Colon - Réseau Onco-Poitou

ème
2
Rencontre Régionale
d’Oncogénétique
NIORT : le 6 Février 2014
2ème Rencontre Régionale d’Oncogénétique
« Du Nouveau en Oncogénétique pour votre pratique »
CÔLON
David TOUGERON (Poitiers)
Lucie KARAYAN (Poitiers)
Paul GESTA (Niort)
NIORT le 6 Février 2014
2ème Rencontre Régionale d’Oncogénétique
CÔLON :
Actualités sur les formes familiales
de cancers digestifs
David TOUGERON (Poitiers)
NIORT le 6 Février 2014
Formes héréditaires de cancer colorectal
Formes sporadiques (≈75%)
Formes à composante
héréditaire dont la polypose
atténuée (20-30%)
Autres syndromes
(<1%)
Syndrome de Lynch (3%)
David TOUGERON
(Poitiers)
Polypose
adénomateuse
familiale (1%)
Formes héréditaires de cancer colorectal
PAF
Muqueuse
normale
TP53, DCC, PI3KCA,
SMAD2/4, PTEN
KRAS
APC
Cryptes
aberrantes
Adénomes
Instabilité
chromosomique
Cancer invasif
Inactivation du système
MMR (hyperméthylation de
MLH1 ou mutation MMR)
Syndrome de
Lynch
TGF-ßRII, BRAF
CASP5, BAX, MBD4,
RAD50, TAF1B, TCF4,
E2F4, IGFR2, ßcaténine, axine
Instabilité
microsatellitaire
David TOUGERON
(Poitiers)
Hyperméthylation
des îlots CpG
Instabilité des microsatellites et syndrome de Lynch
(HNPCC)
• Phénotype RER+ (Replication ERorr) : 15% des cancers colorectaux (CCR)
sporadiques et tous les syndromes de Lynch (3% des CCR).
• Instabilité génétique par inactivation du système de réparation MMR (MisMatch
Repair) de l’ADN intervenant dans la réparation des anomalies de réplication
touchant préférentiellement les séquences répétées (instabilité microsatellitaire).
• Hyperméthylation biallélique du gène MLH1 (85%) ou mutation
constitutionnelle d'un des gènes MMR suivie d'une inactivation somatique de
l'autre allèle (15%).
David TOUGERON
(Poitiers)
• Les mutations de BRAF sont associées à l’hyperméthylation de MLH1.
L’instabilité
microsatellitaire (MSI)
• Instabilité génétique des microsatellites
(séquences répétées de l’ADN) par
inactivation du système de réparation de
l’ADN.
• Analyse faite sur l’ADN tumoral.
Au laboratoire de génétique moléculaire
BAT25
NR22
BAT26
NR21
Immunohistochimie (IHC)
• Perte d’expression des protéines du
système MMR liée à son inactivation.
• Marquage par
des
anticorps
(MLH1/PMS2, MSH2/MSH6) sur la
pièce opératoire tumorale (protéine
absente si le gène est muté).
• Oriente vers le gène muté.
NR24
Normal
Dans le service d’anatomopathologie
sensibilité: 97%
spécificité: 83%
peu de FN
En pratique :
Faire les deux (MSI +/- IHC)
sensibilité: 92%
spécificité: 89%
FN dans 10%
David TOUGERON
(Poitiers)
CCR
HNPCC versus sporadique
HNPCC
 âge précoce ;
 Ségrégation familiale
autosomique dominante ;
Sporadique
 âge tardif (0% avant 40 ans vs 25%
après 70 ans) ;
 Pas d ’histoire familiale ;
 Mutation
constitutionnelle
d’un gène MMR ;
 Mutation de BRAF ;
 Absence de mutation de
BRAF.
 Extinction de MLH1 (Méthylation
épigénétique du promoteur de
hMLH1).
David TOUGERON
(Poitiers)
 Inactivation somatique d’un gène MMR ;
Quand rechercher une instabilité microsatellitaire ?
MSI par méthylation du
promoteur de MLH1
Sporadique
Critères de Bethesda
(1997).
Tumeurs MSI
15% des CCR
Critères de Bethesda modifiés
(2003) avec détermination
du statut MSI des tumeurs.
Critères d’Amsterdam (1991)
Spécifiques,
mais non
sensibles.
