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L2 Pharmacie – Pharmacologie
27/01/2014 – Pr J. Louachi
Groupe 14 – Julia & Manon
N°8
PHARMACOLOGIE
ELIMINATION URINAIRE
1 - EXCRETION URINAIRE
1 – 1 Filtration glomérulaire
1 – 2 Sécrétion tubulaire
1 – 3 Réabsorption tubulaire
2 - CLAIRANCE RENALE
3 - FACTEURS MODIFIANT LA CLAIRANCE RENALE
3 – 1 Influence du pH
3 – 2 Influence des états physiologiques
3 – 3 Influence de l’insuffisance rénale
ELIMINATION HEPATIQUE
ELIMINATION BILIAIRE / CLAIRANCE BILIAIRE
1 – CARACTERISTIQUES DES SUBSTANCES ACTIVES
2 – MECANISMES DE SECRETION
3 – CYCLE ENTERO-HEPATIQUE
4 – FACTEURS MODIFIANT LA CLAIRANCE HEPATIQUE
4 - 1 Facteurs modifiant le débit sanguin hépatique
4 - 2 Facteurs modifiant la sécrétion biliaire
4 - 3 Facteurs modifiant le métabolisme
ELIMINATION SALIVAIRE
ELIMINATION FECALE
ELIMINATION PULMONAIRE
ELIMINATION LACTEE
PHARMACOCINETIQUE QUANTITATIVE
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1-3 Réabsorption tubulaire
C'est un mécanisme de diffusion passive non-ionique, dans le sens du gradient de concentration.
La réabsorption tubulaire permet au médicament de repartir vers l'organisme depuis la lumière du
néphron vers le sang. Il traverse donc la membrane tubulaire.
Cela concerne seulement certaines molécules, ce n'est pas une généralité.
Conditions : formes liposolubles et non ionisées (réabsorption au niveau des tubules distaux et
proximaux).
Toute molécule qui n'a pas été réabsorbée se retrouve alors dans « l'urine définitive» (qui était
auparavant l'urine primitive).
Dans ce phénomène, le pH urinaire et les propriétés physico-chimiques de la molécule
(médicament) jouent un rôle important.
Dans le cas des substances endogènes (exemples : Na, K, Glucose , AA, Acide urique) il y a une
réabsorption active (transporteurs dédiés à ces molécules).
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2. Clairance rénale :
Clairance totale = Clr + ClER
ClT = ClR + ClER
ClR = fe x ClT
ClR = Clairance rénale
U x V = DFG x U
→
ClER = Clairance extra-rénale
ClR ≤ ClT
fe = fraction éliminée
ClR = _U x DFG_
C
Fraction filtrée = fraction libre (ce qui n'est pas lié aux protéines plasmatiques) => U = Cp
U = concentration urinaire V= débit urinaire C= concentration plasmatique
ClF = Clairance de filtration ClS = Clairance de sécrétion tubulaire
fu = Cp = U
C
C
►
fu x C = U
ClR = fu x C x DFG = fu x DFG = ClF
C
ClR = ClF + ClS – (REABSORPTION)
ClR = fu x DFG + ClS – (REABSORPTION)
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ClR = fu x DFG + S-R
C
S = vitesse de sécrétion
R= vitesse de réabsorption
Rex =
ClR
fu x DFG
: Rapport d'excrétion
Si Rex = 1 → Substance uniquement filtrée et/ou S = R
(ClR= fu x DFG )
Si Rex < 1 → Substance filtrée, secrétée et réabsorbée
et R > S
( ClR < fu x DFG )
Si Rex > 1 → Substance filtrée, secrétée et réabsorbée
et R < S
( ClR > fu x DFG )
Coefficient d 'extraction rénale :
E=
Q x (Ca-Cv)
Q x Ca
← Vitesse d'extraction
Substance uniquement filtrée ► vitesse d'extraction = vitesse de filtration
Q x (Ca – Cv) = DFG x fu x C = DFG x Cu
avec Cu = Concentration fraction libre = Concentration urinaire
E=
DFG x Cu
QxC
Si Cu = C (substance non liée ) → E = DFG
Q
E faible → ClR dépend des variations de fraction libre
E élevé → ClR dépend du débit sanguin rénal
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3. Facteurs modifiant la clairance rénale :
3.1 Influence du pH :
L'influence intervient surtout à l'étape de la réabsorption tubulaire, le pH urinaire varie de
4,5 à 8.
Toute variation qui augmente la fraction ionisée va diminuer la réabsorption donc facilite
l'élimination:
• alcalinisation des urines augmente l’élimination des acides faibles
• acidification des urines augmente l'élimination des bases faibles
Donc les molécules médicamenteuses peuvent être sensibles à ces variations de pH, on utilise
d'ailleurs ce mécanisme dans le traitement des intoxications (stimulation de l'élimination de la
molécule présente en trop grande quantité = diurèse forcée).
