UNIVERSITE DE MONASTIR FACULTE DE PHARMACIE DE MONASTIR Antihistaminique COURS DE CHIMIE THÉRAPEUTIQUE •1927, l'histamine est action ubiquitaire (multiple) dans l'organisme Les antihistaminiques H1 •Antagoniste compétitif des récepteurs de l’histamine Certificat Coordonné 1 3ème année Pharmacie Pr. Ag Olfa GLOULOU ép. LANDOLSI Récepteur H1 • Musculature lisse des bronches, intestin et utérus: stimulation, contraction de ces muscles (test de bronchospasme) • Niveau vasculaire: stimulation, vasoconstriction artériolaire associée à une augmentation de la perméabilité capillaire (transsudation du plasma vers tissu conjonctif, hypotention) •N’empêchent pas la biosynthèse histamine ( décarboxylation histidine) •N’entravent pas la libération d’Histamine (mastocytes) Antagoniste H1 • Action antagoniste de l’effet – bronchique – Cutané, Muqueux – Vasculaire • Cutanées: piqûres d’insectes, urticaire, eczéma • Allergies des muqueuses: rhinite allergique ou rhume des foins et toux sèches d’origine allergique, conjonctivite d’origine infectieuse • Aucun effet sur les allergies sévères (Asthme ou œdème de quincke ) RSA H1 / H2 RSA H1 / H2 • Histamine • Histamine: – H2 : • Fixation par Ny hydrophile • Activation par chaine latérale protonée (repliée) – Atg (parenté structurale/ Histamine) – Ny imidazole hydrophile (pKa= 5.74), : à pH physiologique (7.4) non protonée; 2 tautomères. – Grp α amino (pKa= 9.8), : protonée. • Fixation par le Ny hydrophile • Chaine non protonable: Rp ne sera pas activer Chaine latérale repliée • Histamine RSA H1 / H2 – H1 : • fixation par chaine latérale protonée • Activation par Ny hydrophile – Atg (parenté structurale/ Histamine) • Chaine latérale protonable au pH physiologique • Reste lipophile qui bloque le Rp !!! Chaine latérale déployée La chaine qui se fixe et le ny qui active Anti-H1 • 1ère génération: effet anticholinergique, effet sédatif • 2ème génération : non anticholinergique, effet non sédatif, !! Tb cardiaques 1- Diarylméthane Première génération Diarylméthane Str proche des anticholinergiques Traverse la BHE (somnolence) Demi-vie courte, 2 à 3 prises par jour Non spécifiques des récepteurs H1, effet atropinique Propylamine Aminoéthanol 1- Diarylméthane 1- Diarylméthane a- Dvés amino-éthanol a- Dvés amino-éthanol • Fonction éther avec un enchainement amino-éthyle • Phenbenzamine: 1942 Rhone-Poulenc – N remplacé par O – Benzyl remplacé par phényl Adiphénine (ester) Antispasmodique Fonction éther Antihistaminique • Simplification de la structure des spasmolytiques – Fct ester: supression Grp carbonyl Cyclizine 1- Diarylméthane 1- Diarylméthane a- Dvés amino-éthanol a- Dvés amino-éthanol Diphénhydramine Doxylamine Éther de benzhydrol Phényl (2-pyridyl)-méthanol • Dérivé de l’éther de benzhydrol AlCl3 Fridel &Craft NaBH4 Diméthylaminochloro-éthane – Str pyrimidique – Substitué par un méthyle • DOXYLAMINE® cp 15 mg (succinate) (non tab) Cl benzoyle 1- NaNH2 Diphénhydramine • • 2-acétylpyridine Carbinol Sel de théophylline: diacéphylline NAUTAMINE® Cp 90 mg 1942- 43: utilisée pour la première fois par l’armée américaine contre le mal de mer (somnolence) 1- Diarylméthane Doxylamine • Caractéristiques physico-chimique: – Monosel: pKa: 4,4 et 9,2, seul N de la chaine latérale est protonnable (N pyridine engagé dans le cycle aromatique) – Slb eau – Dosage