Toxikologie I-2 apl. Prof. Dr. med. A. Lupp Institut für Pharmakologie und Toxikologie Universitätsklinikum Jena Drackendorfer Str. 1, 07747 Jena Tel.: (9)325678 e-Mail: [email protected] Toxikologie • toxische Effekte direkt am Ort der Einwirkung (Haut, Lunge) • meistens jedoch Aufnahme der Verbindung in den Organismus nötig Toxizität eines Stoffes dosisabhängig, aber: nicht die aufgenommene Dosis bestimmt die toxische Wirkung, sondern die Konzentration am Wirkort im Organismus (Ausmaß und Geschwindigkeit des Erscheinens) Toxikologie: • Toxikokinetik: Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung, Ausscheidung der Substanz • Toxikodynamik: spezifische Wirkung der Substanz auf den Organismus Toxikologie • toxische Effekte direkt am Ort der Einwirkung (Haut, Lunge) • meistens jedoch Aufnahme der Verbindung in den Organismus nötig Toxizität eines Stoffes dosisabhängig, aber: nicht die aufgenommene Dosis bestimmt die toxische Wirkung, sondern die Konzentration am Wirkort im Organismus (Ausmaß und Geschwindigkeit des Erscheinens) Toxikologie: • Toxikokinetik: Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung, Ausscheidung der Substanz • Toxikodynamik: spezifische Wirkung der Substanz auf den Organismus Toxikokinetik •Aufnahme = Resorption •Distribution = Verteilung • Elimination - Metabolisierung = biochemische Umwandlung = Biotransformation - Exkretion = Ausscheidung A D M E Tokikokinetik Resorption Resorption Resorption: Definition Aufnahme einer Substanz aus dem Raum außerhalb des Organismus oder aus Depots innerhalb des Organismus in das Blut Zufuhrwege - über Magen-Darm-Trakt (oral) - über die Lungen (inhalativ): CO, Reizgase, auch Partikel aus: Schäfer-Korting, FU Berlin - über die Haut (transdermal): organische Lösungsmittel, Organophosphat-Insektizide (Parathion = E 605), Tetraethylblei (Antiklopfmittel in Benzin) - Injektion: intravenös (i.v.), intramuskulär (i.m.), subkutan (s.c.), ..... tierexperimentell: intraperitoneal (i.p.): Aufnahme über das Bauchfell Resorption: Passage von Membranen • Passive Diffusion - durch Lipidschicht (lipophile Substanzen) - durch Poren (hydrophile Substanzen) • erleichterterte Diffusion entlang Konzentrationsgradient (Carrier-vermittelt, z.B. Glukose) • aktiver Transport gegen Konzentrationsgradienten (Carrier-vermittelt; ATP-Verbrauch) • Phagozytose, Pinozytose • Persorption (Kohlestäube) • Filtration aus: Aktories et al.: Allgem. spez. Pharmakol. Toxikol. Einfluss auf Resorptionsgeschwindigkeit aus dem Magen-Darm-Trakt • Aggregatzustand (flüssig > gelöst) • Dispersionsgrad (klein dispers > grob dispers) • Matrix • Lipid- / Wasserlöslichkeit • Ionisationsgrad Curare - indianisches Pfeilgift; Fleisch der getöteten Tiere essbar • Säuren/Basen: pka-Wert, pH-Wert der Umgebung schwache Säuren werden in den oberen, schwache Basen in den unteren Darmabschnitten besser resorbiert; Säuren mit pka < 3, Basen mit pka > 8 werden nicht resorbiert • Molekülgröße/-form • Geschwindigkeit der Magen-Darm-Passage, Darminhalt • Resorptionsoberfläche, Durchblutung, Erkrankungen aus: Lüllmann, Mohr, Hein: Taschenatlas der Pharmakologie Einfluss auf Resorptionsgeschwindigkeit aus dem Magen-Darm-Trakt • Aggregatzustand (flüssig > gelöst) • Dispersionsgrad (klein dispers > grob dispers) • Matrix • Lipid- / Wasserlöslichkeit • Ionisationsgrad Curare - indianisches Pfeilgift; Fleisch der getöteten Tiere essbar • Säuren/Basen: pka-Wert, pH-Wert der Umgebung schwache Säuren werden in den oberen, schwache