Influence pKa dépendante :
Acides :
pKa < 2 → Forme ionisée
pKa > 8 → Forme non ionisée
3 < pKa < 7,5 → Ionisation et ClR pH dépendante
Bases :
pKa > 12 (Bases fortes) → FI
pKa < 6 (Bases très faibles) → FNI
6 < pKa < 12 → Ionistation et ClR pH dépendante
3..2. Influence des états physiologiques :
•
Nouveau né : pH urinaire bas
Fonction rénale diminuée
FG = 3 mL/min (Rappel chez l'adulte : FG = 120 mL/min)
→ 6-7 mois (à partir de cet âge les fonctions d'élimination et de
réabsorption commencent à être efficace, bien qu'une adaptation
posologique soit toujours nécessaire)
•
Personne âgée :
DFG diminue avec l'âge (diminue de 35% à 70 ans)
Clairance de la créatinine diminue de 50%
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•
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Grossesse :
DS rénal augmente de 50%
Vitesse de FG augmente également → Clairance de la créatinine augmente de
50%
→ Excrétion de certains médicaments augmente → T ½ diminue .
3.3 Influence de l'insuffisance rénale :
Rechercher et évaluer une insuffisance rénale ► adaptation de la posologie et de la chronologie de
l'administration.
= 30 – 50 ml/min ► IR
chronique modérée
< 30 ml / min ► IR sévère
Normalement la clairance
de la créatinine doit être
supérieur à 80ml/min.
Adaptation posologique :
2 méthodes :
•
•
Augmentation de l'intervalle de temps entre les prises avec conservation des doses
Diminution posologique en conservant le même intervalle
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•
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Médicament à élimination rénale exclusive → correction proportionnelle à l'IR
Si IR diminue fonction rénale de 50% → diminuer les doses de 50% ou doubler les
intervalles de prise
•
Médicament à élimination rénale partielle → utiliser nomogrammes
Nomogramme de Dettli
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ELIMINATION HEPATIQUE
Clairance hépatique
= Activité métabolique + sécrétion biliaire
•
•
Métabolisme hépatique = clairance
métabolique
Excrétion biliaire = clairance
biliaire
Clairance hépatique métabolique :
La clairance hépatique métabolique d'un médicament dépend :
• de la fixation protéique plasmatique
• du débit sanguin hépatique
• de l'activité enzymatique des hépatocytes mesurée par la clairance intrinsèque
• du coefficient d'extraction hépatique
ClH = QH x EH
ClH = QH x
QH : Débit sanguin hépatique
EH : Coefficient d'extraction hépatique
Cli : Clairance intrinsèque
fu x Cli
(QH + fu x Cli )
EH =
fu x Cli
(QH + fu x Cli )
EH ≥ 0,7 (elevé) :
→ ClH proche du débit sanguin → DS = Facteur limitant EH
→ ClH flux dépendante
Voie orale → Effet de premier passage hépatique important
→ Biodisponibilité faible
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EH ≤ 0,3 (faible) :
→ ClH fonction de fixation protéique
→ ClH varie avec fraction libre et activité des enzymes hépatiques.
Voie orale → Effet de premier passage hépatique peu important
→ Sensible à l'induction ou l'inhibition enzymatique.
0,3 < EH < 0,7 (intermédiaire) :
Clairance du propranolol en fonction du débit
sanguin hépatique
Coefficient d'extraction hépatique élevé EH
= 70%
Biodisponibilité faible F = 30%
Relation entre coefficient d'extraction hépatique du
Diazépam et sa fixation protéique :
Coefficient d'extraction hépatique faible EH < 10%
Biodisponibilité élevée F = 95%
→ Coefficient d'extraction fonction de sa fixation
protéique
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ELIMINATION BILIAIRE / CLAIRANCE BILIAIRE
1. Caractéristiques des substances secrétées :
3groupes en fonction du rapport [biliaire] /
[plasmatique] :
< 1 : molécules de grandes tailles
≈1
> 1 : entre 10 et 100
L'intensité d'élimination biliaire dépend des
propriétés physico-chimiques :
- Structure chimique,
- Polarité
- Masse molaire
→ Élimination d'autant plus importante qu'une substance est polaire et contient des
groupements ionisables.
2. Mécanismes de sécrétion :
Sécrétion biliaire = processus actif
Transporteurs :
d'influx au pôle basolatéral des hépatocytes
(famille SLC:OAT, OCT )
d'efflux au pôle apical
( famille ABC ( PgP, … ))
3 systèmes de transport :
- Acides
- Bases
- Composés neutres
Grosses molécules
→ Élimination intestinale
C'est à ce niveau que peut intervenir, pour certains médicaments, une particularité de cycle :
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3. Le cycle entéro-hépatique :
Exemple de la digitoxine :
Médicament indiqué dans les troubles du rythme.
