Immunológia alapjai
25-26. előadás
Tumor immunológia
Incidence and mortality of malignant tumors
A GLOBOCAN 2008 [WHO Europe Region], International Agency for Research on Cancer,
WHO (last upgrade 2010).
Incidence and mortality of cancer types in Europe. Data from GLOBOCAN 2008
[WHO Europe Region], International Agency for Research on Cancer, WHO.
• A daganatos transzformáció gén szintű
változások következtében alakul ki.
• A sejtfelszíni antigének – úgy a normál, mint a
módosult saját, vagy a virális eredetűek - az
immunrendszer által felismerésre kerülnek.
• P.Ehrlich – pozitív mechanizmusok felelősek a
daganatok eliminálásáért.
• L.Thomas, McFarlane – „immune surveillance” –
az immunrendszer a felelős a daganatsejtek
felismeréséért és elpusztításáért.
• Klinikailag manifesztálódott tumorok esetében
az immunológiai felügyelet hibásan működik.
Tumor Specifikus Antigén
TSA – A daganatos transzformáció (spontán,
kémiai, v. sugárhatásra létrejött mutáció, ill. vírus
integrálódás) következtében létrejött, az adott
egyén daganatára, az adott időpontban jellegzetes
fehérje/peptid antigén.
Minden daganat a rá individuálisan jellemző TSA-t
expresszálja, amit az immunrendszer – az egyén
MHC haplotípusa által meghatározott mértékben –
képes felismerni.
NINCS általános, minden daganatra jellemző TSA!
Tumor Asszociált Antigén
Mind a normál, mind a daganatos sejtek által
termelt, biológiailag aktív molekulák (pl.
hormonok, növekedési és differenciálódási
faktorok).
A TAA-ek termelődése önmagában nem
kizárólagosan jelent daganatos folyamatot,
de expressziós mintázatuk bizonyos daganat
típusokban jellegzetes lehet. Ilyenkor „tumor
marker”-ként szolgálhatnak a gyakorlatban.
AFP Alpha (a)-fetoprotein
AIM-2 Interferon-inducible protein absent in
melanoma 2
ALL Acute lymphoblastic leukemia
AML Acute myeloid leukemia
707-AP 707 alanine proline
APL Acute promyelocytic leukemia
ART-4 Adenocarcinoma antigen recognized byT cells
4
BAGE B antigen
bcr-abl Breakpoint cluster region- Abelson
CAMEL CTL-recognized antigen on melanoma
CAP-1 Carcinoembryonic antigen peptide-1
CASP-8 Caspase 8
CDC27 Cell division cycle 27
CDK4 Cyclin-dependent kinase 4
CEA Carcinoembryonic antigen
CLCA2 Calcium-activated chloride channel 2
CML Chronic myelogenous leukemia
CT Cancer-testis (antigen)
CTL Cytotoxic T lymphocytes
Cyp-B Cyclophilin B
DAM Differentiation antigen melanoma (the epitopes
of DAM-6 and DAM-10 are equivalent, but the gene
sequences are different. DAM-6 is also called
MAGE-B2 and DAM-10 is also called MAGE-B1)
ELF2 Elongation factor 2
Ep-CAM Epithelial cell adhesion molecule
EphA2, 3 Ephrin type-A receptor 2,3
Ets E-26 transforming specific (family of
transcription factors)
ETV6-AML1 Ets variant gene 6 / acute myeloid
leukemia 1 gene ETS
FGF-5 Fibroblast growth factor 5
FN Fibronectin
G250 Glycoprotein 250
GAGE G antigen
GnT-V N-Acetyl glucosaminyl transferase
Gp100 Glycoprotein 100 kDa
HAGE Helicase antigen
HER-2/neu Human epidermal receptor 2/neurological
HLA-A*0201-R170I Arginine (R) to isoleucine (I)
exchange at residue 170 of the a-helix of the a2domain in the HLA-A2 gene