Basen in den unteren Darmabschnitten besser resorbiert; Säuren mit pka < 3, Basen mit pka > 8 werden nicht resorbiert • Molekülgröße/-form • Geschwindigkeit der Magen-Darm-Passage, Darminhalt • Resorptionsoberfläche, Durchblutung, Erkrankungen Einfluss auf Resorptionsgeschwindigkeit aus dem Magen-Darm-Trakt Lipid- / Wasserlöslichkeit - beschrieben durch Verteilungskoeffizient (VK) cLipid / cwässrig - organisches Lösungsmittel meist Octanol - liefert Maß für die Fähigkeit, durch Lipidanteil einer Membran zu diffundieren - mittlere Größe am günstigsten - hohe Lipophilie → „Trap-Effekt“ aus: Aktories et al.: Allgem. spez. Pharmakol. Toxikol. Einfluss auf Resorptionsgeschwindigkeit aus dem Magen-Darm-Trakt • Aggregatzustand (flüssig > gelöst) • Dispersionsgrad (klein dispers > grob dispers) • Matrix • Lipid- / Wasserlöslichkeit • Ionisationsgrad Curare - indianisches Pfeilgift; Fleisch der getöteten Tiere essbar • Säuren/Basen: pka-Wert, pH-Wert der Umgebung schwache Säuren werden in den oberen, schwache Basen in den unteren Darmabschnitten besser resorbiert; Säuren mit pka < 3, Basen mit pka > 8 werden nicht resorbiert • Molekülgröße/-form • Geschwindigkeit der Magen-Darm-Passage, Darminhalt • Resorptionsoberfläche, Durchblutung, Erkrankungen Einfluss auf Resorptionsgeschwindigkeit aus dem Magen-Darm-Trakt • Aggregatzustand (flüssig > gelöst) • Dispersionsgrad (klein dispers > grob dispers) • Matrix Geladene Substanzen sind • Lipid- / Wasserlöslichkeit hydrophil und passieren • Ionisationsgrad Membranen nicht oder nur sehr Curare - indianisches Pfeilgift; Fleisch schlecht. der getöteten Tiere essbar • Säuren/Basen: pka-Wert, pH-Wert der Umgebung Beispiel: schwache Säuren werden in den oberen, schwache Basen in den unteren Curare Darmabschnitten besser resorbiert; Säuren mit- indianisches pka < 3, BasenPfeilgift; mit pka > 8 Fleisch der getöteten Tiere essbar werden nicht resorbiert • Molekülgröße/-form • Geschwindigkeit der Magen-Darm-Passage, Darminhalt • Resorptionsoberfläche, Durchblutung, Erkrankungen Biologische Membranen: Resorption Dünndarm besitzt durch Oberflächenvergrößerung (Bürstensaummembran) größte Oberfläche aus: Aktories et al.: Allgem. spez. Pharmakol. Toxikol. Dünndarm - Oberflächenvergrößerung Mikrovilli Biologische Membranen: Resorption • Magen-Darm-Kanal - Lipidmembran mit geringem Porenanteil - durchgängig nur für lipophile, nichtionisierte Substanzen - Carrier, vesikulärer Transport (Botulinustoxin) • Lunge - Lipidmembran mit großem Porenanteil - lipophile und hydrophile Stoffe bis MG ca. 5000 permeieren • Schleimhäute (Auge, Nase) - Lipidmembran mit Poren - lipophile, (hydrophile) Stoffe • Haut - Lipidmembran - nur lipophile Stoffe Resorption: Bioverfügbarkeit Definition: Außmaß und Geschwindigkeit, in dem eine Substanz im Plasma des allgemeinen Kreislaufs erscheint abhängig von: • Matrix, aus der Substanz freigesetzt wird • First-pass-Effekt • Verhältnis Resorptionsgeschwindigkeit zu Eliminationsgeschwindigkeit • Angabe in % • Bioverfügbarkeit nach i.v.