NIORT le 6 Février 2014
David TOUGERON
(Poitiers)
HNPCC
Critères de Bethesda modifiés (2003)
 CCR < 50 ans.
 second CCR ou autre cancer du spectre HNPCC synchrone ou
métachrone.
 cancer RER+ < 60 ans.
 CCR et 1 parent 1er degré avec CCR ou autre cancer du spectre HNPCC <
50 ans.
 CCR et 2 parents 1er - 2ème degré avec CCR ou autre cancer du spectre
En pratique : Si < 60 ans et/ou ATCD familiaux ou
personnels de K du spectre HNPCC = recherche MSI
David TOUGERON
(Poitiers)
HNPCC synchrone ou métachrone.
Syndrome de Lynch (HNPCC)
SPECTRE TUMORAL
Cancer colorectal (CCR)
Cancer de l’endomètre
Cancer de l’intestin grêle
Carcinome urothélial voies urinaires supérieures
David TOUGERON
(Poitiers)
Adénocarcinome gastrique
Cholangiocarcinome
Cancer de l’ovaire (ADK endométrioïde)
Glioblastome (syndrome de Turcot)
Carcinome sébacé (syndrome de Muir Torre)
Syndrome de Lynch (HNPCC)
• Évolution vers le CCR dans 40-70% des cas (forte pénétrance, ≠ sexe).
• Risque de 40% de cancer de l’endomètre chez la femme.
 Mutation des gènes de réparation de l’ADN (90% = MSH2 ou MLH1,
10% = MSH6, PMS2)
50 à 92%
30%
92%
90%
48%
David TOUGERON
(Poitiers)
% de mutations
identifiées selon
les critères de
screening
-Critères d’Amsterdam
-Critères de Bethesda
-Tumeur MSI + perte MSH2
-Tumeur MSI + perte MSH6
-Tumeur MSI + perte MLH1
Syndrome de Lynch (HNPCC)
 Mutations MMR.
 Réarrangements (MSH2 = 10%), mutation dans les promoteurs,
conversion génétique (transfert non réciproque d’une séquence génique,
PMS2), mosaïque.
 Transmission héréditaire de l’hyperméthylation de MSH2 liée à une
délétion de TACSTD1 en 3’ (Ep-CAM).
 Rares formes MSS (MSH6).
David TOUGERON
(Poitiers)
 Mutation somatique de MLH1 ou MSH2 (non Lynch).
Prise en charge du syndrome de Lynch
Colon
Début de la surveillance: 20 ans.
Modalités: Coloscopie complète avec chromoendoscopie
tous les 1 à 2 ans.
Traitement: Pas de chirurgie prophylactique.
Si cancer = colectomie sub-totale (anastomose iléo-rectale).
Endomètre et ovaire
Début de la surveillance: 25-30 ans.
Modalités: Échographie endovaginale, prélèvement endométrial et dosage du CA125
David TOUGERON
(Poitiers)
tous les 1 à 2 ans.
Traitement: Hystérectomie avec ovariectomie recommandée en cas de
dysplasie endométriale.
Traitement prophylactique: Chirurgie prophylactique (hystérectomie et ovariectomie) en
cas de chirurgie abdominale chez une patiente ménopausée, et à discuter si patiente
de plus de 35 ans après un projet parental complet.
Prise en charge du syndrome de Lynch
Estomac (10%)

Autres risques connus (1-5%), sans recommandation de surveillance ;

Carcinome des voies urinaires: Echographie et cytologie urinaire tous les 2 ans ;

Adénocarcinome de l’intestin grêle : Capsule endoscopique ?

Adénome et carcinome cutané sébacé (Muir-Torre): Risque cumulé faible.
Examen cutané par un dermatologue tous les 3 ou 4 ans.
David TOUGERON
(Poitiers)
FOGD à la première coloscopie avec recherche d’Helicobacter Pylori (éradication si
positif).
Polypose adénomateuse familiale (PAF)
 Plus de 100 adénomes coliques.
 Risque de cancers extra-coliques (duodénum ++) et extra-digestifs
(tumeurs desmoïdes, ostéomes, cancers thyroïdiens, pancréas, foie…).
David TOUGERON
(Poitiers)
 Hypertrophie de la couche pigmentaire de la rétine et kystes
épidermoïdes.
Polypose adénomateuse familiale (PAF)
 Évolution vers le CCR dans 100% des cas avant 40 ans.