H/N Head and neck
HSP70-2 M Heat shock protein 70-2 mutated
HST-2 Human signet-ring tumor 2
hTERT Human telomerase reverse transcriptase
iCE Intestinal carboxyl esterase
IL-13Ra2 Interleukin 13 receptor a2 chain
KIAA0205 Name of the gene as it appears in
databases
LAGE L antigen
LDLR/FUT Low density lipid receptor /
GDP-L-fucose:b-D-galactosidase
2-a-L-fucosyltransferase
MAGE Melanoma antigen
MART-1/Melan-A Melanoma antigen recognized by
T cells-1 / melanoma antigen A
MART-2 Melanoma Ag recognized by T cells-2
MC1R Melanocortin 1 receptor
M-CSF Macrophage colony-stimulating factor gene
MHC Major histocompatibility complex
MSI Microsatellite instability
MUC1, 2 Mucin 1, 2
MUM-1, -2, -3 Melanoma ubiquitous mutated 1, 2, 3
NA88-A NA cDNA clone of patient M88
Neo-PAP Neo-poly(A) polymerase
NPM/ALK Nucleophosmin/anaplastic lymphoma
kinase fusion protein
NSCLC Non–small cell lung carcinoma
NY-ESO-1 New York esophageous1
OA1 Ocular albinism type 1 protein
OGT O-Linked N-acetylglucosamine transferase gene
ORF Open reading frame
OS-9 Name of the gene as it appears in databases
P15 Protein 15
p190 minor bcr-abl Protein of 190-kDa bcr-abl
Pml/RARa Promyelocytic leukemia / retinoic acid
receptor a
PRAME Preferentially expressed antigen of
melanoma
PSA Prostate-specific antigen
PSMA Prostate-specific membrane antigen
PTPRK Receptor-type protein-tyrosine phosphatase
kappa
RAGE Renal antigen
RCC Renal cell carcinoma
RU1, 2 Renal ubiquitous 1, 2
SAGE Sarcoma antigen
SART-1, -2, -3 Squamous antigen rejecting tumor 1,
2, 3
SCC Squamous cell carcinoma
SSX-2 Synovial sarcoma, X breakpoint 2
Survivin-2B Intron 2-retaining survivin
SYT/SSX Synaptotagmin I /synovial sarcoma, X
fusion protein
TAA Tumor-associated antigen
TEL/AML1 Translocation Etsfamily leukemia/acute
myeloid leukemia 1
TGFbRII Transforming growth factor b receptor 2
TPI Triosephosphate isomerase
TRAG-3 Taxol resistant associated protein 3
TRG Testin-related gene
TRP-1 Tyrosinase-related protein 1, or gp75
TRP-2 Tyrosinase-related protein 2
TRP-2/INT2 TRP-2/intron 2
TRP-2/6b TRP-2/novel exon 6b
TSTA Tumor-specific transplantation antigens
WT1
Gyakoribb tumor markerek
Tumormarker
Rövidítés
Onkológiai alkalmazás
Alfa-foetoprotein
AFP
máj- és csírasejtes tumorok
Cancer antigén 125
CA 125
petefészek tumorok
Cancer antigén 15,3
CA 15,3
emlőrák
Cancer antigén 72,4
CA 72,4
gyomorrák
Cancer antigén 19,9
CA 19,9
hasnyálmirigy
Carcinoembrionális antigén
CEA
emésztőszervi rákok
Neuronspecifikus enoláz
NSE
kissejtes tüdőrák
Prosztataspecifikus antigén
PSA
prosztatarák
Squamous cell carcinoma antigén SCC
laphámsejtes rákok
Szöveti polipeptid antigén
TPA
hólyag- és tüdőrák
Szöveti polipeptid-specifikus
antigén
TPS
áttétes emlőrák
Daganatsejtek elleni immunválasz
•
A veleszületett és a természetes immunválasz
komponensei (iNKT, MAIT, iγδT sejtek)
•
T sejt közvetített (CD8+, CD4+Th1, γδT sejtek,
NK, NK T sejtek)
•
Makrofág közvetített
•
immunglobulin közvetített (ADCC)
•
citotoxikus cytokinek hálózata
„Tumor escape”
•
MHC-I alacsony, v. túlzott expressziója.