-Gabe definitionsgemäß 100% First-pass-Effekt = präsystemische Elimination • Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt: Nach der Aufnahme in die Darmschleimhaut gelangt die Szbstanz über die Pfortader zunächst in die Leber und erst anschließend über die Lebervenen in die untere Hohlvene und in das rechte Herz und damit in den allgemeinen (systemischen) Kreislauf First-pass-Effekt = präsystemische Elimination Definition: Anteil der Substanz, der bei der ersten Passage der Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes bzw. der Leber abgebaut (metabolisiert) wird. Umgehung des First-pass-Effektes durch parenterale (i.v., i.m., s.c.), sublinguale oder rektale Gabe (hier keine Drainage des Bluts über Pfortader in Leber) vermittelt durch: metabolisierende Enzyme (Cytochrom P450 = CYP) Auswärtstransporter (P-Glykoprotein) First-pass-Effekt: P-Glykoprotein • erstmals in Tumorzellen entdeckt; hier verantwortlich für sogenannte „Multi-Drug-Resistenz“ (MDR) • auch in gesunden Geweben physiologischerweise exprimiert Darmmukosa, Leber, Niere, Gehirn (Blut-Hirnschranke) • hemmbar, z.B. durch Grapefruitsaft, Diltiazem (Medikament zur Senkung des Blutdrucks) • induzierbar, z.B. durch Johanniskraut (pflanzliches „mildes“ Antidepressivum) • Wechselwirkungen von verschiedenen Substanzen: - Johanniskraut + Cyclosporin A (Immunsuppressivum zur Verhinderung einer Transplantat-Abstoßung) → Cyclosporin A-Spiegel ↓ → Transplantat-Verlust. - Grapefruitsaft + Cyclosporin A → Cyclosporin A-Spiegel ↑ → toxische Effekte (Leber, Niere, ZNS) First-pass-Effekt = präsystemische Elimination Auswärtstransporter Metabolisierendes Enzym (Cytochrom P450 = CYP) aus: Aktories et al.: Allgem. spez. Pharmakol. Toxikol. First-pass-Effekt = präsystemische Elimination 2 4 Auswärtstransport durch PgP 3 5 1 aus: Aktories et al.: Allgem. spez. Pharmakol. Toxikol. Resorption: Bioverfügbarkeit Definition: Außmaß und Geschwindigkeit, in dem eine Substanz im Plasma des allgemeinen Kreislaufs erscheint abhängig von: • Matrix, aus der Substanz freigesetzt wird • First-pass-Effekt • Verhältnis Resorptionsgeschwindigkeit zu Eliminationsgeschwindigkeit • Angabe in % • Bioverfügbarkeit nach i.v.-Gabe definitionsgemäß 100% Resorption: Bioverfügbarkeit Ermittlung: graphisch mittels der Flächen unter den Blutspiegel-Kurven AUC = Area under the curve AUC oral Bioverfügbarkeit oral = x 100 AUC i.v. aus: Aktories et al.: Allgem. spez. Pharmakol. Toxikol. Resorption: Bioverfügbarkeit Ermittlung: graphisch mittels der Flächen unter den Blutspiegel-Kurven AUC = Area under the curve AUC oral Bioverfügbarkeit oral = x 100 absolute Bioverfügbarkeit AUC i.v. aus: Aktories et al.: Allgem. spez. Pharmakol. Toxikol. Tokikokinetik Verteilung Verteilung Definition: reversibler Substanztransport von einem Teil (= Kompartiment) des Körpers in einen anderen Substanzen entweder - vorwiegend frei gelöst im Plasmawasser (hydrophile Substanzen) oder - vorwiegend an Eiweißmoleküle oder Lipoproteine gebunden (lipophile Substanzen) Lage des Gleichgewichtes frei - gebunden beeinflusst Geschwindigkeit des Stoffaustauschs zwischen Kompartimenten Verteilung Bindung an Plasmaproteine • Hauptbindungsort: ca. 60% Albumin • hauptsächlich lipophile + saure Substanzen • hauptsächlich hydrophobe Bindung • reversibel • sättigbar • mehrere Bindungsstellen • Bindung unspezifisch → Konkurrenz verschiedener Substanzen um gleiche Bindungsstelle • Proteinbindungskapazität bei Leberfunktionsstörungen und Nierenerkrankungen (Urämie) vermindert Verteilung Auswirkungen einer Bindung an Plasmaproteine: • Lipophilie vermindert • Komplex Substanz + Plasmaprotein ca. 200-300 x größer ⇒ Komplex kann biologische Membranen nicht passieren - keine Wirkung - keine Inaktivierung durch Abbau (Metabolisierung = Biotransformation) - keine Ausscheidung aus: Lüllmann, Mohr, Hein: Taschenatlas der Pharmakologie Verteilung Verteilung in Organe Nach Resorption Verteilung der Substanz in verschiedene Organe und Gewebe abhängig von • physikochemischen Eigenschaften der Substanz (z.B. Lipophilie) • Durchblutung der Organe / Gewebe • Membranbarrieren bis zum Erreichen des Verteilungs-Gleichgewichts (dies ist dann unabhängig von der Durchblutung) sehr lipophile Substanzen (z.B. i.v.