 30% de tumeurs desmoides.
5-20% de tumeurs duodénales.
 Mutation du gène APC :
- 30% mutation de novo
- mosaïque germinale (mutation dans les gonocytes): risque familial
- mosaïque somatique (mutation post-zygotique): risque familial si atteinte
compartiment génital (recherche mutation sur biopsies coliques).
 Transmission autosomique dominante et pénétrance complète.
David TOUGERON
(Poitiers)
 Corrélation génotype / phénotype.
PAF
Côlon
Début de la surveillance: 10‐12 ans.
Modalités : Coloscopie totale annuelle, chromoendoscopie, avec 6 biopsies par segment
(côlon droit, côlon transverse, côlon gauche, rectum) sur les polypes visibles en ciblant les
plus gros/anormaux.
Chirurgie : Colectomie vers 20 ans, plus tôt en cas de polypose profuse, de dysplasie de
haut grade, de polype de grande taille (> 15 mm) ou ulcéré. La conservation du rectum est
raisonnable s’il y a moins de 20 adénomes rectaux sans dysplasie de haut grade.
Rectum après colectomie : Suivi annuel avec chromoendoscopie et destruction des
adénomes. Chirurgie en cas de croissance incontrôlable (nombre, dysplasie de haut grade
répétée) ou de cancer. A discuter avec une équipe spécialisée.
David TOUGERON
(Poitiers)
Réservoir iléal après coloproctectomie : Suivi endoscopique avec chromoendoscopie à 1
an, puis tous les 2 ans en l’absence d’adénome.
Indications d’un traitement endoscopique : adénomes très nombreux (> 20), de grande
taille (> 1 cm) ou en dysplasie de haut grade.
PAF
Estomac et duodénum
Début de la surveillance : Gastroscopie lors de la première coloscopie puis
duodénoscopie avant 25 ans.
Modalités : Duodénoscopie et vision axiale avec chromoendoscopie tous les
2 ans, à raccourcir en cas d’adénome > 1 cm, de dysplasie de haut grade.
Traitement : A discuter avec des centres expérimentés (endoscopie et chirurgie).
Biopsie de tous les polypes > 1 cm et/ou suspects ;
Destruction de polypes > 1cm et/ou DHG ;
Cartographie des lésions ;
Anatomopathologiste expérimenté ;
Chirurgie si envahissement sous-muqueux (DPC) ;
Risque de dégénérescence de 5-10%.
David TOUGERON
(Poitiers)






PAF
Autres risques
Thyroïde: Palpation simple annuelle. Avis spécialisé (endocrinologie) et
échographie en cas de doute.
Tumeurs desmoïdes: Aucune recommandation de surveillance. Examen
abdominal annuel, échographie ou IRM au moindre doute.
Risques connus sans recommandation de prise en charge: Hépatoblastome
(enfants très jeunes, écho abdo, αFP ? jusqu’à 3 ans), Médulloblastomes
(adultes jeunes).
David TOUGERON
(Poitiers)
Grêle: Capsule ?
Polyposes atténuées
 Plus de 5-15 adénomes coliques ;
 Risque de cancers extra-coliques (carcinomes sébacés…) ;
 Évolution vers le CCR dans 70-80% des cas (biais des études car
sélection de patients avec des polyposes diffuses) ;
 Mutation du gène MYH bi allélique (polypose atténuée associée à MYH)
ou de APC (PAF atténuée) ;
David TOUGERON
(Poitiers)
 Transmission autosomique récessive (MYH).
Polyposes atténuées
Côlon
Début de la surveillance: 20 ans.
Modalités : Coloscopie totale tous les 2 ans avec chromo-endoscopie (annuel si > 50
adénomes colorectaux).
Traitement : - Moins de 30 adénomes : l’exérèse endoscopique de l’ensemble des polypes
peut être tentée.
- Polypose profuse (> 50 adénomes colorectaux) : colectomie sub-totale. Le
rectum sera conservé sur les mêmes critères que ceux de la polypose APC: moins de 20
adénomes rectaux, sans dysplasie de haut grade. Une surveillance annuelle du rectum
restant est nécessaire.
Estomac et Duodénum
David TOUGERON
(Poitiers)
Début de la surveillance : 25 ans.
Modalités : Duodénoscopie et vision axiale, avec chromoendoscopie tous les 2 ans.
