Fiche Projet

Ecole Doctorale COMPLEXITE DU VIVANT – Fiche Projet CONCOURS
Nom et prénom du directeur de thèse (et si besoin du co-directeur) :
Directeur : Martine BARKATS (obtention de l’HDR en cours)
Co-directeur : Cecile MARTINAT (HDR)
Le directeur de thèse et le co-directeur doivent impérativement être habilités à diriger les recherches (HDR)
Coordonnées :
Martine BARKATS :
Tel : 01.40.77.82.23
e-mail : [email protected]
Cecile Martinat :
Tel : 01 69 90 85 33
e-mail : [email protected]
Nom et prénom du co-encadrant (non HdR ) (s’il y a lieu) : Maria-Grazia BIFERI
Coordonnées Tel : 01 40 77 96 46
e-mail : [email protected]
Nom et prénom du responsable de l’équipe : BARKATS Martine
Nombre de chercheurs et enseignants-chercheurs statutaires de l’équipe titulaires d’une HDR : 1 + 1 en cours
Nom et prénom du responsable du laboratoire : VOIT Thomas
Intitulé du laboratoire et N° d’unité : Institut de Myologie, UMRS 974 « Thérapie des maladies du muscle strié » ;
équipe 6 : « Transfert de gènes dans le Système Nerveux Central et Biothérapie des maladies du motoneurone »
Spécialité : Génétique, Neurobiologie.
1
Ecole Doctorale COMPLEXITE DU VIVANT – Fiche Projet CONCOURS
Titre du projet de thèse :
Modeling and pathophysiological analysis of the Ubiquilin-2-linked Amyotrophic Lateral
Sclerosis (ALS) with AAV9 vectors and motor neurons derived from iPS cells.
Résumé du projet de thèse (1 page maximum, en anglais) :
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is an incurable neurodegenerative disease characterized
by the progressive death of motor neurons (MNs), leading to a severe paralysis and death usually 3 to 5
years after diagnosis. Among the genes involved in the familial forms of ALS (fALS); mutations of the
UBQLN-2 gene, encoding for the Ubiquilin-2 (Ubi2), have recently been identified causing a breach of
MNs with or without dementia. These mutations lead to the formation of intraneuronal inclusions
containing Ubi2, which are comparable to those found in other familial and sporadic forms of the
disease, suggesting crucial and general role of this protein in the pathogenesis of different types of
ALS.
We will first produce a cellular model of ALS overexpressing Ubi2 in human induced
pluripotent stem cells (iPS) differentiated into motor neurons. This model will be used to get insight
into study the molecular mechanisms of the Ubi2-mediated toxicity and for the screening of potentially
therapeutic molecules (Objective 1, C. Martinat, I-Stem).
We will also generate an animal model for this disease using an AAV9 vector, which is capable
of transducing cells of the central nervous system (CNS) after a single intravenous injection. Injection
of this vector in wild-type mice will mediate overexpression of the mutated Ubi2 in the CNS and
peripheral organs potentially leading to disease onset (Objective 2, M.Barkats CRM). This model will
be used to analyze in vivo the pathophysiological mechanisms of the disease and to validate the
therapeutic targets that will be identified in the first part of this project.
In this project, we will use the combination of two approaches, AAV9 gene transfer and
generation of human motor neurons derived from iPS cells, to produce and characterize cellular and
animal models of ALS-UBQLN-2. These models should help to better understand the pathogenic
mechanisms responsible for the development of familial or sporadic ALS and ALS with dementia. In
addition, this model will be easily accessible to the scientific community for potential development of
new therapeutic strategies (pharmacological or gene therapy).
Thèses actuellement en cours dans l’équipe
Nom et Prénom du doctorant
MARAIS Thibaut
Nom du directeur de thèse
BARKATS Martine
2
Année de 1ere
inscription
2012/2013
Financement pendant la thèse
Formation continue Institut de
Myologie
Ecole Doctorale COMPLEXITE DU VIVANT – Fiche Projet CONCOURS
Trois publications récentes du directeur de thèse (du co-directeur ou du co-encadrant s’il y a lieu).Mettre en gras le nom
du directeur de thèse.
Publications du directeur de thèse :
Duqué S, Joussemet B, Riviere C, Marais T, Dubreil L, Douar AM, Fyfe J, Moullier P, Colle MA, Barkats M.
Intravenous Administration of Self-Complementary AAV-9 Enables Transgene Delivery to Adult Motor
Neurons. Mol Ther. 2009. 17, 1187-96 (135 citations).
Dominguez E, Marais T, Chatauret N, Benkhelifa-Ziyyat S, Ravassard P, Duqué S, Carcenac R, Astord S,
Pereira de Moura A, Voit T, Barkats M. Intravenous scAAV9 delivery of a codon-optimized SMN1 sequence
rescues severe type I SMA mice. Hum Mol Genet. 2011. 20, 681-93 (86 citations ; «Top 10» in 2011).