-Narkotika): - schnelles Anfluten in gut durchbluteten Geweben (Gehirn) - anschließende Umverteilung in weniger gut durchblutete Gewebe mit größerer Speicherkapazität (Muskulatur, Fettgewebe) - Rückverteilung Verteilung Zeitliche Anflutung des Injektionsnarkotikums Thiopental in verschiedenen Geweben aus: Schäfer-Korting, FU Berlin Verteilung Membranbarrieren Blut / Gehirn (Blut-Hirnschranke) - Lipidmembran ohne Poren - durchgängig nur für lipophile Substanzen bzw. mit Hilfe von Carriern Beispiel: L-DOPA statt Dopamin zur Therapie des Morbus Parkinson - Auswärtstransporter (PgP); Beispiel: Opioid Loperamid (Imodium®) Placenta-Schranke - wenige Poren geringer Größe - dennoch durchgängig für viele (lipophile) Substanzen: Alkohol, Nikotin, Coumarine (Marcumar®) Muttermilch - durchgängig vor allem für lipidlösliche Substanzen: Alkohol, Nikotin, DDT etc. Verteilung Verteilungsvolumen (V) • fiktive Größe, kein anatomisch-physiologischer Raum • Berechnung: Menge (M) absolutes V [Liter] = Plasmakonzentration (C) Menge (M) relatives V [Liter/kg] = Plasmakonzentration (C) x Körpergewicht - apolare, lipophile, sich im Fettgewebe anreichernde Substanzen: groß - polare, hydrophile, vorwiegend auf das Plasma verteilte Substanzen bzw. hohe Plasmaproteinbindung: klein Verteilung Verteilungsvolumen (V) • fiktive Größe, kein anatomisch-physiologischer Raum • Berechnung: Menge (M) absolutes V [Liter] = Plasmakonzentration (C) Beispiel: Chloroquin (Antimalaria-Mittel): Menge (M) 115 l/kg relatives V [Liter/kg] = 8050 l/70 kg Plasmakonzentration (C) x Körpergewicht - apolare, lipophile, sich im Fettgewebe anreichernde Substanzen: groß - polare, hydrophile, vorwiegend auf das Plasma verteilte Substanzen bzw. hohe Plasmaproteinbindung: klein Verteilung Verteilungsvolumen (V) • fiktive Größe, kein anatomisch-physiologischer Raum • Berechnung: Menge (M) absolutes V [Liter] = Plasmakonzentration (C) relatives V [Liter/kg] = Beispiel: Diclophenac (Schmerzmittel): Menge (M) 0,17 l/kg 11,9 l/70 kg (hohe Plasmaprotein-Bindung) Plasmakonzentration (C) x Körpergewicht - apolare, lipophile, sich im Fettgewebe anreichernde Substanzen: groß - polare, hydrophile, vorwiegend auf das Plasma verteilte Substanzen bzw. hohe Plasmaproteinbindung: klein Verteilung Altersabhängigkeit der Verteilungsräume • Abnahme des Gesamtkörperwassers • (relative) Zunahme des Körperfettes • verringerte Synthese von Plasmaalbuminen • lipophile Substanzen: - im Alter höheres Verteilungsvolumen → langsamere Ausscheidung (z.B. Diazepam) Speicherung Fettgewebe (20-50% des Körpergewichtes) - polychlorierte Biphenyle, TCDD - DDT - meist keine toxischen Wirkungen solange gespeichert (Fastenkuren !) Lunge - Paraquat (Herbizid); toxische Schädigung der Lunge Knochen - Fluorid, Blei, Strontium Haare - As2O3 Gespeicherter Anteil im Gleichgewicht mit Anteil an freier Substanz im Plasma Toxikologie I-3 apl. Prof. Dr. med. A. Lupp Institut für Pharmakologie und Toxikologie FSU Jena Drackendorfer Str. 1, 07747 Jena Tel.: (9)325678 e-Mail: [email protected] Tokikokinetik Biotransformation Biotransformation Unterteilung • Reaktionen der Phase I = Funktionalisierungsreaktionen Freilegen oder Schaffen von