HClO4 (Ds l’acide acétique, détection potentiométrique) • effet sédatif, atropinique (E indésirable) • Réduit délai d’endormissement et améliore durée et qualité du sommeil (ttt insomnie occasionnelle de l’adulte), orexigène • Effet majoré par les dépresseurs SNC, atropine • CI : glaucaume , tb urétro-prostatique (rétention urinaire) b- Dvés propylamine • 2 cycles aromatiques et 1 chaine aliphatique reliée par un d’azote, soit par un oxygene • Groupe isostère CH2 = O = NH Méthadone Antalgique Diphénhydramine Antihistaminique phéniramine 1- Diarylméthane 1- Diarylméthane b- Dvés propylamine b- Dvés propylamine • Dexchlorphéniramine: 20 X plus puissante que phéniramine – C* : 2 énantiomères, on utilise le S R DCI Spécialité H Phéniramine In GRIPEX®, FERVEX® (vit C, paracétamol) Cl Dexchlorphéniramine ALLERGAMINE® 0,5mg/5ml Sirop Premier anti-H1 utilisé par les astronautes (1969) ACTIFED RHUME® cp + pseudoéphedrine • Obtention dérivé propylamine: – cétone aromatique convenablement substituée (R= Cl, CH3…) !! H mobile (réactif) – R Mannich (formol et amine II: diMeN ou pyrrolidine), Déshydratation: amino-cétone – Pyridyl lithium: alcool III – Déshydratation (H2SO4): triprolidine (R= CH3) – Hydrogénation catalytique Triprolidine 1- Diarylméthane b- Dvés propylamine 1- Diarylméthane c- Dvés cyclizines Exemple: Synthèse phéniramine R° Mannich HCHO NH(CH3)2 -H2O Modification du groupement dimethylaminohydroxyethyl de la diphenhydramine par un motif méthyl pipérazine H2 phéniramine 1- Diarylméthane c- Dvés cyclizines X Y R DCI H H CH3, HCl Cyclizine Cl H Meclozine Spécialité - AGYRAX® 2HCl Mal transport Cl H Hydroxyzine ATARAX cp 25 mg Tab A • Hydroxyzine: le methyl de la cyclizine a été modifié par une chaine oxygeno-acide qui se termine par un groupement OH • Cl sur le cycle (action sédative) (effet indesirable) 1- Diarylméthane 1- Diarylméthane c- Dvés cyclizines c- Dvés cyclizines • Obtention: • R≠ Me (sub plus complexe) • Problématique: Br2 NaOH – Synthèse précédente: Risque de dimérisation de la pipéridine substituée – Difficulté: monosubstitution de la pipérazine (alkylation directe: pipérazine symétrique) • Solution: Synthèse des cyclizine si R= CH3 – alkylation indirecte Synthèse des cyclizines Alkylation indirecte (R≠ CH3) 2- Ethylènediamine a- Phénothiazine • Méthode de la monocarbéthoxypipérazine ClCOOC2H5 RX X= Br, Cl 2- Ethylènediamine a- Phénothiazine 2- Ethylènediamine a- Phénothiazine 2- Ethylènediamine a- Phénothiazine 2- Ethylènediamine a- Phénothiazine 1 - 2 - 1 - Cyclisation directe 2- Ethylènediamine Exemple: Prométhazine a- Phénothiazine 1 - 2 - 2 - Cyclisation indirecte NaNH2 1- HNO2 2- CuBr Prométhazine 2-chloro-N,N- diméthyl-1-propanamine Mécanisme _ Majoritaire Red Minoritaire Stabilité des phénothiazines Phénothiazines • Phée: forme HCl • Id : CCM, oxydation (HNO3): coloration rouge • Métabolites inactifs: sulfoxydation puid Ndéméthylation • Effet: antihistaminique, antiémétique et sédatif hypnotique • EI: effet anticholinergique (sécheresse des muqueuses, constipation…) adrénolytique (HTO…) • Phénothiazine: sensible à la lumière – Oxydation photochimique facile – Stockage ou utilisation • Photosensibilisation – Après administration – Coloration de la peau (exposition solaire) Phénothiazines Phénothiazines DCI X Spécialités DCI X Spécialités Acéprométazine