Très liposoluble (biodisponibilité > 90%)
Métabolisme hépatique (>80%) : métabolites actifs
Excrétion par la bile +++ dans la lumière intestinale et réabsorption par l'intestin
Demi-vie = 168 heures, effet très prolongé (car cycle entéro-hépatique)
Elimination peu diminuée en cas d'insuffisance rénale
4. Facteurs modifiant la clairance hépatique :
4.1. Facteurs modifiant le débit sanguin hépatique :
–
–
Physiologiques : Prise de nourriture, digestion → augmentation du débit sanguin hépatique
Activité physique → diminution du débit sanguin hépatique
Pathologiques : Insuffisance cardiaque, hépatique → diminution du débit sanguin hépatique
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4.2. Facteurs modifiant la sécrétion biliaire :
–
–
–
Insuffisance hépatique (diminution)
rénale (augmentation par compensation)
Nouveau -né => diminution
Interactions médicamenteuses (compétition)
4.3. Facteurs modifiant le métabolisme :
–
–
–
–
Age
Maladies hépatiques
Interactions médicamenteuses (induction ou inhibition enzymatique )
Génétique
ELIMINATION SALIVAIRE
Sécrétion fluctuante de 1 à 2 L/jour
pH ≈ 6
Diffusion passive du médicament sous forme liposoluble
→ Concentration salivaire ≈ Concentration plasmatique sous forme libre
Aspects pratiques :
– sur le plan thérapeutique
– sur le plan du suivi thérapeutique
sur le plan de la toxicologie et du contrôle anti-dopage
ELIMINATION FECALE
Concerne :
1 - Les médicaments administrés par voie orale qui ne sont pas absorbés au niveau du tube digestif
(antiacides locaux, pansements gastriques et intestinaux, laxatifs, antibiotiques à visée intestinale)
2 - La fraction non absorbée au niveau du tube digestif des médicaments administrés per os et
agissant par voie générale
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3 - Le principe actif (ou ses métabolites) excrété par le biais d'une sécrétion digestive après être
passé dans la circulation générale
4 - La fraction des médicaments ayant subi une élimination biliaire non suivie d'une réabsorption
intestinale ultérieure
5 - Le médicament administré par voie rectale, à action purement locale et qui n'est pas absorbable.
ELIMINATION PULMONAIRE
–
–
–
Anesthésiques volatils
Antiseptiques pulmonaires
Alcool
ELIMINATION LACTEE
–
–
–
–
–
Concentration dans le lait > concentration plasmatique maternelle
Produits à marge thérapeutique étroite
Dose ingérée ?
Immaturité enzymatique du nouveau-né
Systèmes (SNC) plus vulnérables (barrière HE plus vulnérable à la naissance)
AUTRES...
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PHARMACOCINETIQUE QUANTITATIVE
But : Évaluation des paramètres pharmacocinétiques
→ Utilisation rationnelle des médicaments
→ Suivi thérapeutique
Après administration, différents processus d'ordre 1 :
→ Absorption – diffusion dans les tissus – excrétion urinaire ou biliaire .
dC = - ke C
dT
dC :variation de concentration
ke : constante de vitesse d'élimination
dT :variation du temps
→ Vitesse de variation de la concentration du médicament par unité de temps.
→ Vitesse d'élimination proportionnelle à la concentration.
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BLAGUES
Un homme entre dans un bar et remarque sur le comptoir une immense jarre pleine de billets de 10
€. Il se dit qu’il doit y en avoir pour des milliers d’euros.
Il demande au barman :
– C’est quoi le gag, avec la jarre ?
– Eh bien, tu paies 10 € et si tu réussis trois épreuves, le magot est à toi.
L’homme est vivement intéressé :
– Quelles sont les trois épreuves ?
– Paie d’abord, dit le barman, c’est la règle.
Alors l’homme lui tend un billet de 10 € que le barman ajoute aux autres dans la jarre.
– OK, dit le barman, voici ce que tu dois faire :
* D’abord tu dois boire un gallon de tequila aux piments sans faire la grimace.
* Ensuite, tu dois arracher à mains nues la dent cariée du pit-bull dans la cour arrière.
* Finalement, en haut, il y a une vieille femme de 90 ans qui n’a jamais atteint l’orgasme, et tu dois
la faire jouir.
L’homme est estomaqué.
Je sais que j’ai payé 10 € mais je ne suis pas fou. C’est impossible ! On ne peut pas boire un gallon
de tequila aux piments ni faire ces autres choses…
Comme tu veux, dit le barman, mais tes 10 € restent où ils sont !
Le temps passe et l’homme ingurgite quelques verres, puis d’autres encore…
Finalement, il demande :
– Oussé qu’alle est c’te hips ! Tequila ?
Il empoigne le gallon à deux mains et avale tout le contenu d’une seule gorgée. Des larmes lui
coulent sur les joues mais il ne grimace pas. En titubant, il se rend dans la cour arrière où le pit-bull
est enchaîné. Bientôt les autres clients du bar entendent des bruits de bagarre : le pitbull jappe,
l’homme crie, le pitbull hurle, puis soudain… le silence. Au moment où les clients commencent à
penser que l’homme est sûrement mort, il rentre dans le bar.
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Groupe 14 – Julia & Manon
N°8
Ses vêtements sont déchirés et ensanglantés. Il est couvert de morsures et de griffures.
– Maintenant, dit-il, elle est où la vieille avec sa carie ?
Et un petit hommage à Dellil qui veut
devenir un grand pharmacien, mais pas
aujourd'hui...aujourd'hui y a coloriage.
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