konjugationsfähigen Gruppen: -OH, -NH2 - Oxidation z.B. Cytochrom P450, Flavin-Monooxygenasen, Alkohol-Dehydrogenase, Aldehyd-Dehydrogenase, - Reduktion Monoamin-Oxidase (MAO) - Hydrolyse • Reaktionen der Phase II = Konjugationsreaktionen Kopplung an Substanzen aus dem Intermediärstoffwechsel - UDP-Glucuronsäure (UDP-Glucuronosyltransferase = UGT) - aktivierte Schwefelsäure (PAPS) (Sulfotransferase = SULT) - aktivierte Essigsäure (Acetyl-Coenzym A) (N-Acetyltransferase = NAT) - Glutathion (Glutathion-S-Transferase = GST) - Aminosäuren (Glycin, Taurin) Biotransformation Phase-I-Reaktionen: Oxidation • Alkohol-Dehydrogenase • Aldehyd-Dehydrogenase aus: Aktories et al.: Allgem. spez. Pharmakol. Toxikol. Biotransformation Phase-I-Reaktionen: Reduktion • Reduktive Abspaltung von Fluorid aus dem Inhalationsnarkotikum Halothan unter hypoxischen Bedingungen in der Leber aus: Aktories et al.: Allgem. spez. Pharmakol. Toxikol. Biotransformation Phase-I-Reaktionen: Hydrolyse • Hydrolyse des Lokalanästhetikums Procain durch Plasmaesterasen aus: Aktories et al.: Allgem. spez. Pharmakol. Toxikol. Biotransformation Phase-I-Reaktionen wichtiges Enzymsystem: Cytochrom P450 (CYP) • Enzymfamilie mit vielen verschiedenen Mitgliedern (ca. 500) • beim Menschen 53 CYPs • Lokalisation im glatten endoplasmatischen Retikulum (Mikrosomen) • assoziiert mit Cytochrom P450-Reduktase aus: Aktories et al.: Allgem. spez. Pharmakol. Toxikol. Biotransformation Biotransformation Phase-I-Reaktionen wichtiges Enzymsystem: Cytochrom P450 (CYP) • Enzymfamilie mit vielen verschiedenen Mitgliedern (ca. 500) • beim Menschen 53 CYPs • Lokalisation im glatten endoplasmatischen Retikulum (Mikrosomen) • assoziiert mit Cytochrom P450-Reduktase aus: Aktories et al.: Allgem. spez. Pharmakol. Toxikol. Biotransformation Phase-I-Reaktionen Cytochrom P450 (CYP) • Enzymfamilie mit vielen verschiedenen Mitgliedern (ca. 500) • beim Menschen 53 CYPs • Lokalisation im glatten endoplasmatischen Retikulum (Mikrosomen) • assoziiert mit Cytochrom P450-Reduktase • Hauptvorkommen: Leber; auch andere Gewebe: Niere, Lunge, Haut, Gehirn ..... • geringe Substratspezifität, Überlappungen in Substratspezifität zwischen einzelnen Enzymen • Einteilung nach Homologiegrad: > 40 %: Familie > 55%: Subfamilie • Nomenklatur: CYP3A4 Biotransformation Phase-I-Reaktionen Cytochrom P450 (CYP) • Enzymfamilie mit vielen verschiedenen Mitgliedern (ca. 500) • beim Menschen 53 CYPs • Lokalisation im glatten endoplasmatischen Retikulum (Mikrosomen) • assoziiert mit Cytochrom P450-Reduktase • Hauptvorkommen: Leber; auch andere Gewebe: Niere, Lunge, Haut, Gehirn ..... • geringe Substratspezifität, Überlappungen in Substratspezifität zwischen einzelnen Enzymen • Einteilung nach Homologiegrad: Familie > 40 %: Familie > 55%: Subfamilie • Nomenklatur: CYP3A4 Biotransformation Phase-I-Reaktionen Cytochrom P450 (CYP) • Enzymfamilie mit vielen verschiedenen Mitgliedern (ca. 500) • beim Menschen 53 CYPs • Lokalisation im glatten endoplasmatischen Retikulum (Mikrosomen) • assoziiert mit Cytochrom P450-Reduktase • Hauptvorkommen: Leber; auch andere Gewebe: Niere, Lunge, Haut, Gehirn ..... • geringe Substratspezifität, Überlappungen in Substratspezifität zwischen einzelnen Enzymen • Einteilung nach Homologiegrad: Familie > 40 %: Familie > 55%: Subfamilie Unterfamilie • Nomenklatur: CYP3A4 Biotransformation Phase-I-Reaktionen Cytochrom P450 (CYP) • Enzymfamilie mit vielen verschiedenen Mitgliedern (ca. 500) • beim Menschen 53 