Blumen SC*, Astord S* (*co-first), Robin V, Vignaud L, Toumi N, Cieslik A, Achiron A, Carasso RL, Gurevich
M, Braverman I, Blumen N, Munich A, Barkats M*, Viollet L*. (*Co-Last) A rare recessive distal hereditary
motor neuropathy with HSJ1 chaperone mutation. Ann Neurol. 2012 Apr;71(4):509-19.
Publications du co-directeur:
Morgane Gauthier, Antoine Marteyn, Jérôme Alexandre Denis, Michel Cailleret, Karine Giraud-Triboult,Sophie
Aubert, Camille Lecuyer, Joelle Marie, Denis Furling, Rémi Vernet, Clara Yanguas, Christine Baldeschi,
Geneviève Pietu, Marc Peschanski and Cécile Martinat. « A defective Krab-domain zinc-finger transcription
factor contributes to altered myogenesis in myotonic dystrophy type 1 ».Human Molecular Genetics 22(25)
(2013): 5188-5198.
Jérôme Alexandre Denis, Morgane Gauthier, Latif Rachdi, Sophie Aubert, Karine Giraud-Triboult, Pauline
Poydenot, Alexandra Benchoua, Benoite Champon, Yves Maury, Christine Baldeschi, Raphael Scharfmann,
Geneviève Piétu, Marc Peschanski and Cécile Martinat. « mTOR-dependent proliferation defect in human ESderived neural stem cells affected by myotonic dystrophy type 1 ». Journal of Cell Science 126(Pt 8) (2013):
1763-1772.
Mutant human embryonic stem cells reveal neurite and synapse formation defects in type 1 myotonic dystrophy.
Marteyn A, Maury Y, Gauthier MM, Lecuyer C, Vernet R, Denis JA, Pietu G, Peschanski M, Martinat C. Cell
Stem Cell. 2011 Apr 8;8(4):434-44. doi: 10.1016/j.stem.2011.02.004. Epub 2011 Mar 31.
Publications du co-encadrant :
Deborah Pajalunga, Alessia Mazzola, Anna Maria Salzano, Maria Grazia Biferi, Gabriele De Luca, and Marco
Crescenzi. « Critical requirement for cell cycle inhibitors in sustaining nonproliferative states ». Journal of Cell
Science 176(6) (2007): 807-818.
3
Ecole Doctorale COMPLEXITE DU VIVANT – Fiche Projet CONCOURS
Docteurs encadrés par le directeur de thèse ayant soutenu après septembre 2008 et publications relatives à leur sujet de thèse.
Mettre en gras le nom du directeur de thèse et celui du docteur.
Nom Prénom : DUQUE Sandra
Date de soutenance : 30 septembre 2009
Durée de thèse (en mois): 36 mois
Publications :
Elisa Dominguez, Thibault Marais, Nicolas Chatauret, Sofia Benkhelifa-Ziyyat, Sandra Duque, Philippe
Ravassard, Romain Carcenac, Stéphanie Astord, Aurélie Pereira de Moura, Thomas Voit and Martine
Barkats. « Intravenous scAAV9 Delivery of a Codon-optimized SMN1 Sequence Rescues SMA Mice ».
Human Molecular Genetics 20 (4) (2011): 681-693.
Sofia Benkhelifa-Ziyyat, Aurore Besse, Marianne Roda, Sandra Duque, Stéphanie Astord, Romain
Carcenac, Thibaut Marais, et Martine Barkats. « Intramuscular scAAV9-SMN Injection Mediates
Widespread Gene Delivery to the Spinal Cord and Decreases Disease Severity in SMA Mice ». Molecular
Therapy 21 (2) (2013): 282-290.
Sandra Duque, Beatrice Joussemet, Christel Riviere, Thibaut Marais, Laurence Dubreil, Anne-Marie Douar,
John Fyfe, Philippe Moullier, Marie-Anne Colle, et Martine Barkats. « Intravenous Administration of Selfcomplementary AAV9 Enables Transgene Delivery to Adult Motor Neurons ». Molecular Therapy: the
Journal of the American Society of Gene Therapy 17 (7) (2009): 1187-1196.
Thomas Bucher, Marie-Anne Colle, Erin Wakeling, Laurence Dubreil, John Fyfe, Delphine Briot-Nivard,
Maud Maquigneau, Sylvie Raoul, Yan Cherel, Stéphanie Astord, Sandra Duque, Thibaut Marais, Thomas
Voit, Philippe Moullier, Martine Barkats, Béatrice Joussemet. « scAAV9 intracisternal delivery results in
efficient gene transfer to the central nervous system of a feline model of motor neuron disease ». Human
Gene Therapy 24(7) (2013): 670-682.
Alexis-Pierre Bemelmans, Sandra Duque, Christel Rivière, Stéphanie Astord, Mélissa Desrosiers, Thibault
Marais, José-Alain Sahel, Thomas Voit, and Martine Barkats. « A Single Intravenous AAV9 Injection
Mediates Bilateral Gene Transfer to the Adult Mouse Retina ». PLoS ONE 8 (4) (2013): e61618.
4

Download Report