Traitement: À discuter avec des centres expérimentés (endoscopie et chirurgie).
PATIENTS ATTEINTS D’UN CANCER COLORECTAL (CCR)
CLINIQUE : antécédents néoplasiques personnels et familiaux, arbre
généalogique
Critères d’Amsterdam II
Critères de Bethesda
< 60 ans
Syndrome de Lynch ?
SUR LA TUMEUR
- Plus de 10 adénomes
- Plus de 5 adénomes et
ATCD d’adénome au
premier degré ou < 60 ans
PAF atténuée ?
Plus de 100 adénomes
PAF ?
RER- et
< 40 ans ou
ATCD personnels
et/ou familiaux
multiples
MSI, IHC et BRAF
• MSI moins 60 ans
• et/ou perte MSH6, MSH2
• et/ou ATCD perso/fam
• et/ou absence de mutation de BRAF
Analyse de la séquence des
gènes de réparation de l’ADN
(MLH1, MSH2, MSH6)
Analyse de la séquence des gènes APC
et MYH
David TOUGERON
(Poitiers)
CONSULTATION D’ONCOGÉNÉTIQUE
SUR LE SANG
2ème Rencontre Régionale d’Oncogénétique
CÔLON :
Organisation pratique
Le test MSI (RER)
Lucie KARAYAN (Poitiers)
NIORT le 6 Février 2014
NIORT le 6 Février 2014
Lucie KARAYAN
(Poitiers)
Plan Cancer 1 (2003-2007) et 2 (2009-2013)
NIORT le 6 Février 2014
Lucie KARAYAN
(Poitiers)
2ème Rencontre Régionale d’Oncogénétique
Plateformes hospitalières de génétique
moléculaire des cancers
 Financement 8,7 M€
 28 plates-formes soutenues par
l’INCa et la DGOS
 Organisation régionale, voire
interrégionale
 Laboratoires regroupés dans
plusieurs établissements de
Plateforme hospitalière de génétique moléculaire
des Cancers de Poitou-Charentes
Labellisée par l’INCa 2006
NIORT
NIORTlele66Février
Février2014
2014
Lucie
KARAYAN
Lucie
KARAYAN
(Poitiers)
(Poitiers)
santé (CHU/CLCC)
Financement
Spécifique MSI < 60ans
Tests Biologie Moléculaire
(technicien , réactifs)
NIORT le 6 Février 2014
Lucie KARAYAN
(Poitiers)
Envoi Ana-Path hors RAS
NIORT le 6 Février 2014
Lucie KARAYAN
(Poitiers)
2ème Rencontre Régionale d’Oncogénétique
Circuit du prélèvement tissulaire
Pathologiste public
ou privé
Tissu tumoral
+ fiche de
transmission
Copeaux accompagnés de la
fiche de transmission
Service d’ACP
du CHU
(Pr P. Levillain)
Copeaux accompagnés de la
fiche de transmission
NIORT le 6 Février 2014
Lucie KARAYAN
(Poitiers)
Service de Cancérologie Biologique
(PHGMC)
(Pr L. Karayan-Tapon)
Fiche de Prescription
Lucie KARAYAN
(Poitiers)
Tissu sain
Tissu tumoral
10 copeaux de 10µ
CR Ana-Path
Si possible résultats IHC
MLH1
MSH2
PMS2
MSH6
Pentaplex
quasi-monomorphe
(Promega)
Le test RER/MSI
Sensibilité analytique 15%
NR 21 Bat 26
NR 24
Bat 25
Mono27
NIORT le 6 Février 2014
Lucie KARAYAN
(Poitiers)
P1244
NIORT le 6 Février 2014
Lucie KARAYAN
(Poitiers)
Résultats au prescripteur et à l’ana-path
Rendu des résultats
MSI – (MSS)
Conclusion :
NIORT le 6 Février 2014
Lucie KARAYAN
(Poitiers)
Présence d’un phénotype stable à comparer aux résultats
d’immunohistochimie des protéines de réparation et à
interpréter selon le contexte clinique
Rendu des résultats
Si MSI (instable)
Recherche BRAF
MSI + BRAF +
Conclusion :
NIORT le 6 Février 2014
Lucie KARAYAN
(Poitiers)
Présence d’une instabilité des microsatellites avec mutation V600E
du gène BRAF (résultats du J/M/A).