CYPs • Lokalisation im glatten endoplasmatischen Retikulum (Mikrosomen) • assoziiert mit Cytochrom P450-Reduktase • Hauptvorkommen: Leber; auch andere Gewebe: Niere, Lunge, Haut, Gehirn ..... • geringe Substratspezifität, Überlappungen in Substratspezifität zwischen einzelnen Enzymen • Einteilung nach Homologiegrad: Familie > 40 %: Familie > 55%: Subfamilie Unterfamilie • Nomenklatur: CYP3A4 Individuelles Enzym Biotransformation Phase-I-Reaktionen Cytochrom P450 (CYP) • besitzt prosthetische Gruppe: Protoporphyrin IX mit Eisen-Ion (Fe3+); nach Reduktion zu Fe2+ (Natriumdithionit) Bindung von CO möglich: charakteristisches Absorptionsmaximum bei 450 nm • von O2 Übertragung eines Sauerstoffatoms auf das Substrat (Oxidation) ein Sauerstoffatom wird zu H2O reduziert ⇒ mischfunktionelle Oxidasen Reaktionsgleichung: R-H + O2 + NADPH H+ R-OH + H2O + NADP+ Biotransformation Phase-I-Reaktionen Cytochrom P450 (CYP) Reaktionszyklus des Cytochrom P450 Biotransformation Phase-I-Reaktionen Hydroxylierung von Aliphaten Oxidative Desalkylierung Hydroxylierung von Aromaten Cytochrom P450 Oxidative Desaminierung Oxidative Desulfurierung Epoxidierung von Aromaten Epoxidierung von Alkenen und Alkinen Oxidation von Heteroatomen (N, S) Biotransformation Phase-I-Reaktionen Cytochrom P450 (CYP) Biotransformation Phase-II-Reaktionen • Glucuronosyltransferase Biotransformation Phase-II-Reaktionen • Sulfotransferase Biotransformation Phase-II-Reaktionen • N-Acetyltransferase Biotransformation meist (aber nicht immer) folgt auf eine Reaktion der Phase I eine Reaktion der Phase II: Fremdstoff Funktionalisierung Oxidation, Reduktion, Hydrolyse Phase I Metabolit A Konjugation Metabolit B Phase II aus: Aktories et al.: Allgem. spez. Pharmakol. Toxikol. Biotransformation meist (aber nicht immer) folgt auf eine Reaktion der Phase I eine Reaktion der Phase II: Fremdstoff Funktionalisierung Oxidation, Reduktion, Hydrolyse Metabolit A Phase I Konjugation Metabolit B Phase II Unter Phase III-Reaktionen versteht man die Ausscheidung der Fremdstoffmetabolite durch aktiven Transport (z.B. in die Galle) aus: Aktories et al.: Allgem. spez. Pharmakol. Toxikol. Biotransformation Konsequenzen • in der Regel: - lipidlöslich → wasserlöslich ⇒ bessere Ausscheidungsfähigkeit über Niere und Galle - wirksam / giftig → unwirksam / ungiftig • aber auch - Erhöhung der Lipidlöslichkeit - unwirksam / ungiftig → wirksam / giftig ⇒ Giftung Beispiele: - medizinisch: Prodrugs (L-DOPA → Dopamin) - Methanol → Formaldehyd → Ameisensäure - Tetrachlorkohlenstoff → Trichlormethylradikal - Parathion → Paraoxon Biotransformation Giftung von Parathion zu Paraoxon → höhere Affinität zum Enzym Acetylcholin-Esterase ⇒ „Acetylcholin-Vergiftung“ Biotransformation aus: Schäfer-Korting, FU Berlin Biotransformation Biotransformation aus: Kubinyi, BASF AG, Uni Heidelberg Biotransformation Epoxidhydrolase (?) CytochromP450 GST DNA-Addukte Beispiel: Guanosinderivat als prämutagene DNA-Läsion Leber- und Magenkrebs AflatoxinGlutathionKonjugate Biotransformation Metabolische Aktivierung und DNA-Basenaddukt von Vinylchlorid Bindung an Basen der DNA z.B. Adenosin Hämangiosarkom der Leber Toxische Wirkung: Hämangiosarkome in der Leber Biotransformation Beeinflussung der Biotransformation durch Alter - Neugeborene: viele Enzyme noch unreif (Glucuronidierung) Ausscheidung über Nieren noch unvollständig Beispiele: • Glucuronidierung von Bilirubin (→ „normale“ NeugeborenenGelbsucht) • Glucuronidierung des Antibiotikums