COCH3 - Alimémazine H THERALENE cp 25 mg Prométhazine H PHÉNERGAN® cp 25 mg Oxomémazine H (9-dioxo) TOPLEXIL® Sirop 1/ 2ème G PRIMALAN® cp 10 mg tab C Méquitazine H2O2 Oxomémazine 3- Dérivés tricycliques • Tricyclique Deuxième génération TEFANYL 1mg cp Tab C Piméthixène CALMIXENE Sirop Tab C toux Pizotifène Kétotifène Asthme CIPTADINE 4mg cp Cyproheptadine orexigène Ne Traverse pas la BHE Non atropinique Peu sédatif PIZOFEN 0,5mg Cp Tab C migraine 1- Diarylméthane a- Dvés cyclizines • Cétirizine (Dvé hydroxyzine) 1- Diarylméthane a- Dvés cyclizines Synthèse cétirizine (alkylation indirecte « Méthode de la monocarbéthoxypipérazine » ) AlCl3 Fridel &Craft ZYRTEC® 10mg Comp ALLERGICA® 10mg Comp Tab C • Lévocétirizine R XYZALL® 5mg cp Tab C Cl parachlorobenzoyle NaBH4 Br2 1- Diarylméthane 1- Diarylméthane a- Dvés cyclizines b- Dvés pipéridines • La cetirizine : carbonyl supplémentaire à la place de l’alcool de l’hydroxyzine • Groupement acide carboxylique (polaire). Elle ne passe plus la BHE, donc on n'a plus les effets centraux / hydroxyzine. • Peu sédatif • Fexofénadine – La fexofénadine est un antihistaminique H1 non atropinique et peu sédatif. C’est le métabolite actif de la terfénadine (pas COOH, retiré en 1997: Tx cardiaque) TELFAST® 120 mg cp Tab C c- Dvés pipérazine • Oxatomide – Grp benzimidazolidinone – TINSET® 2- Diarylcycloheptane •La loratadine et l'Azatadine sont 2 analogues de la cyproheptadine. •Analogue pyridinique de la cyproheptadine: (remplacement des noyaux benzeniques par des noyaux pyridiniques) •Objectif: obtenir à la fois antiH1 et antiH2 2- Diarylcycloheptane • Loratadine: pas de propriétés antiH2 • Le carbamate d’éthyle, est dénué d’activité sur le SNC (ou effets centraux): non sédatif. • Longue durée d’action, Chlore ralentit l’oxydation métabolique • La loratadine : durée d’action de 8 heures: 1 prise/ j, une puissance multipliée par 4 • Desloratadine: décarboéthoxyloratadine Cyproheptadine Loratadine Tab C: ZYRTEC® 10 mg cp ORAMINE ®10 mg cp Azatadine Loratadine Desloratadine L’idée de réduire la basicité de l’azote piperidinique de l’azatadine en l’engageant dans un groupement ureido, sulfonamide ou carbamate (voir développement H2) Desloratadine Tab C: DESLOR® 5mg cp AERIUS® 5mg cp Loratadine Desloratadine Caractères généraux des Anti-H1 • Bases insolubles dans l’eau, utilisées sous forme de sel (HCl, maléate…) • Dosage protométrique (milieu non aqueux) • Base: – Monovalente (diphenhydramine, prométhazine) – Divalente (dérivé pipérazine) N.B: phénothiazine monobase (N III), le doublet de l’N phénothiazénique est engagé dans la résonnance aromatique Emplois des Anti-H1 • Deuxième génération: Absence de passage de la BHE donc pas d’effet de somnolence. • Durée d’action longue, permet une seule prise /j • Composés dépourvus d’effets atropiniques à l’exception de La méquizaine à cheval entre les 2 générations (Pas d’effet de somnolence mais effet atropinique) • Nécessite une surveillance à cause des troubles du rythme cardiaque Emplois Anti-H1 • 1ère génération: sédatif, effet atropinique • 2ème génération: non sédatif, pas de somnolence • Anesthésique locale (crème, pde…) • Indications: – Allergies respiratoires, cutanées, oculaire, diverses (alimentaire, animale…) – Voie orale, locale, parenthérale
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