 93 ～ 107% 日本薬局方一般試験法　281 ～ 285nm に吸収の極大を示す。 Rf 値は等しい。紫外可視吸光度測定法薄層クロマトグラフィー製剤均一性試験質量偏差試験アテノロール 25mg 錠溶出試験紫外可視吸光度測定法＊日本薬局方外医薬品規格「アテノロール錠」による ●セーブテンス錠 50mg 試験項目規　格試験方法性　状片面に割線を付した白色のフィルムコート錠肉眼観察確認試験（1）淡赤色の沈殿を生じる。ライネッケ塩試液を用いたアミンの定性反応確認試験（2）波長 274～ 278nm及び 281～ 285nmに日本薬局方一般試験法　である。吸収の極大を、248～ 253nmに吸収の極小を示す。また、メタノールを加えて測定すると紫外可視吸光度測定法き、波長 225～ 229nmに吸収の極大を示す。確認試験（3）試料溶液及び標準溶液から得たスポットの日本薬局方一般試験法　溶出性適合日本薬局方外医薬品規格含　量 95 ～ 105% 吸光度測定法 Rf 値は等しい。薄層クロマトグラフィーアテノロール 50mg 錠溶出試験 5 添加物項目 6 ファイザー製品標準品商品名セーブテンス錠添加物カルナウバロウ－配合目的光沢剤－添加物軽質無水ケイ酸－配合目的賦形剤－添加物結晶セルロース－配合目的賦形剤－添加物酸化チタン配合目的コーティング剤添加物ステアリン酸マグネシウム配合目的滑沢剤－添加物タルク－配合目的滑沢剤、コーティング剤－添加物トウモロコシデンプン配合目的賦形剤－添加物乳糖水和物－配合目的賦形剤－添加物ヒドロキシプロピルセルロース－配合目的結合剤－添加物低置換度ヒドロキシプロピルセルロース－配合目的崩壊剤－添加物ヒプロメロース配合目的コーティング剤－添加物マクロゴール 6000 －配合目的コーティング剤－添加物ラウリル硫酸ナトリウム配合目的崩壊剤酸化チタン－ステアリン酸マグネシウムトウモロコシデンプンヒプロメロースラウリル硫酸ナトリウム－添加物－配合目的－添加物－配合目的－添加物－配合目的－炭酸マグネシウム－ゼラチン－グリセリン－生物学的同等性試験（1）セーブテンス錠 25mg １）既承認製剤であるアテノロール錠 50mg （1 錠中有効成分 50mg 含有）と、有効成分、効能・効果及び剤形が同一である、 1 錠中有効成分 25mg を含有する製剤アテノロール錠 25mg について、同じ用量（アテノロール錠 25mg × 2 錠 or アテノロール錠 50mg × 1 錠）で服用したときの生物学的同等性を検証する。アテノロール錠 25mg は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」（以下、「含量違いのガイドライン」）の第 3 章「製剤の処方変更水準と要求される試験」のＤ水準（アテノロール錠 25mg の成分組成比とアテノロール錠 50mg の成分組成比との差を算出し、「含量違いのガイドライン」に基づき判定された水準）に該当するため、「2. 要求される試験」の水準に従い、アテノロール錠 50mg を標準品とした溶出試験を行った。その結果、全ての溶出条件において、両製剤とも 15 分以内に平均 85% 以上溶出し、かつアテノロール錠 25mg の最終比較時点（15 分）における個々の溶出率は、アテノロール錠 25mg の平均溶出率の± 15% の範囲以内であった。（%） 120 （%） 120 pH1.2（50rpm） 100 溶出率︵%︶溶出率︵%︶ 100 80 60 40 標準品試験製剤 20 0 0 5 （%） 120 時間 60 40 0 15（min） 10 80 標準品試験製剤 20 0 5 （%） 120 pH6.8（50rpm）時間 10 15（min）水（50rpm） 100 溶出率︵%︶溶出率︵%︶ 100 80 60 40 標準品 20 0 pH0（50rpm） 5 （%） 120 時間 10 60 40 標準品 20 試験製剤 0 80 15（min） 0 試験製剤 0 5 時間 10 15（min） pH0（100rpm）溶出率︵%︶ 100 80 60 40 標準品 20 0 試験製剤 0 5 時間 10 15（min）全ての溶出条件において、標準品と試験製剤とも 15 分以内に平均 85% 以上溶出し、かつ試験製剤の最終比較時点における個々の溶出率は平均溶出率の± 15% の範囲以内であった。以上より、ガイドラインの基準を満たし溶出挙動が同等と判定されたため、両製剤は生物学的に同等とみなされた。 1）社内資料：生物学的同等性試験（セーブテンス錠 25mg）［L20091211002］ 7 （2）セーブテンス錠 50mg ２） 1 錠中にアテノロール 50mg 含有する製剤セーブテンス錠 50mg を、同一有効成分を同量含有する製剤である標準品との生物学的同等性について検討した。 ●被験薬セーブテンス錠 50mg 標準品（50mg） ●対象健常成人男子 14 名 ●試験方法 2 期 2 剤のクロスオーバー法による。 ●血清中アテノロール定量法 HPLC ●試験結果 ●セーブテンス錠 50mg の血清中濃度 AUC（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） Tmax（hr）セーブテンス錠 50mg 標準品（50mg） 3559.81 ± 642.55 3495.82 ± 938.72 378.66 ± 64.97 372.80 ± 88.39 3.50 ± 0.52 3.21 ± 0.43 （ng/mL･plasma） 450 400 セーブテンス50mg 標準品（50mg） 300 濃度 200 100 0 1 2 3 4 6 8 時間 12 24（hr）以上の結果より、セーブテンス錠 50mg 及び標準品（50mg）は生物学的に同等であると判断された。 2）社内資料：生物学的同等性試験（セーブテンス錠 50mg）［L20040701003］ 8 安定性試験（1）セーブテンス錠 25mg 既承認製剤であるアテノロール錠 50mg（1 錠中有効成分 50mg 含有）と、有効成分、効能・効果及び剤形が同一である、1 錠中有効成分 25mg を含有する製剤アテノロール錠 25mg について、「安定性試験実施方法のガイドライン」に則り、本品の市販包装形態品 PTP 包装、バラ包装（ポリエチレン製容器包装）について、加速試験を行い、一定流通期間中の品質を推定する。 ●測定試料検　体：アテノロール錠 25mg の 3 ロット（AT-01、AT-02、AT-03）包装形態：PTP 包装、瓶包装保存条件：40℃（± 1℃）、75%R.H.（± 5%） ●試験方法試験期間：6 ヵ月測定時期：試験開始時、1 ヵ月後、3 ヵ月後、6 ヵ月後の 4 時点（ただし、確認試験については、有効成分の確認であり、定量法においても確認できることから、試験開始時、6 ヵ月目のみの実施とした） ●評価方法「アテノロール錠 25mg の規格及び試験方法」に従い、それぞれの試験結果がそれぞれの規格に適合する事を確認した。また、経時的な変化について評価を行った。 ●試験結果 Lot No.：AT-01（PTP 包装の結果のみ記載）試験項目性　状確認試験製剤試験定量試験経過年月開始時 1 ヵ月後 3 ヵ月後 6 ヵ月後白色のフィルムコーティング錠変化なし変化なし変化なし（1）紫外可視吸光度測定法適　合－－適　合（2）薄層クロマトグラフ法適　合－－適　合製剤均一性規格：日局に準拠する（判定値が 15.0% を超えない） 1.4% 1.8% 1.6% 1.7% 溶出性規格：30 分間の溶出率が 75% 以上である 94 〜 103% 87 〜 101% 88 〜 101% 92 〜 102% 101% 100% 100% 99% 規格：白色のフィルムコーティング錠であるアテノロール規格：93 〜 107% 加速試験における保存期間中、いずれの測定項目についても、開始時からの変化は認められず、いずれも規格に適合するものであった。従って、本品（最終包装形態）は、室温で通常遭遇する環境下に保存される場合、少なくとも 3 年間は安定な製剤であると推定された。 9 （2）セーブテンス錠 50mg ３）セーブテンス錠 50mg の使用期限は、品質再評価前の長期保存試験の結果並びに品質再評価後の加速試験結果及び、長期保存試験結果（継続中）に基づいて 3 年と設定している。 1. 品質再評価前の長期保存試験品質再評価前の長期保存試験は、下記の保存条件下で実施された。すべての試験項目について規格内の結果が得られたことから、4 年間の長期保存期間、安定であることが確認された。 ●試験条件包装形態：PTP、透明ピロー、紙箱包装保存条件：室温試験項目：性状、不純物（TLC）、崩壊試験、硬度、含量試験期間：4 年 2. 品質再評価後の加速試験品質再評価が実施され、試験項目に溶出試験が追加された。そのために加速試験を実施した。加速試験は 6 ヵ月まで継続し、いずれの試験項目においても変化は認められなかった。本製品は、すべての試験項目について規格内の結果が得られたことから、使用期限としている 3 年間の安定性は担保できるものと推定する。 ●試験条件包装形態：PTP 包装保存条件：温度 40 ± 2℃、湿度 75 ± 5％ＲＨ試験項目：性状、硬度、溶出試験、含量試験期間：6 ヵ月 3. 品質再評価後の長期保存試験品質再評価後の製品について長期保存試験を実施した。24 ヵ月までの試験結果が得られている。その結果、すべての試験項目について規格内の結果が得られている。また、本製品は溶出試験並びにその他の試験も規格に適合しており、安定であることが確認されている。 ●試験条件包装形態：PTP 包装保存条件：室温試験項目：性状、硬度、溶出試験、含量試験期間：24 ヵ月（安定性試験は、継続中）セーブテンス錠 50mg の安定性試験は 4 年間実施されており、全ての試験項目について規格に適合しており、4 年間安定であることが確認されている。但し、使用期限は、3 年間に設定している。セーブテンス錠 50mg の品質再評価において成分・分量等処方の変更並びに製造方法変更は実施されていない。但し、溶出試験が新たに追加されたことにより新たに安定性試験を開始した。加速試験では 6 ヵ月までの安定性を確認し、3 年間の安定性が担保されている。また、長期の安定性についても、現時点で 24 ヵ月の結果が得られており、全ての結果が規格に適合しており、製品が安定であることが確認されている。以上の結果を総合的に判断して、セーブテンス錠 50mg は 3 年間安定であると判断した。 3）社内資料：安定性試験（セーブテンス錠 50mg・長期保存試験、加速試験）［L20070927062］ 10 包装、貯法、使用期限等 ●包装、貯法、使用期限等（標準品との比較）項　目ファイザー製品標準品商品名セーブテンス錠包　装錠 25mg： 100 錠、500 錠（PTP）錠 25： [PTP]　200 錠（10 錠× 20）、 500 錠（10 錠× 50）、 1000 錠（10 錠× 100） [ バラ ]　500 錠錠 50mg： 100 錠、500 錠、1,000 錠（PTP）錠 50： [PTP]　100 錠（10 錠× 10）、 500 錠（10 錠× 50）、 700 錠（14 錠× 50）、 1000 錠（10 錠× 100） [ バラ ]　500 錠室温保存湿気及び光を避けて室温保存貯法・保存条件有効期間又は使用期限使用期限：3 年（最終年月を外箱等に記載）使用期限：5 年ラベル又は組箱に表示の使用期限内に使用すること ●セーブテンス錠 PTP および小函写真 11 製造販売会社情報　ファイザー株式会社概要 ●ファイザー株式会社概要売上高 4,687 億円［対前年比＋ 3.9％（2010 年度）］全従業員数 5,856 名　2010 年 12 月時点全 MR 数 3,023 名　2010 年 12 月時点自社医薬品数約 100 品目　2010 年 12 月時点全国営業拠点 103 箇所（事業所、営業所、サテライトオフィス）2010 年 12 月時点名古屋工場物流センター愛知県知多郡武豊町字五号地 2　〒 470-2393 電話 0569-72-2111 三島ラボラトリー工場、研究施設等静岡県田方郡函南町平井字五本松 1694-27　〒 419-0107 電話 0559-74-1071 横浜パッケージセンター神奈川県横浜市都筑区佐江戸町 681　〒 224-0054 電話 045-929-1403 製品に関するお問い合わせ先 12 ファイザー株式株式会社　製品情報センター学術情報ダイヤル 0120-664-467 学術部門（有無）有 PMS 部門（有無）有企業ホームページ http://www.pfizer.co.jp/pfizer/index.html 医療従事者向けページ http://pfizerpro.jp/ 製品情報ページ http://pfizerpro.jp/ 製造販売会社情報　供給に関する情報 ●供給に関する情報在庫対応ファイザーでは販売予測に基づき 2 ヵ月以上の流通在庫を確保できるよう管理（2 ヵ月以上のメーカー在庫）しております。回収対応（不良医薬品等回収対応）販売中止対応（販売中止の事前案内）納入経路（卸経由か直販か）他病院採用情報の開示薬事法に則り回収の対応をいたします。ファイザーでは原則として約１年前から販売中止の事前案内をいたします。採用になった場合、広域特約店より応需可能です。採用病院より開示許可をいただいておりませんので公表できません。 13 「医薬品インタビューフォーム」に掲載している引用文献 MEMO ご要望への対応についてセーブテンス錠 25mg、セーブテンス錠 50mg の医薬品インタビューフォームに掲載しております以下の引用文献のご要望につきましては、著作権処理の都合により個別に対応させていただいております。引用文献をご要望の際は、弊社の医薬品情報担当者（MR）にご依頼くださいますようお願い申し上げます。ご面倒をおかけいたしますが、何卒ご理解のほどよろしくお願い申し上げます。 ●インタビューフォーム引用文献一覧 1 社内資料：安定性試験（セーブテンス錠 25mg）［L20091211002］ 2 社内資料：安定性試験（セーブテンス錠 50mg）［L20070927062］ 3 社内資料：生物学的同等性試験（セーブテンス錠 50mg）［L20040701003］ 4 社内資料：生物学的同等性試験（セーブテンス錠 25mg）［L20091211001］製品情報お問い合わせ先・文献請求先ファイザー株式会社製品情報センター学術情報ダイヤル 0120-664-467 14 MEMO 15 NBZ51C027B