Chloramphenicol (→ Grey-Syndrom) aus: Aktories et al.: Allgem. spez. Pharmakol. Toxikol. Biotransformation Beeinflussung der Biotransformation durch Alter - Neugeborene: viele Enzyme noch unreif (Glucuronidierung) Ausscheidung über Nieren noch unvollständig - alte Menschen: Dealkylierung / Hydroxylierung über Cytochrom P450 ↓ Nierenfunktion ↓ extrazelluläres Flüssigkeitsvolumen ↓ Biotransformation Beeinflussung der Biotransformation durch Alter aus: Aktories et al.: Allgem. spez. Pharmakol. Toxikol. Biotransformation Beeinflussung der Biotransformation durch Geschlecht - Alkoholabbau Männer: 0,1 g/kg/h; Frauen: 0,085 g/kg/h Lebererkrankungen - schwere Leberzirrhose Umwelteinflüsse, Nahrungsmittel, andere Arzneimittel - siehe folgende Folien Biotransformation Beeinflussung der Biotransformation durch Hemmung der Enzyme - Grapefruitsaft - Cimetidin (H2-Antihistaminikum, z.B. gegen Magen-Ulcus) - Erythromycin (Makrolid-Antibiotikum) - Ketokonazol (Mittel gegen Pilzerkrankungen) - Diltiazem (Ca2+-Kanal-Blocker, z.B. gegen zu hohen Blutdruck) Folge: - Abbau anderer Stoffe ↓ → Grapefruitsaft + Cyclosporin A bzw. Diltiazem + Cyclosporin A ⇒ Cyclosporin A-Spiegel ↑ ⇒ toxische Effekte (Leber, Niere, ZNS) → Verhinderung der „Giftung“ von Tetrachlorkohlenstoff durch Cimetidin Biotransformation Beeinflussung der Biotransformation durch Enzyminduktion nach Mehrfachgabe entweder durch vermehrte Enzymneusynthese oder Stabilisierung der m-RNA oder des Proteins - polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAH): Benzo[a]pyren, Dioxine (TCDD) etc. - viele Antiepileptika: Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin - Rifampicin (Mittel gegen Tuberkulose) - Ethanol, Xylol, Aceton etc. - Johanniskraut (gegen leichte Depressionen) Folge: - Abbau anderer Stoffe ↑ - Giftung anderer Stoffe ↑ - vermehrte Entkopplung des CYP = Bildung von Sauerstoff-Radikalen Biotransformation Beeinflussung der Biotransformation durch Enzyminduktion nach Mehrfachgabe - polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAH) Biotransformation Beeinflussung der Biotransformation durch genetischen Polymorphismus • Mutationen im Gen des Enzyms konnen dazu führen, dass - keine Veränderung in der Enzymaktivität resultiert - eine reduzierte Enzymaktivität vorhanden ist - keine Enzymaktivität zu beobachten ist - eine erhöhte Enzymaktivität vorhanden ist - weniger Enzym produziert wird / das Protein bzw. die m-RNA weniger stabil ist - kein Enzym produziert wird Biotransformation Beeinflussung der Biotransformation durch genetischen Polymorphismus • UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT 1A1): Promotor UGT 1A1*1 UGT 1A1*28 Biotransformation Beeinflussung der Biotransformation durch genetischen Polymorphismus • N-Acetyltransferase 2: - Mitteleuropa: ~50% Schnell-Acetylierer; Japan / China: 90% - Isonikotinsäure-Hydrazid (INH - Tuberkulostatikum), Sulfonamid-Antibiotika - Schnell-Acetylierer mangelhafte therapeutische Wirkung, Langsam-Acetylierer toxische Effekte - Langsam-Acetylierer erhöhtes Risiko für Nierenkrebs, Blasenkrebs, Epilepsie, atopische Erkrankungen - Schnell-Acetylierer erhöhtes Risiko für Dickdarmkrebs (Giftung↑) • Cytochrom P4502D6, 2C9, 2C19, 2E1 - 2D6: toxische Effekte bei Langsam-Hydroxylierern: Beta-Blocker, Antiarrhythmika, Psychopharmaka; Codein wirkt weniger analgetisch - 2E1: schnelle Metabolisierer: erhöhtes Risiko für bestimmte Krebsarten (Giftung↑) Biotransformation Beeinflussung der Biotransformation durch