•
FcR –ok túlzott expressziója
•
cytokin receptorok hiánya
•
álcázó és blokkoló glikoproteinek termelése
•
tumor asszociált cytokinek termelése
•
makrofágok/dendritikus sejtek által termelt
blokkoló cytokinek
Tumor asszociált makrofágok
„Kétélű fegyver”
TIMs present MHC class II:tumor peptide ligands to specific Th1 cells and induce them to produce IFN-γ. In
addition, by upregulating CD40 ligand, these activated Th1 cells ligate CD40 receptors on TIMs and induce
them to secrete IL-12; IL-12 then triggers IFN-γ production by NKs. Low MHC class I–expressing tumor cells
also activate high-avidity tumor-specific CTLs and NKs (unengaged iNKRs + activated aNKRs) to produce IFN-γ.
By upregulating classical and nonclassical MHC class I expression by tumor cells, IFN-γ, promotes activation of
iNKRs on NKs and anti-tumor CTLs and turns off their cytotoxic effector function.
Lehetséges immunterápiák
•
immunotargeting a TAA-ek ellen
•
Immun moduláció
•
tumor vakcinák
•
oncolytikus vírusok
Immunotoxin therapy
Immunotoxin Therapy of Hairy Cell Leukemia with
BL22
HER-2/neu
Mistletoe lectin
Two chains of the Viscum
Album Agglutinin-I (VAA-I) :
• „A chain” (29 kD) strong
ribosoma inactivator by the
N-glikosidase activity.
• Sugar binding „B cahian”
(34 kD) is responsible for the
imunomodulant activity.
Immunológia alapjai
27-28. előadás
Transzplantációs immunológia
Transplantation of organs in different
continents/regions year/ 2000
Kidney
(pmp*)
Liver
(pmp)
Heart
(pmp)
USA
52
19
8
Europe
27
10
4
Turkey
11
3.5
1
Asia
3
0.3
0.03
Latin America
13
1.6
0.5
* All numbers per million population
Alapfogalmak
•
autológ, allogén, xenogén graft
•
auto-, allo-, xeno-transzplantáció
Allograft kilökődés
Graft megtapadás és kilökődés
„Host versus graft” reakció
•
hiperakut kilökődést okoznak az
előzetesen már jelenlevő ellenanyagok
•
az akut kilökődés T sejt függő folyamat
(direkt citotoxicitás, ADCC, DTH)
•
krónikus kilökődés a folyamatos érfali
endotél károsodás következményeként
Hiperakut kilökődés
Akut kilökődés
„Host versus graft”
reakció
„Graft versus host” reakció
•
akut GVHD (akut szövetelhalás a
célszervekben)
•
krónikus GVHD (autoimmun jellegű
folyamat)
Csontvelő transzplantáció
Előny
Hátrány
Autológ
Allogén
nincs GVHD
nincs kilökődés
nem kell szövettipizálás
GVHD
kilökődés
szövettipizálás szükséges
tumor a donor sejtek közt
Allogén
Autológ
nincs tumor transzfer
graft vs. tumor
nincs mieloszuppresszió
tumor sejt visszajuttatás
mieloszuppresszió
lehetséges
Immunszuppresszió
Cyclosporin A
Tacrolimus
Sirolimus
Kostimulációs szignál blokkolása
Kostimuláció blokkolás:
„Abatacept”
A szervtranszplantáció alternatívái
•
Mesterséges szervek
•
Embrionális őssejt transzplantáció
•
Autológ őssejt transzplantáció
•
3D szövet/szerv kultúrák
3D szövet/szerv kultúra

immungenetika