SUJET PROPOSE POUR UNE PREMIÈRE INSCRIPTION EN DOCTORAT RENTREE UNIVERSITAIRE 2014 / 2015 – AR DU MINISTERE Cet imprimé doit être transmis par le Directeur de thèse, sous couvert du Directeur du Laboratoire aux Directeurs Adjoints de l’Ecole Doctorale. Réception à ANGERS AVANT LE 28 MARS 2014 à : [email protected] Intitulé du laboratoire d’accueil MMS – EA 2160 Nom et Prénom du responsable du laboratoire POUCHUS Yves François Nom et Prénom du responsable de l’équipe POUCHUS Yves François Intitulé français du sujet de thèse proposé : Intitulé anglais du sujet de thèse proposé Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) et coordonnées % d’encadrement : Recherche de métabolites fongiques marins d’intérêt pour le traitement du cancer du sein et/ou des maladies cardiovasculaires Drug discovery program on marine fungal metabolites towards the treatment of breast cancer and/or cardiovascular diseases NAZIH Hassan [email protected] 50 % Nom et prénom du co-directeur (éventuel) (obligatoirement HDR) : % d’encadrement : Nom et prénom du co-encadrant N°1 (éventuel) : % d’encadrement Nom et prénom du co-encadrant N°2 (éventuel) : % d’encadrement (Rappel : l’équipe d’encadrement est limitée à 3 personnes, avec 40% d’encadrement minimum pour le directeur) Co-encadrant 1 : ROULLIER Catherine [email protected] 50 % Résumé du sujet de thèse proposé (Arial, taille 12, simple interligne) (1 page maximum) Depuis ces 20 dernières années, une part grandissante de la communauté scientifique s’intéresse au potentiel des produits naturels marins dans la découverte de nouveaux candidats médicaments. Ces études, d'abord tournées vers les macro-organismes tels que les algues et les invertébrés, ont conduit à l’arrivée sur le marché en 2007 du premier médicament d’origine marine, la trabectédine (Yondelis®), isolée d’une ascidie Ecteinascidia turbinata. Plus récemment, ce sont les microorganismes marins, tels que les actinobactéries ou les micromycètes d’origine marine qui ont suscité un intérêt croissant, puisqu’ils sont considérés comme des ressources renouvelables, riches, et encore peu explorées pour la découverte de nouveaux médicaments. Plusieurs études ont ainsi démontré leur capacité à produire des métabolites secondaires structuralement innovants et biologiquement actifs. Au sein du laboratoire MMS (Mer, Molécules, Santé EA2160), une collection de souches fongiques isolées du milieu marin, collectées sur la côte atlantique française a été constituée depuis 15 ans. Cette collection (près de 900 souches appartenant principalement aux genres Penicillium, Trichoderma, Aspergillus et Cladosporium, dont plusieurs nouvelles espèces) est à la base de projets de recherche visant à identifier de nouvelles substances naturelles bioactives valorisables en thérapeutique ou d’intérêt toxicologique. Par ailleurs, le laboratoire MMS compte parmi ses chercheurs une équipe qui a pu vérifier qu’une fraction stérolique d’origine spongiaire était capable d’inhiber l’absorption intestinale du cholestérol de manière plus efficace que les phytostérols classiquement utilisés (Do et al., 2009). De plus, leurs résultats récents montrent que différentes molécules naturelles (oxystérols, acides gras) ou synthétiques sont responsables d’une activité anti-tumorale (El Roz et al., 2010 ; 2012 ; 2103). Les modes d’actions de ces différentes molécules sont parfois communs. Le cancer du sein (environ 11500 décès/an) et les maladies cardiovasculaires (environ 150000 décès/an) constituent aujourd’hui les deux premières causes de mortalité en France, ce qui montre l’importance de trouver de nouvelles thérapeutiques innovantes ciblant efficacement des mécanismes impliqués dans l’apparition de ces maladies. Ce projet de thèse vise donc à explorer les capacités des champignons d’origine marine à produire des métabolites d’intérêt dans le traitement de ces pathologies. Par un premier criblage sur des extraits contenus dans l’extractothèque du laboratoire, nous aimerions mettre en évidence des souches d’intérêt à la fois par leur activité sélective sur les différents tests étudiés, mais également par leur capacité à produire des molécules innovantes structuralement. Nous étudierons les possibilités que nous offrent les outils bioinformatiques et statistiques pour corréler les profils métaboliques des extraits fongiques (ou de leurs fractions précoces) avec leurs données d’activité biologique associées. Cela est possible, dans la mesure, où pour chaque souche de micromycète étudiée, leur culture est effectuée sur plusieurs milieux de composition différente, selon l’approche OSMAC (One Strain Many Compounds). Chaque composé voit ainsi sa production évoluer en fonction du milieu dans lequel la souche productrice est cultivée, et si celui-ci est responsable d’une activité et/ou toxicité observée pour l’extrait correspondant, une corrélation peut ainsi être mise en évidence. Les molécules ainsi identifiées comme potentiellement innovantes, en termes de chimie et d’activité biologique, seront ensuite spécifiquement isolées, leurs structures élucidées et leur potentiel bioactif confirmé. Les études d’activité seront approfondies sur les meilleurs candidats isolés, par des tests plus poussés visant à mettre en évidence leur mécanisme d’action.
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