genetischen Polymorphismus • Atypische Pseudocholinesterase autosomal-rezessive Vererbung; Häufigkeit: 1:2500 Succinylcholin (Muskelrelaxans zum Intubieren): verlängerte Wirkung: 5 Minuten → 1 Stunde • Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel v.a. Mittelmeerbevölkerung, Afrika, Asien: Paracetamol, Antimalaria-Mittel, Saubohnen (→ Favismus): schwere hämolytische Anämien (Zerstörung der roten Blutkörperchen) Biotransformation Beeinflussung der Biotransformation durch genetischen Polymorphismus Fehlende Funktion Herabgesetzte Funktion aus: Aktories et al.: Allgem. spez. Pharmakol. Toxikol. Tokikokinetik Elimination Elimination Nieren Muttermilch Leber/Galle Ausscheidung Fäces Haut, Haare Lunge Elimination Ausscheidung über die Nieren • Glomeruläre Filtration • Tubuläre Sekretion • Tubuläre Rückresorption Elimination Ausscheidung über die Nieren • Glomeruläre Filtration • Tubuläre Sekretion • Tubuläre Rückresorption aus: Aktories et al.: Allgem. spez. Pharmakol. Toxikol. Elimination Ausscheidung über die Nieren • Glomeruläre Filtration günstig: kleine Molekülgröße (Grenze: 60 000 Dalton) geringe Plasmaproteinbindung kleines Verteilungsvolumen gute Nierendurchblutung große Filtrationsfläche hoher Filtrationsdruck • Tubuläre Sekretion - aktiver Transport - Transporter für Säuren und Basen - gegenseitige Verdrängung von Substanzen vom Transporter möglich Elimination Ausscheidung über die Nieren • Glomeruläre Filtration günstig: kleine Molekülgröße (Grenze: 60 000 Dalton) geringe Plasmaproteinbindung kleines Verteilungsvolumen gute Nierendurchblutung große Filtrationsfläche hoher Filtrationsdruck • Tubuläre Sekretion - aktiver Transport - Transporter für Säuren und Basen - gegenseitige Verdrängung von Substanzen vom Transporter möglich Elimination Ausscheidung über die Nieren • Tubuläre Rückresorption passiver Transport nur lipidlösliche / nichtionisierte Substanzen Bei Vergiftung mit - Säuren (Barbiturate, Salicylate): Hemmung der Rückresorption durch Alkalisieren des Harns - Basen (Morphin, Amphetamin): Hemmung der Rückresorption durch Ansäuern des Harns Jenseits des 65. Lebensjahres: renale Ausscheidung von Substanzen ca. 30-50% geringer als bei jungen Menschen Elimination Ausscheidung über die Nieren • Tubuläre Rückresorption Elimination Ausscheidung über die Leber • Transport von Metaboliten in die Galle und / oder das Blut • Mindestgröße und Polarität für Ausscheidung über die Galle notwendig • Faustregel: MG < 300 Ausscheidung über Harn MG > 500 Ausscheidung in die Galle • begrenzte Kapazität (Sättigung) der Ausscheidung über die Galle • enterohepatischer Kreislauf (Hydrolyse von über die Galle ausgeschiedenen Glucuroniden durch bakterielle Glucuronidasen im Darm und erneute Resorption) Elimination Enterohepatischer Kreislauf Systemischer Kreislauf Pfortader Leber 2 Metabolisierung 1 Gallengang Resorption und teilweise bereits Metabolisierung in Darmschleimhaut Magen 3 Ausscheidung der konjugierten Metabolite mit der Galle Dünndarm 4 Dickdarm Dekonjugation durch Mikroorganismen 5 Resorption der dekonjugierten Metabolite Fäces Elimination Enterohepatischer Kreislauf Systemischer Kreislauf Pfortader Leber 2 Metabolisierung 1 Gallengang Resorption und teilweise bereits Metabolisierung in Darmschleimhaut Magen 3 Ausscheidung der konjugierten Metabolite mit der Galle Dünndarm 4 Dickdarm Dekonjugation durch Mikroorganismen 5 Resorption der dekonjugierten Metabolite Fäces
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