Ces résultats font suspecter une forme sporadique cependant ils
sont à confronter aux résultats d’immunohistochimie des protéines
de réparation
et l’indication d’une consultation oncogénétique est à discuter
selon les données cliniques.
Rendu des résultats
Si MSI (instable)
Recherche BRAF
MSI + BRAF Conclusion :
NIORT le 6 Février 2014
Lucie KARAYAN
(Poitiers)
Présence d’ une instabilité des microsatellites sans mutation V600E
du gène BRAF (résultats du J/M/A).
Ces résultats font suspecter fortement un syndrome de Lynch et
justifient une consultation oncogénétique avec la confrontation des
données d’immunohistochimie de protéines de réparation.
2ème Rencontre Régionale d’Oncogénétique
NIORT le 6 Février 2014
Lucie KARAYAN
(Poitiers)
Déclenchement de la
consultation oncogénétique
Et
Demande de la recherche des mutations
des gènes de réparations
2ème Rencontre Régionale d’Oncogénétique
CÔLON
Tableau de suivi coloscopique
développé dans le logiciel
Indications de consultation
d’oncogénétique
Paul GESTA (Niort)
NIORT le 6 Février 2014
2ème Rencontre Régionale d’Oncogénétique
Tableau de suivi des coloscopies proposé
Age
colos
copie
Colo
rant
NIORT le 6 Février 2014
Nb tot
polypes
Taille du Nb
+ gros
dyspl
mm
bas
grade
Nb
dyspl
haut
grade
Etude
somatique
Comm Comm
entaire entaire
étude
Paul GESTA
(Niort)
Date
colos
copie
2ème Rencontre Régionale d’Oncogénétique
Lynch: risques de cancer à 70 ans
HOMMES
FEMMES
Estomac (6%)
Estomac (6%)
Voies biliaires (2%)
Voies biliaires (2%)
Intestin grêle (1%)
Intestin grêle (1%)
Colon/Rectum (50-60%)
Colon/Rectum (30-40%)
Voies urinaires (2%)
Endomètre (15-50%)
Ovaires (20%)
NIORT le 6 Février 2014
Paul GESTA
(Niort)
Voies urinaires (2%)
2ème Rencontre Régionale d’Oncogénétique
Indications de Cs en digestif
NIORT le 6 Février 2014
Paul GESTA
(Niort)
1) pas de M connue dans la famille :
Bethesda (prescrire IHC et RER, Cs qq.soit résultat), ou
RER=MSI (selon commentaire labo biomol), ou
IHC= déficit de fixation d’1 ou plusieurs protéines.
discordants IHC/RER =>RCP régionale pour indication
Polyposes : atténuées (>10 polyadénomes)
ou vraies rares : 2 linites gastriques ou 2 pancréas
(srt si tabac=0)
2ème Rencontre Régionale d’Oncogénétique
2) M connue dans la famille :
NIORT le 6 Février 2014
Paul GESTA
(Niort)
 => proposer Cs : peut-être pas besoin de suivi
 si prélèvement et M connue chez patient :
renseigner anapath
2ème Rencontre Régionale d’Oncogénétique
Pas d’indication de Cs si :
IHC=N et RER=MSS et pas d’antécédent familial significatif
NIORT le 6 Février 2014
Paul GESTA
(Niort)
(ou RER=MSI et IHC=perte MLH1 et M BRAF et pas
d’antécédent familial significatif)
ACTUALITES:
Dominique MAROUBY (Réseau)
NIORT le 6 Février 2014
2ème Rencontre Régionale d’ONCOGENETIQUE:
« Du Nouveau en Oncogénétique pour votre pratique »
DEUX Publications INCa disponibles sur le site:
• Le rapport de synthèse des activités 2012 des
plateformes de biologie moléculaire. (janvier 2014)
• Le 3 plan cancer 2014-2019 dont l’objectif 6
« Conforter l’avance de la France dans la
Médecine personnalisée » vise à:
-
« Faire évoluer le dispositif d’Oncogénétique et faciliter
son accès » (Action 6-1)
« Conforter l’accès aux tests moléculaires » (Action 6-2)
« Valider et déployer les nouvelles techniques d’analyse
des tumeurs » (Actions 6-3; 6-4; 6-5; 6-6 et 6-7)
NIORT le 6 Février 2014
D. MAROUBY
(Réseau)
-

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